farmacoepidemiologia - livro ciências farmacêuticas

5/9/2018 Farmacoepidemiologia - livro Ciências Farmacêuticas - slidepdf.com

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Este texto integra o livro Ciências Farmacêuticas. Uma abordagem em Farmácia Hospitalar, de M.J.V.M. Gomes & A.M.M.Reis (organizadores). 1 ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2001. Cap.5, p.85-108 Edson PeriniProfessor do Depto de Farmácia Social -Faculdade de Farmácia-UFMGDoutor em Epidemiologia, Farmacêutico

Francisco de Assis AcurcioProfessor do Depto de Farmácia Social -Faculdade de Farmácia-UFMGDoutor em Epidemiologia, Médico

Ítens do texto:Introdução O medicamento científico e o efeito placebo: fatos históricosO medicamento representação e mercadoria: símbolo de saúde; necessidade e satisfaçãoO consumo de medicamentos: um "fato social" diferenciadoO medicamento: um objeto da epidemiologia A farmacoepidemiologia Estudos epidemiológicos e medicamentosEstudos descritivos Estudos ecológicosEstudos transversais Estudos caso-controle Estudos de coorte Ensaio clínico randomizadoConclusões Referências Bibliográficas

INTRODUÇÃOinicio No século passado, o estudo das grandes epidemias das doenças infecciosas nos levou aprofundas mudanças na compreensão da expressão coletiva das doenças e de suasdeterminações. Nas gerações do pós-guerra, cerca de um século depois, encontraremos aaplicação dessa "nova ciência" ao estudo de uma "nova epidemia", um dos gravesproblemas de saúde pública de nosso tempo - as reações adversas aos medicamentos. Acontribuição da epidemiologia ao estudo do uso dos medicamentos nas sociedadescontemporâneas, seus determinantes e conseqüências é pois recente, porém bastante rica.

A consciência dos riscos inerentes ao uso de drogas cada vez mais potentes está ligado, deforma mais visível, à morte de mais de 100 pessoas, em 1937, nos EUA, por falência renal

em conseqüência do uso de um elixir de sulfanilamida contendo, como veículo, o dietilenoglicol, e a epidemia de focomelia que, nos primeiros anos da década de 60 atingiu váriospaíses onde a talidomida foi comercializada 51. O avanço da farmacologia clínica, com seus conhecimentos sobre os efeitos domedicamento moderno no homem, permitiu-nos compreender mais claramente a distinçãoentre objetivos procurados - os efeitos terapêuticos - e os efeitos indejáveis, poréminerentes ao uso de drogas. Por outro lado, o estudo da utilização dessa "nova tecnologia desaúde", o medicamento científico alopático moderno, ultrapassou as observações de suas



conseqüências nos indivíduos e buscou esclarecer regularidades que se expressam nosgrupos populacionais. Isso exigiu a confluência dos conhecimentos da farmacologia clínica eda epidemiologia pois, conhecer o consumo, seus determinantes e conseqüências nassociedades modernas se fez imperativo. O medicamento científico e o efeito placebo: fatos históricos

inicio "É provável que efeito benéfico resultante da primeira medicação utilizadapelo homem tenha sido devido a um efeito placebo" 43

O efeito placebo, resultado terapêutico observado e não relacionado a uma açãofarmacológica, pode ser assumido como "uma característica comum que liga o medicamentoantigo e o moderno" 43. Uma série substâncias, isoladamente ou em composições quepodiam chegar a 230 componentes, entre os quais múmia pulverizada, foram amplamenteutilizados até os séculos 17 e 18 e aos olhos da farmacologia contemporânea não podem sertomadas como possuidores de valor terapêutico fora dos limites considerados placebo. Nempor isso, salienta Shapiro, os médicos deixavam de "ser tomados em alta estima" por seus

pacientes.Na verdade, o século 19 também não foi muito pródigo para a farmacologia. SegundoHolmes, "se a grande maioria das drogas então em uso fossem lançadas no fundo do mar,melhor para a humanidade e pior para os peixes" 45. Mas foi nesse período que nasceu omedicamento científico moderno. Um 'novo medicamento' que engatinhou até a SegundaGrande Guerra, nascido da contestação das antigas panacéias mas não liberto do efeitoplacebo que as caracterizava. Como nos diz Lévi-Strauss 31, em qualquer época ou cultura,e em qualquer situação, entre uma não-explicação e uma explicação-mágica, esta últimanão nos deixa no caos mental e é por isso preferível - podemos pois esperar que esta últimaopção justifique o uso de medicamentos.

Seja no caso de um homem, "um certo Quesalid", que, não acreditando no poder dosfeiticeiros xamãs tornou-se um deles para descobrir as suas farsas e desmascará-los, eacabou impelido a manter os rituais ao se ver na situação de melhor curandeiro da região31, ou nos criteriosos controles que os ensaios clínicos atuais utilizam, base fundamentalpara se atestar a validade científica de uma terapia medicamentosa (ou mesmo nãomedicamentosa), o efeito placebo encarna um certo aspecto mágico presente na "relaçãomédico-paciente e a um número de outros fatores derivados dessa relação" 43 e nos impõe anecessidade de uma análise do consumo de medicamentos sensível a 'razões' variadas.

Por outro lado, a moderna farmacoterapia, impulsionada pelos avanços da química e dafisiologia, também não pode ser inocentada de grandes malefícios. No entanto,concomitante aos (e independente dos) malefícios de drogas de alta toxicidade, com elanasceu uma nova busca de substâncias, cujos efeitos sobre o organismo humano pudessem

trazer uma resposta agora prenhe de racionalidade (e explicações) científicas. A história domedicamento, encontrado na natureza, transformado, observado e utilizado, um objeto"bom para pensar" como diria Lévi-Strauss 31, também é a história do desenvolvimento deoutros conhecimentos, tais como a botânica, a química e o próprio processo saúde-doença,e da especialização das profissões desde as sociedades antigas 42. Ele é um objeto cujovalor essencial, seus efeitos, até as primeiras décadas deste século estavam nadependência da experiência ou da percepção de quem o usava 23.



O medicamento que surge no século passado e aos poucos se desenvolve até as primeirasdécadas de nosso século (vamos chamá-lo µproto-científico') era incapaz de falar por sipróprio. Seu efeito, dependente da percepção do usuário, era mágico e sua utilizaçãoenvolvia um rito. O conhecimento sobre ele e sobre o poder que continha era há muitodomínio de profissionais especialistas, mas seu efeito era vivido por quem o usava e a fédeste, e a do 'outro' (o profissional), intimamente ligadas, o tornava um medicamento

mítico, "um modo de conhecimento afetivo"29

. Um objeto "bom para pensar", em conjuntocom a doença, ambos resultado de "forças, influências, ações imperceptíveis aos sentidos,e, no entanto, reais". Ambos existências místicas 29.

O predicado mítico (ou místico) nos auxilia a compreensão desse medicamento proto-científico. Predomínio apenas, pois a estrutura do espírito humano

"é composta de dois elementos: mito e racionalidade. Não há anterioridade deum em relação ao outro. O homem lançou mão do pensamento mítico emsuas primeiras interpretações mentais, mas não em seu contato com omundo sensível - noite, frio, duro, etc. - que inspirou sua linguagem. Nãoexiste nenhuma lingua primitiva que seja desprovida de racionalidade. A

racionalidade é tão inicial quanto o mito na história do pensamento. Mas oelemento racionalidade, fortalecido pela lógica, inspirada nas técnicas, exigiu,para poder desempenhar plenamente seu papel, um periodo de tentativas ede maturação de que o mito não precisou" (grifo do autor) 29.

Fica, assim, mais transparente a racionalidade que podemos ir buscar nos medicamentosantigo e proto-científico. Ambos, dominados em parte pelo 'outro', o profissional, eramafetivos em seus efeitos (existentes pois na inter-relação entre o usuário e o µoutro¶), edependentes dessa experiência narrada, a racionalidade dos usuários na busca do efeito domedicamento. Uma busca hoje irracional na interpretação etnocêntrica desse 'outro' 7, pois

"é pela ... via mítica que ... nós nos apoderamos dessas realidades cujoobjeto escapa aos sentidos ... Mas o modo racional se desenvolve pelométodo, que nós continuamente clarificamos; o modo mítico promoveatitudes, visões, disciplinas e consciência, e exige o controle da racionalidade.Estas duas estruturas são vizinhas e se completam" 29.

Contra esse predomínio do mítico podemos entender a ascensão do medicamento 'racional'.Convém insistir um pouco mais nessa distinção conceitual entre mentalidade mítica eracional, pois nos permite expressar de forma mais clara a revolução que o medicamentomoderno representa. A aceitação do efeito teve de se libertar da narrativa para se fazerracional diante da ciência moderna. Os efeitos devem ser demonstrados estabelecendomensurações (mesmo que dependentes da narrativa). Como conseqüência, deve-se levarao extremo o domínio desse 'outro' sobre esse objeto "bom para pensar". Nessaracionalidade o usuário não é chamado a pensar, ou sentir. O medicamento é µracional¶ do

ponto de vista científico porque pensado numa lógica que extrai tudo ao usuário, inclusivesuas necessidades. Ele não precisa da experiência do usuário pois age por suaspropriedades químicas nos sistemas fisiológicos. Ele, talvez ainda pela sua juventude,depende apenas do 'outro', tutor de sua existência. Mas no fundo, deseja mesmo ser umobjeto que fala por si próprio. Nem usuário nem o µoutro¶ devem comandar seus efeitos. Ostestes de sua eficácia devem ser µcegos¶. Esse novo medicamento se fez hegemônico na industrialização do setor saúde, na formaçãodaquilo que se convencionou chamar de complexo médico-industrial, fenômeno



característico do pós-guerra. Com ele se ampliou o afastamento que ao longo de séculos ousuário vinha sendo submetido de sua construção e indicação, assumidas pelosfarmacêuticos e prescritores. Num processo mais recente, radicalizou-se esse afastamentocom as µespecialidades¶, passando a ser "preparado antecipadamente, apresentado sob umaembalagem particular e caracterizado por uma denominação particular" 42,com indicaçõesprecisas e padronizadas. É como se pretendesse falar por si próprio, sem contudo ter

deixado de ser mítico e, portanto, afetivo em seus efeitos. Porque o homem é afetivo, émítico e racional, o medicamento atual continua sujeito àquele efeito placebo e dele nuncase libertará. É em torno desse medicamento científico alopático moderno que gira nosso objeto deinteresse. Medicamento porque produzido para ser utilizado como remédio. Científicoporque dotado de uma lógica que se pretende alheia a tudo que possa estar relacionadoàquele elemento mítico do pensamento (ele apenas o admite, temporariamente, como algoainda não racionalizado). Alopático porque construído segundo a lei dos contrários. Emoderno em seu sentido de oposição ao antigo e de sua conformidade com a racionalidadecientífica de nossos dias.

O medicamento evoluiu; suas moléculas são construídas para maximizar seus efeitos sobreos sistemas fisiológicos, direcionando-os para funções cada vez mais específicas, tornando-os mais 'poderosos'. Sua racionalidade científica "passa a presidir as práticas que têm porfinalidade a preservação e/ou restituição da saúde, fazendo com que seu consumo" possaentão ser classificado, em uma sociedade, como "exacerbado e indiscriminado" 23. Suacomplexidade afasta o usuário e nos permite falar em "auto-medicação", uma luta dousuário contra esse domínio; mas ao mesmo tempo sua existência social busca esseusuário, apela para o mítico de sua mentalidade e, por interesses externos a ambos,usuários e µprofissionais¶, se desnuda de sua racionalidade científica, não se importando sedeixa ou não de ser um medicamento para ser predominantemente uma coisa boa parausar . E, porque não, uma uma coisa boa para vender. É quando se curva diante do espíritohumano e se dá conta de que não pode ser apenas o novo. O medicamento representação e mercadoria: símbolo de saúde; necessidade esatisfação

inicio Giovanni 23 nos diz que "para Marx a produção da existência social - que implica, a um sótempo, na satisfação e na produção de necessidades - se realiza como uma dupla relação;ou melhor, como uma relação natural e como uma relação social". Porém "o que define ecaracteriza a produção não é ... o aspecto natural desta dupla relação, mas o modo decooperação ou o estado social determinado, ou o modo de produção, que os homens (plural,diferenciados socialmente na divisão do trabalho) desenvolvem historicamente. Assim asnecessidades humanas [grifo nosso; os demais são do autor] não são necessidadesnaturais, nem substantivas de uma natureza humana, mas são fatos condicionadores da (e

condicionados pela) relação dos homens com o mundo natural, inerentes a uma forma deprodução". Segundo Sahlins 41, em Marx "essa dialética se origina na produção, pois noprocesso de satisfação de suas necessidades o homem produz novas necessidades". Asnecessidades humanas não poderiam ser, portanto, entendidas a partir "do consumoindividual, mas da produção" - consumidor e produtor não são livres e opiniões enecessidades são socialmente determinados. Assim entendido, o consumo é parte, ou"momento" de uma totalidade referente ao "processo econômico", no qual produção, troca,distribuição e consumo interagem em determinações mútuas e "a um modo de produzir



corresponde um modo de consumir e ... os impulsos (e comportamentos manifestos) -[necessidades?] só ganham inteligibilidade dentro destas estruturas mais amplas" 23.

Entretanto, um entendimento universal sobre a necessidade deve considerar a diversidade,naquilo que Godelier entende por "relações sociais de produção" 14. Ele se refere àdeterminação do "acesso e controle dos meios de produção e do produto social pelos grupos

e pelos indivíduos que compõem um tipo de sociedade determinada e... [da organização do]...processo de trabalho, assim como... [da] ...distribuição dos produtos". Dessa forma,reconhecer o papel das estruturas econômicas no funcionamento e na evolução dasdiferentes sociedades não implica negar o papel de outras estruturas, o parentesco, areligião ou outras quaisquer que existam enquanto estruturas dominantes em uma"hierarquia de instituições e funções" dessas diferentes sociedades, em diferentesmomentos históricos.

Em outras palavras, assumir a determinação econômica como um princípio universalexplicativo das diversidades sociais, historicamente contruídas, não implica assumir opadrão social das formações capitalistas industriais, onde a estrutura econômica se destacacomo dominante em uma hierarquia de instituições e de funções, como um 'padrão ouro',

numa postura etnocêntrica de entendimento das diversidades pois

"... somente quando se leva em conta o jogo específico de todos os níveis defuncionamento de um sistema econômico e social, pode-se descobrir a lógicado conteúdo e das formas dos diversos modosderepresentação, dasdiversas formas de percepção do meio encontrado nos diversos tipos desociedades" 14.

Godelier entende nesses modos de representação "o tipo específico de informação" que têmos "indivíduos e grupos que compõem uma sociedade com uma estrutura determinada",residindo neles a possibilidade de "compreender as condutas dos indivíduos e dos gruposdesses sistemas [sociais] e explicar as formas e medir a eficácia real de suas intervenções"14. As condutas (dos indivíduos e grupos) poderiam ser entendidas então como trazendo emsi sua necessidades natural e cultural, "necessidades do estômago e do espírito",determinadas mutuamente. Necessidades que não podem ser compreendidas à luz de uma"teoria econômica reducionista" ou um "materialismo vulgar" 14, mas em uma dinâmicaampla, dentro de uma hierarquia defunções característica de cada sociedade. Significa pois procurar o entendimento das necessidades e seus processos de satisfação emdiferentes "hierarquias de funções e causalidades". E, também, o que nos interessa emespecial, entender que no interior das sociedades capitalistas industriais, tal entendimentotranscende a estrutura econômica que nelas surge como estruturas dominantes nessas"hierarquias",

"pois se o econômico é o 'determinante último' ele é também um

'determinante determinado'; não existe fora do complexo sempre concreto ehistoricamente mutável, de mediações concretas, incluindo as mais'espirituais'" 41.

Nesse complexo de mediações "a ausência de lógica cultural na teoria da produção torna-se... um convite a todos os tipos de naturalismo" 41. Sua presença, por outro lado, nos levaráa compreender a satisfação como algo não redutível a uma instrumentalização objetiva dosdesejos - a um suprimento material das necessidades, mas como uma soluçãosimbolicamente construída.



O medicamento é um símbolo de saúde. O medicamento científico conseguiu ser um dosprincipais símbolos de saúde. Ele admite os limites que o elemento mítico lhe impõe, e faz-se hegemônico usufruindo também desse elemento para ser um objeto que integra váriasfunções ao mesmo tempo, entre elas a de uma mercadoria cuja 'racionalidade de uso' fogeao usuário. Se as necessidades humanas transcendem as referências físicas e biológicasimediatas da relação do homem com a natureza e, determinando-se historicamente,

ultrapassam, na busca da satisfação, uma resposta também imediata, essa satisfaçãodesloca-se das necessidades 'naturais' (ainda que a elas ligadas) e sua conquista pertenceentão ao domínio das representações, entendidas como a "produção social do significado"30.

Assim, procura e uso de medicamento é o resultado de uma representação da saúde, emesmo a sua forma material é o produto dessa representação: quando a saúde é umequilíbrio físico-químico, o medicamento é a substância pura em sua composição química eobjetiva em sua atuação sobre esse processo; quando essa mesma saúde é mercadoria, "...um objeto externo, uma coisa que, por suas propriedades, satisfaz as necessidadeshumanas, seja qual for a natureza, a origem delas, provenha do estômago ou da fantasia"(Lefèvre, citando Marx) 30, ele é a mercadoria que a torna real, e pouco importa sua

atuação.O consumo de medicamentos: um "fato social" diferenciado

inicio Até o momento construímos o medicamento como objeto de análise reunindo dois aspectosimportantes: o consumo como momento da produção, e a produção infinita dasnecessidades na relação dialética entre ambos, e o consumo como resultado denecessidades e busca de satisfação que não podem ser entendidas como simplesinstrumentalização objetiva dos desejos humanos.

Falemos então sobre o consumo dos medicamentos, onde "há ... um enorme conjunto defatos... por si mesmos muito complexos". Um conjunto de fatos que podemos entender

como "fenômenos sociais 'totais'" pois expressam em si "ao mesmo tempo e de uma só vez, toda espécie de instituições: religiosas, jurídicas e morais - estas políticas e familiais ao mesmo tempo; econômicas -supondo formas particulares de produção e consumo, ou antes, de prestaçãoe de distribuição, sem contar os fenômenos estéticos nos quais desembocamtais fatos e os fenômenos morfológicos que manifestam essas instituições" 32.

Um fato social integra, num só momento, a "realidade social" que nossa abstração divideem diferentes aspectos:

"Mas o fato total não chega a ser total pela simples reintegração dos aspectos

descontínuos: familial, técnico, econômico, jurídico, religioso, seja qual for o aspectopelo qual poderíamos ser tentados a apreendê-lo exclusivamente. É preciso tambémque ele se encarne em uma experiência individual, e isto em dois pontos de vistadiferentes: primeiro, em uma história individual que permita 'observar ocomportamento de seres totais e não divididos em faculdades'; a seguir, no quegostaríamos de chamar (reencontrando o sentido arcaico de um termo cuja aplicaçãono caso presente é evidente) de uma antropologia, isto é, um sistema deinterpretação que simultaneamente considere os aspectos físicos, fisiológicos,psíquicos e sociológicos de todas as condutas: 'Só o estudo desse fragmento de



nossa vida que é a nossa vida em sociedade, não basta'. O fato social totalapresenta-se, pois, com um caráter tridimensional. Deve fazer coincidir a dimensãopropriamente sociológica com seus múltiplos aspectos sincrônicos; a dimensãohistórica, ou diacrônica; e, finalmente, a dimensão fisio-psicológica. Ora, é só nosindivíduos que esta tríplice abordagem pode ser feita" (grifos nossos - Lévi-Strauss In: Mauss, 32.

O medicamento é um fato social, diverso sincrônica e diacronicamente, no interior do qualpodemos desvendar uma guerra íntima própria de um objeto plural, que luta por sermoderno e científico, mas em cujo interior racionalidades diversas se apresentam. Podemosdizer que, no interior desse fato social, encontraremos um medicamento mágico, que trazao indivíduo uma resposta fácil e libertadora, seja por permitir uma compreensão acessívelde sua condição de saúde ou mesmo 20, libertadora à necessidade de auto-conhecimento ede atuação nas transformações das condições da sua própria existência; um medicamentosolução, que satisfaz necessidades socialmente diferenciadas - para os estratos de maiorpoder aquisitivo é instrumento de proteção à saúde e, para os de menor renda, demanutenção e reposição da sua força de trabalho 23; e um medicamento moda, queresponde a necessidades e mitos explorados pela publicidade junto ao consumidor e ao

prescritor

53

.

Esse fato social reverencia, em nossas sociedades capitalistas atuais, e mesmo privilegia aonível das normas legais, o medicamento como um produto socialmente diferenciado. Seuuso deve ser regido por critérios médico-sanitários. Uma concepção que propõe aracionalidade de seu uso, baseado exclusivamente em critérios científicos. Não existe, nessaconcepção, espaço para os diversificados interesses de uma população consumidora e nãose justifica as atitudes agressivas da publicidade de medicamentos baseado em regrasinerentes às práticas democráticas 16.

Esse rigor torna obsoleta a liberdade clínica dos profissionais prescritores (o 'outro'), queaté recentemente representava, segundo Hamptom, "o direito ... de fazer qualquer coisaque em sua opinião fora a melhor para seus pacientes" 6. Além do rigor científico a que oprescritor deve submeter-se no exercício de sua função, surgem hoje contra sua liberdade,as incertezas do conhecimento científico, a organização e as limitações econômicas do setorsaúde e os mais básicos preceitos éticos do exercício profissional.

O desenvolvimento médico-industrial mudou profundamente as práticas terapêuticas e asforças que configuram o consumo dos medicamentos 17, 27. Tognoni e Laporte 54 utilizam otermo µespetacular¶ para se referir ao aumento do número de moléculas farmacologicamenteativas, descobertas e lançadas no mercado, sob a forma de medicamentos industrializados,a partir dos anos µ30/40. Esse fato tem sido considerado o marco histórico mais importantedas transformações ocorridas nos padrões de utilização de medicamentos e nosdeterminantes desses padrões nessas últimas décadas 17, 23. Essa terapêutica científica tem deslocado outras opções medicamentosas, populares ouleigas, assumindo um caráter hegemônico. Isso tem ocorrido apesar de o cientismo muitasvezes não passar de uma vaga concepção que hoje domina as práticas de saúde 21, semcontudo implicar em uma prática necessariamente científica 23. O sobrenatural de outrorapermanece presente, travestido de explicações racionais. O medicamento: um objeto da epidemiologia

inicio



Na perspectiva antropológica o medicamento nos mostra "um campo tensional ondecoexistem diferentes tipos e funções" 30 e, tendo sua existência ligada a uma representação,apenas se torna real quando transcende sua condição natural e se faz uso enquantoremédio. Seu consumo é um fato social que se insere dialeticamente no conjunto dasrepresentações da saúde e da doença, da religião, da ciência, da economia, etc. E assim,assumindo uma condição de determinante e determinado do processo saúde-doença, surge

como algo "bom para pensar" epidemiologicamente.

Se hoje ele é científico, traz em si elementos de uma 'estrutura não-científica'. Para pensá-lo epidemiologicamente deve-se deixar bem estabelecido que os adjetivos utilizados nascategorizações de sua análise expressam o ponto de vista do elemento que hoje se fazhegemônico: o elemento 'racional', base de sua existência como medicamento alopáticocientífico moderno.

Nesse sentido, abordar epidemiologicamente o uso de medicamentos impõe reconhecer quetal prática não se limita a fatores farmacoterapêuticos. Estudos demonstram que esseconsumo resulta não apenas de um preciso diagnóstico de necessidades objetivas, avaliadassob a ótica da clínica, mas também de padrões sócio-culturais do indivíduo, de um grupo

social ou da sociedade como um todo. Demonstram, portanto, que para prevalecer o rigorcientífico no uso dos medicamentos, impõem-se a necessária competência para sobrepujaroutras racionalidades que atuam, com suas próprias lógicas, no processo de determinaçãodo consumo dessa tecnologia. A análise epidemiológica dessa prática deve buscardemonstrar como os padrões de condutas individuais são construídos e por sua vezconstróem os padrões coletivos de seu consumo.

E por fim, se o objeto da epidemiologia pode ser entendido como "doenças em populações"5, podemos facilmente entender que o consumo de medicamentos em populações seapresenta como o objeto singular da farmacoepidemiologia. A farmacoepidemiologia

inicio A utilização de medicamentos é definida pela OMS como

"a comercialização, distribuição, prescrição e uso de medicamentos em umasociedade, com ênfase especial sobre as conseqüências médicas, sociais eeconômicas resultantes" 36.

Os chamados Estudos de Utilização de Medicamento (EUM) são aqueles que, independentedo método, objetivo ou escopo, visam esclarecer tais aspectos. Eles nos oferecem umavisão geral, ou de particularidades da questão do uso de medicamentos em uma dadasociedade. Se buscarmos a distinção entre um momento descritivo e outro analítico daprática epidemiológica, poderíamos aproximar a idéia dos EUM do primeiro, como o traçar

de caminhos para definição de hipóteses mais µfechadas¶ sobre a determinação desseconsumo. A Farmacologia busca entender os efeitos das drogas e a sua aplicação aos seres humanosé afeita à Farmacologia Clínica. Ainda que utilizando-se de grupos de pessoas, dentro doespírito da busca de uma consistência estatística para suas observações, o foco da atençãode ambas está no indivíduo. O princípio fundamental da individualização na terapêuticaexige, no entanto, parâmetros para a relativização dos riscos e dos benefícios e para adeterminação de margens de segurança com relação à obtenção dos resultados objetivados,



necessidades que as aproximam das potencialidades do raciocínio e metodologiaepidemiológica. Nas palavras de Strom 51, a "Farmacoepidemiologia pode ser útil naprovisão de informações sobre os efeitos benéficos e perigosos de qualquer droga;permitindo assim melhor compreensão da relação risco-benefício para o uso de qualquerdroga em qualquer paciente". Isso porque a Farmacoepidemiologia é definida por esse autorcomo "o estudo do uso e os efeitos das drogas em um largo número de pessoas". A utilidade da aplicação da epidemiologia ao uso dos medicamentos pode-se ser pensadaem dois momentos distintos: nos períodos pré e pós comercialização de uma nova droga. Operíodo prévio à comercialização se caracteriza pela investigação experimental - os EnsaiosClínicos, última fase dos testes de uma droga, no qual são buscados conhecimento sobreeficácia e uma avaliação da sua margem de segurança. No período posterior àcomercialização encontraremos a aplicação, embora não necessariamente exclusiva, maspreponderante da investigação observacional, aplicadas com o objetivo de suprir aslimitações metodológicas dos ensaios em grupos relativamente pequenos.

Nessa fase encontramos uma das aplicação mais recentes da vigilância epidemiológica eque denominamos farmacovigilância. Uma atividade que busca, e pode ser definida como "a

identificação e a avaliação dos efeitos do uso, agudo e crônico, dos tratamentosfarmacológicos no conjunto da população ou em sub-grupos de pacientes expostos atratamentos específicos" 27. Estudos epidemiológicos e medicamentos

inicio Para discutirmos os tipos de estudo utilizados em farmacoepidemiologia, adotaremos aclassificação proposta por Beaglehole, Bonita e Kjellström 8 para os estudosepidemiológicos, que podem ser observacionais ou experimentais. Nos estudosobservacionais, como o próprio nome sugere, o investigador mede mas não intervêm. Aintervenção intencional do pesquisador sobre uma variável e a mensuração dos efeitosdessa intervenção são características dos estudos experimentais, o que os torna

semelhantes aos experimentos utilizados por outras ciências. Os estudos observacionais podem, por sua vez, serem classificados em descritivos ouanalíticos. Dentre os estudos analíticos, destacam-se os estudos ecológicos, os estudostransversais, os estudos de casos e controles e os estudos de coorte. Como tipos de estudos experimentais temos: os ensaios clínicos randomizados, os ensaiosde campo e os ensaios comunitários. Neste texto, discutiremos apenas os ensaios clínicosrandomizados, por serem os mais comumente utilizados em farmacoepidemiologia. A seguir apresentaremos sinteticamente as principais características dos estudosepidemiológicos e sua aplicação no campo da farmacoepidemiologia, ressaltando que não

pretendemos esgotar os vários desenhos e possibilidades de aplicação do métodoepidemiológico nesse campo. Ademais, não é propósito deste texto discutir em detalhe aanálise de dados epidemiológicos e os erros potenciais em estudos epidemiológicos. Paraisto remetemos o leitor a textos de epidemiologia básica 8, 39. Estudos descritivos

inicio



A descrição do estado de saúde de um determinado grupo ou população se constitui, muitasvezes, no primeiro momento de uma investigação epidemiológica. Os estudos descritivosnão têm por objetivo avaliar eventuais associações entre causa e efeito. Muitas vezes, estetipo de estudo é baseado em estatísticas de mortalidade, devido à sua maiordisponibilidade. Pode-se analisar, por exemplo, o padrão de mortes por idade, sexo, ougrupo étnico durante períodos de tempo específicos ou em diversos países 8. Em farmacoepidemiologia, estudos descritivos têm sido amplamente utilizados paraconhecer aspectos importantes na utilização de medicamentos por determinados grupos oupopulações. Estes estudos buscam conhecer a interação do uso de medicamentos com oprocesso global da assistência sanitária, em que ocorre o diagnóstico e tratamento dasdoenças, uma vez que os medicamentos estão inseridos no modo como a cultura de umasociedade assume a saúde. Dessa forma, os medicamentos se constituem em indicadoresda prevalência de problemas médicos e da maneira como a comunidade científica e médicainterage com os usuários dos serviços de saúde na seleção de soluções que envolvam aintervenção farmacológica 54.

Tognoni e Laporte 54 identificam as seguintes estratégias e métodos empregados no campo

da utilização de medicamentos: análise da oferta de medicamentos, estudos quantitativosde consumo, estudos sobre a qualidade de consumo, estudos de hábitos de prescriçãomédica, estudos de cumprimento da prescrição e vigilância orientada para problemas.

Para o desenvolvimento destes estudos propõe-se uma metodologia comum, baseada emuma única classificação dos medicamentos e no reconhecimento da existência de diferentestécnicas para a quantificação e qualificação do consumo. O sistema de classificaçãorecomendado pelo Drug Utilization Research Group (DURG) da OMS para estudos deutilização de medicamentos é o adotado pelo Nordic Council on Medicines e denomina-seClassificação Anatômico-Terapêutica-Química (ATC) 13. A análise da oferta de medicamentos tem como fontes de dados os registros nacionais, oscatálogos nacionais oficiais e os catálogos elaborados pela industria farmacêutica. Asprincipais informações obtidas neste tipo de estudo referem-se à qualidade da oferta e dainformação oferecida 54. Um interessante exemplo deste tipo de análise desenvolvido emnosso meio estudou a oferta de medicamentos usados na ansiedade tendo por fonte depesquisa o Dicionário de Especialidades Farmacêuticas (DEF 1989/1990) 37. Um total de 95produtos farmacêuticos foram analisados, dos quais 27,4% continham uma única substânciaativa e 69,5% constituídos por associação de dois ou mais princípios ativos. Osmedicamentos ditos "antidistônicos" contribuiram com 69,7% das associações encontradase representavam 48,4% do total de produtos indicados para a terapêutica da ansiedade. Osautores alertaram para a deficiência e distorção das informações contidas no DEF quandocomparadas com as da literatura científica, concluindo que era visível a estratégia dasindustrias de omitir ou minimizar a importância dos efeitos colaterais relevantes ao mesmotempo que ampliava as "propriedades terapêuticas" de seus produtos. Informações

importantes como concentração de substâncias ativas, restrições ao uso e possibilidade dedependência física estavam ausentes. Outra grave distorção referia-se à predominânciaabsoluta de associações em doses fixas sobre as monodrogas, que em sua quase totalidadenão seguem os critérios que validam as associações medicamentosas. Recordando aestratégia de "venda livre" dos antidistônicos que perdurou até 1986 e favoreceu o usoirracional de benzodiazepínicos, inclusive a automedicação, o estudo concluiu que existiamprodutos que já deveriam ter sido retirados do mercado e que a informação difundida pelasindustrias resultava em uma utilização ineficaz da medicina 37.



Os estudos quantitativos de consumo geram informações sobre tendências comparadas deconsumo de diversos produtos, sobre as motivações dos médicos para a prescrição epermitem a comparação do uso de uma região a outra ou de um período a outro, em umamesma região. Para isso, utilizam como fontes as cifras de vendas obtidas por empresasprivadas especializadas, as cifras de aquisições realizadas por monopólios de consumo,elaboradas por organismos oficiais ou amostras de prescrições médicas hospitalares ou

ambulatoriais54

. A quantificação do consumo pode enfocar diferentes aspectos, como valoreconômico, unidades vendidas ou unidades de consumo de medicamentos. A quantificaçãoeconômica do consumo, expressa por exemplo como porcentagem sobre o gasto total ematenção à saúde, é bastante útil para avaliar o comportamento do sistema de saúde emdeterminado país. Quando se quer comparar países, é mais apropriado analisar o consumoem relação à renda per capita. Uma idéia mais aproximada do consumo de determinadoprincípio ativo ou grupo terapêutico pode ser obtida com a quantificação do consumo emunidades vendidas, mas a comparação entre lugares e /ou tempos distintos está sujeita aproblemas. O consumo total em unidades pode expressar o resultado da soma de unidadesde magnitudes distintas, uma vez que a "unidade" é uma embalagem de uma especialidadefarmacêutica, independentemente de seu tamanho ou dose. Para enfrentar tais dificuldades,foi estabelecida uma unidade de consumo de medicamentos, denominada "Dose DiáriaDefinida" (DDD). A DDD representa a dose diária média de cada fármaco na sua indicaçãoprincipal e é arbitrariamente estabelecida de acordo com as recomendações da literatura,do laboratório produtor e a partir da experiência acumulada de cada produto. Assim, a DDDé uma unidade técnica de medida que permite comparações entre o consumo de diferentespaíses ou de um país ao longo do tempo, sem a influência das variações de preço e deconteúdo ponderal das especialidades farmacêuticas 13 . Os estudos sobre a qualidade do consumo enfocam amostras dos medicamentos maisvendidos, mais receitados ou mais freqüentemente adquiridos sem receita. Informam sobrea qualidade dos medicamentos mais utilizados (e sua evolução)e permitem caracterizar autilidade potencial dos medicamentos disponíveis no sistema de saúde 54.

"Quando o país analisado dispõe de um registro racional de medicamentos, a

qualidade do consumo e da oferta não é um tema que mereça preocupação, já que se supõe que as especialidades farmacêuticas registradas são dequalidade elevada, fruto de uma política de seleção de medicamentosaceitável e baseada em termos de eficácia, relação benefício-risco, relaçãobeneficio-custo e necessidade. Infelizmente, apesar dos grandes avançosexperimentados pela farmacologia clínica nos últimos anos, esta não é atônica geral em todo o mundo e isso se traduz em diferenças relevantes naoferta de medicamentos de um país a outro.

Daí que a análise puramente quantitativa deve ser empregada com umacaracterização da qualidade de consumo mediante o estudo da proporção decombinações em doses fixas, o estudo do grupo terapêutico onde elas são

classificadas e a análise da qualidade farmacoterapêutica dos medicamentosconsumidos. Para levar a cabo essa última análise, foram propostos osconceitos de µvalor terapêutico potencial¶ e µgrau esperado de uso¶. Aavaliação do µvalor terapêutico potencial¶ se baseia na análise dos dadosdisponíveis sobre a eficácia e segurança dos fármacos contidos em cadaespecialidade farmacêutica, levando em conta considerações farmacocinéticase possíveis interações.



O µgrau esperado de uso¶ só pode ser definido em termos muito gerais. Assim,por exemplo, ainda que o cloranfenicol se mostre eficaz no tratamento dediversas doenças infecciosas (e portanto seria um fármaco de elevadopotencial terapêutico teórico), seu µgrau esperado de uso¶ é limitado, uma vezque, em muitas dessas doenças, outros antibióticos são também eficazes emais seguros (...). Com esse tipo de informação é possível comparar a qualidade da oferta e doconsumo em um determinado país e ver como evoluí com o tempo. Tambémé possível comparar esses dois parâmetros entre distintos países(...). Atualmente um grande número de países europeus participa de um estudocomparativo dos medicamentos mais prescritos em cada país. (...) Esseestudo tem demonstrado que as listas dos cinqüenta fármacos mais prescritos(em número de unidades) são úteis para mostrar as principais característicasde cada mercado farmacêutico" 13.

Os estudos de hábitos de prescrição médica utilizam amostras de prescrições na

comunidade e nos hospitais, além de histórias clínicas. Em geral, fornecem a prevalência daprescrição médica em determinado grupo ou local. Podem também gerar informações sobrea relação entre a indicação e a prescrição 54. Para Chaves 15 estudos de prescrições podemservir para que os planejadores, administradores, investigadores e docentes façamcomparações básicas entre diferentes estabelecimentos e em diferentes momentos. Dentreos objetivos de um estudo de prescrições este autor destaca: a)descrever práticas atuais detratamento, b) comparar condutas prescritivas entre estabelecimentos de característicassimilares, c) monitorar periodicamente e supervisionar as condutas na prescrição e uso defármacos, d) avaliar o efeito de uma intervenção que tenha sido desenhada para mudarpráticas de prescrição. Acurcio, Perini, Magalhães et al. 3 desenvolveram um estudo com o objetivo de analisar aqualidade de prescrições aviadas pela Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte(SMSA), originadas em suas unidades de saúde (prescrições internas) e em outros locais(prescrições externas). A coleta de dados foi realizada em 50% das 125 unidades da redeambulatorial municipal, selecionadas aleatoriamente e distribuídas proporcionalmente entreos nove distritos sanitários de Belo Horizonte. Foram coletadas 2207 prescrições internas e2400 prescrições externas, no período de março a maio de 1999. A análise teve comoreferência indicadores de prescrição recomendados pela Organização Mundial de Saúde.Dentre os principais resultados obtidos, destacam-se: a) apenas 51,7% das prescrições deorigem interna e 28,4% das externas tinham todos os medicamentos prescritos pelo nomegenérico; b) todos os medicamentos presentes na prescrição eram padronizados pela SMSAem 88,4% das prescrições de origem interna e 76,1% das externas; c) 48,6% dasprescrições internas e 47,2% das externas tiveram todos os medicamentos prescritosefetivamente dispensados, ou seja, o percentual de prescrições atendidas integralmente

mostrou-se bem inferior ao de prescrições contendo todos os medicamentos padronizadospela SMSA, sugerindo ocorrência de situações de desabastecimento; d) os medicamentostinham o registro da quantidade prescrita em 69,6 % das prescrições internas e apenas57,6% das externas; e) a presença de dados posológicos para todos os medicamentosprescritos variou de 51,2% a 97,6% nas prescrições de origem interna e 57,9% a 98,3%nas externas. A análise das prescrições permitiu constatar que as normas e recomendaçõespreconizadas na literatura e na legislação, não estavam sendo seguidas, o que poderia estarinduzindo a erros no ato da prescrição e no seu aviamento. Verificou-se ainda a necessidadede adoção de medidas que visassem melhorar a qualidade das prescrições, promovendo o



uso racional de medicamentos na rede ambulatorial de saúde do município. Ademais,evidenciou-se a importância de buscar mecanismos para garantir a regularidade de estoquee distribuição dos medicamentos padronizados na rede municipal, evitando assim aformação de demanda reprimida. Os estudos de cumprimento da prescrição empregam técnicas indiretas ou diretas para a

obtenção de dados. As técnicas indiretas incluem: curso clínico, detecção de marcadoresfisiológicos, impressão do médico, entrevistas estruturadas, controle de repetição deprescrições, contagem de comprimidos, monitorização da medicação. Dentre as técnicasindiretas, temos a determinação do fármaco, um metabólito ou um marcador em líquidosorgânicos. As principais informações obtidas nestes estudos são: a prescrição comparadacom o uso real; o grau de informação do paciente sobre sua doença e sobre os efeitos damedicação, indicadores da qualidade da relação médico/paciente 54. A vigilância orientada para problemas tem como fonte histórias clínicas, pacientes-problemaou tratamentos-problema. A partir dela obtém-se descrição detalhada de critérios deutilização de fármacos e de técnicas e protocolos terapêuticos 54.

Estudos ecológicosinicio São também denominados estudos de correlação. Estes estudos são de execuçãorelativamente fácil e comparam indicadores globais de áreas geográficas distintas ou deuma mesma área geográfica, em diferentes períodos. A unidade de análise são populaçõesou grupos de pessoas, fato que não permite fazer a associação individual entre a exposiçãoe a doença. Por isso, a rigor, este tipo de estudo não tem o poder de testar hipóteses. "Afalácia ecológica, um tipo de viés, ocorre quando conclusões impróprias são tiradas combase nos estudos ecológicos. A associação observada entre variáveis de um grupo nãorepresenta necessariamente a associação existente ao nível individual. Estudos ecológicos,entretanto, têm freqüentemente proporcionado um proveitoso início para pesquisasepidemiológicas mais detalhadas."8. Vejamos um exemplo da utilidade deste tipo de estudo em farmacoepidemiologia, relatadopor Stolley 50. Na Inglaterra durante um século, antes de 1960, as taxas de mortalidade porasma permaneceram muito estáveis e baixas, em torno de 0,5 mortes por 100.000 pessoas.A análise rotineira de estatísticas vitais mostrou a ocorrência de uma epidemia. Em 1961,estas taxas de mortalidade começaram a aumentar rapidamente, especialmente nas faixasetárias entre 5 e 34 anos. Depois de 1967, essas taxas começaram a declinar,aproximando-se dos níveis pré-epidêmicos nos anos 70. Um padrão muito similar foiobservado na Escócia, Austrália e Irlanda. Foram então iniciadas investigaçõesepidemiológicas específicas para descobrir a causa deste súbito aumento na mortalidade elogo se descartou a possível responsabilidade de mudanças na nomenclatura e nacodificação dos atestados de óbito. Uma investigação desenvolvida por Fraser e Doll 22 em

Londres e arredores sugeriu que o uso ou abuso de nebulizadores com isoproterenol tinhaimplicações nas mortes de crianças asmáticas. Esta hipótese foi reforçada por outrosestudos que correlacionaram a introdução e aumento das vendas deste medicamento com oaumento das taxas de mortalidade. Por outro lado, a epidemia não ocorreu em países comoEstados Unidos e Canadá que comercializavam grandes quantidades destes nebulizadores.Este fato colocava em cheque a hipótese, até que tais exceções foram esclarecidas por umestudo comparativo internacional enfocando taxas de mortalidade por asma e venda denebulizadores 49. O estudo demonstrou que vendas de um nebulizador cinco vezes maisforte do que a formulação usual estava associado fortemente com a presença e a extensão



da epidemia. Este nebulizador superpotente não foi licenciado ou comercializado nosEstados Unidos e Canadá, países que não apresentaram a epidemia mesmo entreconsumidores de grandes quantidades do nebulizador com a formulação usual. Embora nãohaja consenso, a explicação mais provável é a de que estes nebulizadores potentesproporcionem doses suficientemente grandes para causar taquicardias fatais em crianças jácomprometidas pela hipoxemia e freqüentemente medicadas com outras drogas

cardiotônicas, como a teofilina. Seja como for, a epidemia começou a diminuir quando asvendas destes nebulizadores declinaram devido aos alertas sobre seus riscos e suasubstituição por novos medicamentos com efeitos adrenérgicos mais seletivos, menospropensos a induzir taquicardias.

Outro exemplo do potencial dos estudos ecológicos no campo da farmacoepidemiologia,citado por Almeida Filho e Rouquayrol 4, refere-se a uma observação acidental do podersedativo de sais de lítio em cobaias, fato que fez Cade 12 estabelecer a hipótese de que ossais de lítio tinham a propriedade de controlar a excitação psicótica nos estados maníaco-depressivos. Um estudo ecológico foi então desenvolvido 19 analisando a água e aprevalência de doenças mentais de 27 cidades, pois se a hipótese em questão tivessefundamento, as internações hospitalares por psicose maníaco-depressiva deveriam ser

menos freqüentes nas regiões onde a água de beber fosse rica em cátion lítio, quandocomparadas a regiões onde a água tem pouca quantidade da referida substância. Estesautores encontraram uma correlação inversa entre o conteúdo de lítio na água de beber einternações hospitalares daquela doença. Embora produzam informações úteis para a avaliação epidemiológica de medicamentos, osestudos de correlação têm sérias limitações, particularmente se a proporção da populaçãoque está usando a droga é pequena. Em geral eles somente podem ser utilizados como umaevidência auxiliar para estudos baseados em métodos mais rigorosos 44.

Estudos transversaisinicio

Amplamente empregados na investigação epidemiológica, são também chamados estudosde prevalência. Os estudos transversais medem, em uma população previamentedelimitada, a exposição (geralmente a vários fatores) e o efeito (doença/condição)simultaneamente, no momento de sua realização. Nem sempre é possível garantir, durantea coleta de dados, que a exposição tenha antecedido o efeito, o que dificulta a interpretaçãodas eventuais associações encontradas pelo estudo. Operacionalmente fáceis de realizar ede custo relativamente baixo, as informações obtidas nestes estudos são geralmente demuita utilidade na avaliação das necessidades de saúde das populações e no planejamentodas ações para enfrentá-las. Rouquayrol e Almeida Filho 39 identificam cinco subtipos de estudos transversais: os estudosde grupos de tratamento, os inquéritos na atenção primária, os estudos em populações

especiais, os inquéritos domiciliares com identificação direta de caso e os estudosmultifásicos. Os estudos de grupos de tratamento utilizam registros institucionais e a partir daprocedência do paciente, identificam a base populacional para o cálculo das prevalências.Suas estimativas são influenciadas pela quantidade, qualidade e distribuição dos serviços,sendo difícil operacionalizá-lo em locais onde a organização do sistema de saúde éincipiente ou precária. Ademais, este subtipo de estudo somente é eficaz quando as doençassão graves e o tratamento se impõe 39.



Os inquéritos na atenção primária são viáveis onde existem redes regionalizadas de atençãoprimária organizadas. A fonte de dados pode ser tanto os registros institucionais quanto uminstrumento de detecção de casos aplicado a uma amostra ou à totalidade dos usuários doserviço em um período definido de tempo39.

Nos inquéritos domiciliares de morbidade é necessária a definição, por meio de amostragem

ou recenseamento, de uma base populacional para o estudo. Todos os indivíduos incluídosna investigação são então examinados. Para minimizar a baixa confiabilidade do exame e dahistória clínica, deve se utilizar entrevistas estruturadas e procedimentos diagnósticospadronizados 39. O estudo transversal multifásico constitui um aperfeiçoamento do subtipo anterior,melhorando a relação custo-efetividade. Inicialmente aplicam-se instrumentos simplificadosa toda população ou amostra, triando para um exame mais completo aqueles participantessuspeitos de serem portadores da condição enfocada, uma vez que atingiram pontos decorte em instrumentos de detecção 39. No Brasil, Beria, Victora, Barros et al.10 desenvolveram um interessante estudo transversal

investigando padrões de consumo de medicamentos em crianças e as influências devariáveis sócioeconômicas, biológicas e de utilização de serviços de saúde. Este estudo foianinhado em um estudo longitudinal, tendo sido investigado um período de 15 dias. Foirealizado um censo da cidade de Pelotas, RS, com visita a 77.199 domicílios, onde foramlocalizadas 4.746 crianças que representavam 84% da coorte de nascidos em hospitais dacidade no ano de 1982. A idade dessas crianças, no momento da entrevista, variou entre 35e 53 meses. Em relação ao consumo de medicamentos, foram formuladas as seguintesperguntas às mães ou responsáveis: "A criança recebeu algum remédio nos últimos 15 dias,inclusive remédio para febre ou vitaminas?"; "Qual é?"; "Para tratar o quê?"; " Quemreceitou?"; "Foi tomado regularmente por um mês ou mais?". Se os medicamentosconsumidos estivessem disponíveis, era solicitado à mãe que os mostrassem. Ospesquisadores verificaram que 55,8% das crianças haviam consumido algum medicamentonos 15 dias que precederam a entrevista. Entre estas, 31,3% haviam utilizado ummedicamento e 8,8%, três ou mais. Aproximadamente um quarto das crianças consumirammedicamentos com três ou mais fármacos e 9,5% utilizaram medicamento por um mês oumais. Os principais responsáveis pela prescrição foram o médico (62,7% dosmedicamentos) e a mãe (32,3%). Os três produtos mais consumidos foram o ácido acetilsalicílico (24,7%), vitaminas e sais minerais (9,5%) e associações antigripais (8,9%). Osautores destacaram o alto consumo de aspirina, que é preocupante devido a existência deassociação entre o consumo deste produto e a Sindrome de Reye em crianças. Os motivosmais freqüentes de utilização foram gripe (17,3%), febre (14,9%) e falta de apetite(12,1%). O fato de ser primogênito foi fator de risco para o consumo, e possíveis fatoresdeterminantes deste comportamento sejam a ansiedade e a insegurança de "pais deprimeira viagem". Ademais, crianças com pouco apetite na semana anterior consumiamduas vezes mais medicamentos do que aquelas com bom apetite. Discutindo estes

resultados, os autores alertaram para o alto consumo de medicamentos observado emcrianças de uma idade em geral com poucos riscos para a saúde, o que mostrava umagrande disponibilidade de medicamentos nos domicílios e risco de intoxicações. Apontaramainda a incoerência que representava o maior consumo de analgésicos e medicamentospara o aparelho respiratório pelas classes mais abastadas, quando ocorreu uma maiormorbidade nas crianças das classes desprivilegiadas, o que sugere distorções terapêuticas.Por outro lado, a utilização mais freqüente de antiparasitários e medicamentos para oaparelho digestivo pelas classes desprivilegiadas refletiria, segundo os autores, adistribuição social da incidência desses problemas.



Estudos transversais realizados em populações usuárias de serviços específicos podemfornecer informações importantes para a organização destes serviços, embora seusresultados não possam ser generalizados. Um exemplo é o estudo realizado por Abreu,Acurcio e Resende 1 que teve por objetivo verificar a prevalência de consumo depsicofármacos, nos períodos de 15 dias e de 12 meses que antecederam o estudo, entre osusuários das cinco clínicas integradas de atenção primária da Faculdade de Odontologia da

UFMG. Todos os indivíduos maiores de 12 anos atendidos nestas clínicas no mês de junhode 1997 foram entrevistados. Os autores encontraram um consumo de psicofármacos de4% e 10%, respectivamente, para os 15 dias e os 12 meses que antecederam o estudo.Neste último período, os ansiolíticos foram os mais consumidos totalizando 40% doconsumo global. Indivíduos mais velhos, mulheres e donas de casa consumiram maispsicofármacos do que seus grupos de referência (p<0,05). O estudo também verificou queapesar da importância da informação a respeito do uso de psicofármacos para o diagnósticoe planejamento da atenção integral em odontologia, apenas 40% dos alunos das clínicasintegradas relataram ter anotado este dado em ficha clínica. Os autores ressaltam que estefato pode indicar lacunas no ensino da Odontologia, devendo ser repensada a importânciadada à questão dos medicamentos durante a formação dos cirurgiões-dentistas. No atual estágio de organização do nosso sistema de saúde e da assistência farmacêutica,estudos transversais como os exemplificados permitem conhecer melhor os determinantes eo padrão de consumo de medicamentos na população. Desse modo, podem contribuirsignificativamente tanto para o planejamento e organização das ações de saúde quantopara reorientar as práticas assistenciais, na perspectiva de uma utilização mais racional dosmedicamentos em nosso país. Estudos caso-controle

inicio O desenho deste tipo de estudo (Fig. 5.1) possibilita a comparação entre dois grupos depessoas. Um dos grupos é composto por pessoas com uma determinada doença/evento(variável de desfecho) e essas pessoas são denominadas casos. O outro grupo é composto

por pessoas com características semelhantes aos casos, exceto pelo fato de que não sofrema doença/evento e essas pessoas são denominadas controles. "Os controles deveriamrepresentar pessoas que seriam incluídos no estudo como casos se tivessem desenvolvido adoença" 8. A comparação entre os dois grupos tem por objetivo identificar diferenças deexposição, no passado, a uma ou mais variáveis que possam ter contribuído para aocorrência da doença/evento. Quando se comprova a associação estatisticamentesignificante entre uma variável e a doença/evento, esta passa a ser denominada fator derisco para aquela doença/evento. As principais vantagens deste desenho são: custorelativamente barato, facilidade na execução e grande utilidade na investigação de causasde doenças/eventos, especialmente as doenças/eventos raros.

Estudos caso-controle podem ser particularmente úteis quando o pesquisador procura

estudar várias possíveis causas de uma única doença, uma vez que ele pode estudarqualquer número de exposições como potenciais fatores de risco usando os mesmos casos econtroles 52. Os principais problemas relacionados a este método incluem sua incapacidade de estimar orisco, sua vulnerabilidade a inúmeros biases (seleção, rememoração etc) e suacomplexidade analítica 39.



Figura 5.1 Estudo caso-controle: tabela de contingência de dupla entrada (2x2) para análisedos dados

Exposição Doença/evento Casos Controles

Presente Número de casos expostos àvariável investigada (a)

Número de controles expostosà variável investigada (b)

Ausente Número de casos nãoexpostos à variávelinvestigada (c) Número de controles não

expostos à variável investigada(d)

tempo Exposição Doença/evento

direção do estudo

Para se obter a máxima similaridade entre casos e controles, exceto quanto àdoença/evento, deve-se considerar na escolha dos controles

"a identidade de área geográfica, fatores sócio-econômico-culturais dacomunidade e de instituições ou serviços de saúde onde tenham sidoatendidos os sujeitos afetados pela doença. A fim de evitar possíveisdistorções produzidas pelo emprego de pacientes hospitalizados comocontroles (o chamado bias de Berkson), alguns estudos têm preferido aalternativa de escolher para esta finalidade o conjunto de pessoas formadospor amigos, parentes, colegas de trabalho ou de escola, ou outros quemantenham alguma relação de proximidade com o caso (...) Em geral, acoleta de dados em estudos do tipo caso-controle é conduzida através deentrevistas pessoais ou por consulta a registros médicos. Idealmente, deve-sepadronizar rigorosamente os instrumentos, fontes de dados e critérios deatribuição de exposição entre os grupos do estudo, de modo que odiagnóstico da exposição seja igualmente válido e confiável, tanto para oscasos quanto para os controles." 39.

Em farmacoepidemiologia, este desenho tem sido muito utilizado em estudos de reaçõesadversas a medicamentos (RAM), podendo contribuir também, mas com pequenaintensidade, na avaliação dos benefícios de um medicamento. A história de uso demedicamentos em pessoas com uma condição suspeita de estar relacionada a exposição amedicamentos é comparada com a história de uso de medicamentos nas pessoas do grupocontrole e as diferenças na proporção de expostos entre os dois grupos são medidas 50.



Um dos primeiros exemplos de comparação entre casos e controles, investigando RAM foi adescoberta da relação entre o uso de talidomida por gestantes e a ocorrência demalformações congênitas em bebes alemães nascidos entre 1959 e 1960. A partir dapublicação de uma carta de um médico alertando para o problema, na revista Lancet , Melline Katzenstein 33 desenvolveram um estudo comparando crianças portadoras de focomeliacom crianças normais. No grupo de casos, verificou-se que 41 das 46 mães tinham tomado

talidomida entre a quarta e a nona semanas de gestação. No grupo de controles, compostopor 300 crianças normais, nenhuma das mães havia utilizado este medicamento no mesmoperíodo45, 8. Um outro exemplo clássico é o primeiro estudo tipo caso-controle investigando a etiologiade adenocarcinoma de vagina em mulheres jovens. Herbst, Ulfelder e Poskanzer 25 identificaram 8 mulheres com idade inferior a 25 anos apresentando esta doença rara, nosúltimos quatro anos antes do início do estudo. Os autores consideraram, por hipótese, que ocâncer poderia estar associado a exposição à radiação ou a medicamento. Foramselecionadas, como controles, 32 meninas que nasceram no mesmo hospital e no mesmoperíodo (há poucos dias dos casos). A ocorrência de vários fatores foi investigada e a Tabela5.1 apresenta os resultados deste estudo relativos à comparação da história de exposição

materna ao estrógeno denominado dietilestilbestrol (DES). No exemplo, o odds ratio (medida de associação, obtida pela fórmula ad/bc) não pode ser calculado, porque uma dasquatro células da tabela contém zero. Se adicionamos uma unidade a cada célula o oddsratio obtido será igual a 132, o que pode ser interpretado como indicando que mulheres jovens que foram expostas ao DES in utero tem 132 vezes mais probabilidade dedesenvolver adenocarcinoma do que mulheres jovens que não foram expostas a estemedicamento 50. Tabela 5.1 O uso de DES durante a gravidez pelas mães das mulheres investigadas

Casos Controles Usou DES 7 (a) 0 (b)Nãousou DES 1 (c) 32 (d)

Total 8 32

O método caso controle tem se mostrado muito útil e fidedigno em estudos de efeitosadversos e benefícios inesperados dos contraceptivos orais 38. Vários estudos têm sidodesenvolvidos comparando casos selecionados de mulheres jovens com tromboembolismocom controles sem esta doença, investigando diferenças no uso antecedente de

contraceptivos orais. Geralmente tais estudos têm demonstrado uma forte associação entreo uso de contraceptivos orais e tromboembolismo 52. Stolley 50 cita outros exemplos de emprego deste tipo de estudo, como a relação entre ouso de estrogênio pós menopausa e carcinoma endometrial 56, a relação entre o uso deaspirina e a síndrome de Reye 26, a relação entre o uso de tampão e a síndrome do choquetóxico 48 e a relação entre o uso do suplemento alimentar triptofano e a síndromeeosinofilia-mialgia 9. Para aquele autor, o método caso-controle continuará a ser usado pararesponder questões que não podem ser factivelmente enfrentadas de outro modo. Assim,



RAM com incidência muito baixa não podem ser estudadas facilmente usando o método decoorte, onde o tamanho do estudo é determinado pela incidência da doença no grupocontrole. Além disso, usualmente não é possível utilizar ensaios clínicos controlados quandoo objetivo é estudar efeitos tóxicos ou quando a incidência da doença/evento é muito baixa. Estudos de coorte

inicio Neste tipo de estudo, seleciona-se um grupo de pessoas de uma população que, no início doacompanhamento, não sejam portadoras da doença/evento que ser quer estudar e avalia-sese a exposição a uma determinada variável contribui para o desenvolvimento dessadoença/evento (Fig. 5.2). Os participantes são classificados em dois subgrupos, segundo apresença ou ausência de exposição a um potencial fator de risco para a doença/evento. Figura 5.2 Estudo de coorte: tabela de contingência de dupla entrada (2x2) para análise dosdados

Exposição Doença/evento Presente Ausente

Presente Número de expostos à variávelinvestigada que adoeceram (a)

Número de expostos à variávelinvestigada que não adoeceram(b)

Ausente Número de não expostos àvariável investigada queadoeceram (c) Número de não expostos à

variável investigada que nãoadoeceram (d)

tempo Exposição Doença/evento

direção do estudo

"As variáveis de interesse são especificadas e medidas e a coorte inteira éacompanhada, para ver se o desenvolvimento subsequente de novos casos dadoença (ou outros desfechos) difere entre os grupos, conforme a presença ounão da exposição. Em virtude dos dados coletados fazerem referência adiferentes pontos no tempo, os estudos de coorte são longitudinais, fato queos torna semelhantes aos de casos e controles" 8.



Exceto com relação à variável de exposição investigada, os participantes devem constituirum grupo o mais homogêneo possível quanto às demais características ± por exemplo: faixaetária, local de residência ou de trabalho, atividade ocupacional etc.

"Tal grupo homogêneo, assim definido, denomina-se coorte. O termo "coorte"designava originalmente as unidades de combate das legiões romanas,

identificadas nos campos de batalha pelo uniforme padronizado." 39. O desenho do estudo de coorte é simples e não apresenta dificuldades para sua análise.Estes etudos são os que produzem a melhor informação sobre a etiologia das doenças e amedida mais direta do risco para desenvolvê-la. Além disso, como recrutam pessoassaudáveis no seu início, os estudos de coorte permitem investigar se os potenciais fatoresde risco enfocados estão relacionados a uma ampla variedade de desfechos(doenças/eventos) e não apenas a um deles, como ocorre nos estudos caso-controle. Poroutro lado, uma vez que a doença pode ocorrer somente após longos períodos deexposição, este método pode requerer um período prolongado de acompanhamento, o queresulta em um custo relativamente alto e uma maior vulnerabilidade a perdas deacompanhamento. Um outro problema relacionado aos estudos de coorte é sua inadequação

quando a doença/evento é rara nos dois grupos (expostos e não expostos), situação em quepode ser difícil garantir um número de participantes suficientemente grande para obterresultados válidos 8, 39. Por exemplo, é necessário monitorar uma coorte com mais de 8.000pessoas para garantir um poder estatístico de 80% na detecção de um evento (RAM) queocorre uma vez a cada 5.000 pacientes expostos a um determinado medicamento 40.

"Os custos podem ser ocasionalmente reduzidos utilizando-se uma coortehistórica (identificadas com base nos registros de exposição prévia). Porexemplo, tem sido utilizado registros de exposição, em membros das forçasarmadas, a resíduos radioativos em locais de testes de bombas nuclearesvisando examinar seu possível papel causal no desenvolvimento de câncernos últimos 30 anos. Este tipo de investigação é chamado estudo de coortehistórico ou retrospectivo, em virtude de as exposições e o efeito (doença)terem sido coletadas antes do início do estudo" 8.

A análise de dados dos estudos de coorte baseia-se na comparação das proporções deindivíduos que desenvolvem a doença/evento no período de estudo, entre expostos e nãoexpostos, permitindo o cálculo de medidas de incidência e de estimativas de risco.

"A análise comparativa produz medidas de associação que expressam,respectivamente, o Risco Relativo (Razão de Incidências) e o Risco Atribuível(Diferença de Incidências). Como conseqüência do fato de quais fatores deexposição e doença são considerados seqüencialmente durante o período deseguimento do estudo, seus resultados, em geral, permitem oestabelecimento da seqüência temporal da associação" 39.

Em farmacoepidemiologia, um estudo de coorte envolve um subconjunto de uma populaçãoespecífica no qual os membros compartilham uma exposição a um determinadomedicamento ou intervenção. Eles são acompanhados ao longo do tempo e comparados aalgum grupo de controle não exposto, para definir a incidência de eventos de RAM e/oumedidas de eficácia do medicamento ou intervenção 18. Estudos de coorte geralmente são usados para comparar pacientes expostos e nãoexpostos, embora eles também possam comparar uma exposição com outra. Por exemplo,



uma investigação pode comparar mulheres em idade reprodutiva que usam contraceptivosorais com usuárias de outros métodos contraceptivos, procurando diferenças na freqüênciade tromboembolismo venoso. Estudos como este foram desenvolvidos 38,55 e de fatoconfirmaram a relação entre o uso de contraceptivos orais e tromboembolismo que tinhamsido observadas usando análises de tendência secular e estudos caso-controle 52. Este tipo de estudo é particularmente útil quando se investiga vários resultados possíveis apartir de apenas uma exposição, especialmente se a exposição é relativamente incomum. Éo que ocorre em estudos de farmacovigilância que estejam avaliando qualquer possívelefeito de um medicamento recentemente comercializado 52. Um estudo farmacoepidemiológico de coorte pode ser prospectivo, retrospectivo ouambispectivo. Um estudo de coorte prospectivo é aquele desenvolvido simultaneamentecom os eventos clínicos sob observação. Os resultados nos pacientes são desconhecidos noinício do estudo. Um estudo de coorte retrospectivo estuda exposições e eventos queocorreram antes do início do estudo, mas é importante que os pacientes sejam recrutadospara o estudo com base na presença ou ausência de determinada exposição (em contrastecom um estudo caso-controle retrospectivo, que recrutam com base na ocorrência ou não

de uma doença/evento que pode estar relacionada ao uso de medicamento). Os dois gruposdevem ter uma doença ou condição clínica, assim como outras características, queproporcionem a cada grupo uma probabilidade igual de exposição ao medicamento. Porexemplo, entre indivíduos portadores de osteoartrite, aqueles que também desenvolveramúlcera péptica podem ser comparados com aqueles que não desenvolveram essa doençacom relação à exposição a um agente anti-inflamatório não esteroidal específico 18. Um estudo de coorte retrospectivo foi desenvolvido por Acurcio e Guimarães 2 com umgrupo de indivíduos infectados pelo HIV atendidos em dois serviços públicos de referênciapara HIV/Aids, em Belo Horizonte/MG. O tempo de sobrevida após o diagnóstico de Aids foiutilizado como indicador de resultado na saúde. Indivíduos que evoluíram e que nãoevoluíram para óbito foram comparados a partir das características de exposiçãoselecionadas, dentre elas o uso do medicamento zidovudine (AZT). O estudo demonstrouque indivíduos que não utilizaram o AZT apresentavam uma probabilidade quase duas vezesmaior de evoluírem mais rapidamente para óbito do que aqueles que utilizaram omedicamento (RR=1,87; IC 95%=1,34 a 2,61). Um exemplo de estudo de coorte ambispectivo é um estudo multicêntrico de vigilância pós-comercialização conduzido por Moore, Creagh-Kirk, Keruly et al. 34 que acompanhou umgrupo de pacientes com Aids tratados com AZT. No final de 1987, os pesquisadorescomeçaram identificando, em cada clínica participante do estudo, todo paciente que algumavez já tinha sido diagnósticado como portador de doença pelo HIV. Isto incluía pacientesque haviam morrido ou abandonado o acompanhamento. Desta população, um subgrupo depacientes tratados alguma vez com AZT e que preenchiam os critérios do protocolo foramselecionados. A principal exigência era que a terapia com AZT tivesse sido iniciada entre 15

de abril de 1987 e 14 de abril de 1988, o que definiu uma coorte final de cerca de 1000pacientes em 12 clínicas. O objetivo dos pesquisadores ao limitar o estudo a pacientes queiniciaram a terapia dentro de um período definido de tempo foi minimizar os efeitos detendência secular na terapia da doença pelo HIV. Cada paciente foi então acompanhadoretrospectivamente e prospectivamente por 30 meses, sendo a data de entrada no estudodefinida como a data em que a terapia com AZT foi iniciada 18. De acordo com Creag 18, os estudos de coorte podem ser utilizados emfarmacoepidemiologia para avaliar: 1) o efeito de medicamentos a longo prazo; 2) efeitos



cuja freqüência seja muito baixa em uma população; 3) a efetividade de medicamentos naprática cotidiana, em situações reais; 4) a eficácia de um medicamento para uma indicaçãopara a qual a droga não foi originalmente aprovada; e 5) os modificadores da eficácia domedicamento, como por exemplo, medicações simultâneas, estilo de vida ou severidade dadoença. Assim, métodos farmacoepidemiológicos não se limitam a conhecer a freqüência deRAM, mas podem contribuir cada vez mais para estudos de utilização e efetividade de

medicamentos em várias populações.

Ensaio clínico randomizadoinicio

É o desenho de estudo experimental utilizado para analisar uma nova forma terapêutica oupreventiva. A população participante do estudo é distribuída aleatoriamente em dois grupos,denominados grupo de tratamento e grupo controle. Os participantes do grupo detratamento são expostos a uma determinada intervenção e os do grupo controle não sofremessa exposição. A intervenção estudada pode ser uma nova droga ou conduta médica.Avalia-se prospectivamente os resultados comparando, nos dois grupos, a ocorrência doevento de interesse, por exemplo, o desenvolvimento de uma nova doença ou a cura deuma doença já estabelecida 8. A randomização garante, se o tamanho da amostra é suficientemente grande, que osdeterminantes conhecidos e desconhecidos do resultado estejam igualmente distribuídosentre os grupos de tratamento e de controle. Um outro procedimento, o duplo-cego, tornou-se padrão nos ensaios clínicos de medicamentos: o placebo recebido pelo grupo controledeve ser idêntico no tamanho, cor, consistência e sabor ao do medicamento recebido pelogrupo de tratamento. O objetivo desse procedimento é assegurar que nem os pacientesnem os investigadores saibam quem está recebendo tratamento ativo ou placebo,diminuindo a possibilidade de introdução de viéses no estudo. Além disto, uma precisadefinição das medidas de resultado, a padronização de técnicas de mensuração, seu teste ecalibração visando garantir a reprodutibilidade da mensuração são estratégias paraminimizar o erro aleatório neste tipo de estudo 24.

Ensaios clínicos randomizados podem enfrentar problemas éticos e logísticos, além deserem caros e artificiais. Em farmacoepidemiologia, são freqüentemente utilizados pelaindustria farmacêutica para demonstrar a eficácia de um determinado medicamento econvencer as agências reguladoras de que o produto pode ser comercializado. Assim,tendem a ser desnecessários após a comercialização do medicamento, embora possam serutilizados para estudos suplementares de eficácia de um medicamento 52 ou para investigarnovas indicações de medicamentos já comercializados. Procedimento indispensável naavaliação de um novo fármaco, os ensaios clínicos pré-comercialização fornecem apenasuma primeira impressão parcial de seus efeitos potenciais. Nestas circunstâncias, aocontrário do que ocorre na prática clínica habitual, o medicamento costuma ser tomado sobmonitoramento rigoroso, por um número relativamente reduzido de pacientes, em um

período geralmente curto de tempo, excluindo-se aqueles com contra-indicações potenciaisou grupos específicos (e.g. gestantes, idosos, crianças) 54.

Para exemplificar o uso de ensaios clínicos randomizados em farmacoepidemiologia,sintetizaremos um estudo desenvolvido recentemente com o primeiro medicamentoaprovado para o tratamento da obesidade que não é um inibidor de apetite. Trata-se doorlistat, um inibidor da lipase gastrointestinal. Com o objetivo de avaliar a eficácia etolerabilidade desse medicamento em promover a perda e prevenir a recuperação de pesoem pacientes obesos, Sjöström, Rissanen, Andersen et al.47 desenvolveram um ensaio



clínico randomizado com 743 pacientes, que foram acompanhados por um período de doisanos. Esses pacientes recrutados em 15 centros europeus foram submetidos a uma dietaligeiramente hipocalórica por 4 semanas. Os 688 pacientes que completaram o períodoinicial foram alocados em um tratamento duplo-cego com orlistat 120 mg (três vezes aodia) ou placebo durante um ano concomitantemente com a manutenção da dietahipocalórica. Em um segundo período duplo-cego de 52 semanas, os pacientes foram

realocados no grupo orlistat ou no grupo placebo com a adoção de uma dieta demanutenção de peso. Os pesquisadores encontraram perdas de peso corporal maiores, emmédia, no grupo que tomou orlistat do que no grupo placebo (10,2% [10,3 kg.] vs. 6,1%[6,1 kg]; p<0,001) no primeiro ano de acompanhamento. No segundo ano, pacientes quecontinuaram com orlistat recuperaram, em média, no máximo metade do peso do queaqueles pacientes que mudaram para o placebo (p<0.001). Pacientes que mudaram doplacebo para o orlistat perderam um adicional de 0,9 kg durante o segundo ano, comparadocom a média de recuperação de 2,5kg em pacientes que continuaram com placebo(p<0,001). Dosagens de colesterol total e LDL, razão LDL/HDL, concentração de glicose ede insulina decresceram mais no grupo que tomou orlistat do que no grupo que tomouplacebo. O estudo também constatou maior freqüência de reações adversasgastrointestinais entre os que tomaram orlistat. Fundamentados nos resultados obtidos poreste ensaio clinico randomizado, os autores concluíram que o orlistat associado com umadieta apropriada promoveu uma clinicamente significativa perda de peso e reduziu arecuperação de peso em pacientes obesos, em um período de dois anos. Advertem,entretanto, que o uso de orlistat por períodos superiores a dois anos necessita sercuidadosamente monitorado quanto à sua eficácia e ocorrência de reações adversas.

Conclusõesinicio

Conforme observa Strom 52, cada desenho de estudo epidemiológico tem um papelapropriado no progresso científico. Para exemplificar o autor remete à questão: "Oscontraceptivos orais causam tromboembolismo?". Uma associação foi inicialmente sugeridapor relato de casos e séries de casos e então foi explorada mais detalhadamente por

análises de tendência e uma série de estudos caso-controle. Posteriormente, investiu-se emestudos de coorte de longa duração e larga escala, considerando a importância doscontraceptivos orais, o número de mulheres que os utilizavam e o fato de que as usuáriaseram predominantemente saudáveis.

Ainda segundo Strom 52, a decisão de desenvolver um estudo farmacoepidemiológico podeser considerada como semelhante a decisão regulatória sobre a aprovação de ummedicamento para comercialização ou a decisão clínica quanto à prescrição de ummedicamento. Em cada caso a tomada de decisão envolve a ponderação dos custos e riscosda terapia versus seus benefícios. Os principais custos são obviamente os destinados aodesenvolvimento do estudo. Dentre os riscos de desenvolver um estudofarmacoepidemiológico estão a possibilidade de identificar uma reação adversa associada aomedicamento, quando de fato isto não ocorre, ou prover falsas garantias quanto àsegurança do medicamento. Estes riscos podem ser minimizados pelo desenho apropriadodo estudo, por pesquisadores capacitados e uma interpretação dos resultados obtidosapropriada e responsável. Os benefícios dos estudos farmacoepidemiológicos envolvemquatro diferentes categorias: regulatória, legal, clínica e comercial. Cada uma será deimportância para diferentes organizações e indivíduos envolvidos na decisão de iniciar umestudo. De qualquer modo, as melhores evidências disponíveis a partir dos estudosfarmacoepidemiológicos devem geralmente embasar decisões clínicas, regulatórias,comerciais e legais relacionadas a medicamentos, no momento de decidir.



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farmacoepidemiologia - livro ciências farmacêuticas

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