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UNIVERSIDADE FEDERAL DO VALE DO SÃO FRANCISCO

Curso de Ciências Farmacêuticas

Disciplina: Química Farmacêutica I

Molinspiration

Petrolina, 06 de fevereiro de 2014.

Ana Pricilla Lima Andrade Jacó David Souza Silva

Débora Emanuella Lima Fâmela Batista da Silva

Francisco Glaudson Granja Parente

Molinspiration

Trabalho apresentado como

complementação de atividades da

disciplina de Química Farmacêutica I

pela Universidade Federal do Vale do

São Francisco. Professor: Edilson

Bezerra.

Petrolina, 06 de fevereiro de 2014.

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 3

2. OBJETIVOS ............................................................................................................ 5

2.1 Objetivo Geral ....................................................................................................... 5

2.2 Objetivos Específicos ............................................................................................ 5

3. METODOLOGIA ...................................................................................................... 6

4. RESULTADOS E DISCUSSÕES ............................................................................ 7

4.1 Propanolol ............................................................................................................. 7

4.2 Celecoxibe ........................................................................................................... 14

4.3 Sildenafila ............................................................................................................ 28

4.4 Ritanovir .............................................................................................................. 34

4.5 Lidocaína ............................................................................................................. 39

4.6 Meloxican ............................................................................................................ 44

5 CONCLUSÃO ........................................................................................................ 50

6 REFERÊNCIAS ...................................................................................................... 51

1.INTRODUÇÃO

A Química Medicinal estuda as razões moleculares da ação dos fármacos de

maneira a descrever a relação entre a estrutura química e a atividade farmacológica,

hierarquizando as diferentes contribuições funcionais. No contexto inverso, inclui-se

o planejamento e o desenho estrutural de novas substâncias que possuam

propriedades farmacoterapêuticas úteis, capazes de representarem novas entidades

químicas, candidatas a protótipos de novos fármacos de uso seguro. Esta complexa

tarefa envolve múltiplos fatores, responsáveis pela resposta terapêutica desejada e

decorrentes da complexidade dos sistemas biológicos, abrangendo diversos

conceitos de diferentes disciplinas, não podendo ser cumprida aleatoriamente.

Heuristicamente para a identificação de um novo composto-protótipo ou uma nova

entidade química que possa representar um novo candidato a fármaco, elege-se o

melhor alvo-farmacológico para aquela aplicação terapêutica e, em função do nível

de conhecimento estrutural disponível sobre este receptor, identifica-se a melhor

estratégia para a construção da arquitetura molecular do novo ligante desejado.

Diversas estratégias modernas de desenho molecular de novos protótipos são

conhecidas2, em função do mecanismo de ação pretendido, seja inibição enzimática,

reversível ou não, ou agonismo/antagonismo, competitivo ou não, do receptor, que

dependem do nível de conhecimento de sua topografia. (BARREIRO et al, 2002).

A hibridização molecular compreende a reunião de características estruturais,

de dois compostos bioativos distintos, em uma única nova estrutura, originando uma

nova substância que poderá apresentar a atividade de um dos padrões originais ou

conjugar ambas as atividades em uma única molécula. (BARREIRO, 2008).

O conceito de bioisosterismo refere-se a compostos ou subunidades

estruturais de compostos bioativos que apresentem volumes moleculares, formas,

distribuições eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes, capazes de

apresentar propriedades biológicas similares. É uma estratégia de modificação

molecular de um composto-protótipo, baseada na troca de determinados fragmentos

moleculares, por exemplo, um grupamento funcional por outro que apresentem

propriedades físico-químicas semelhantes, como a acidez. As motivações para

aplicação do bioisosterismo pelo químico farmacêutico medicinal podem estar

relacionadas às fases farmacocinéticas (PK), modulando as propriedades de

absorção, distribuições, metabolismo e eliminação (ADME), ou farmacodinâmica

(PD) de ação de um composto bioativo, visando sua otimização. (SILVA, G. D. B et

al., 2012).

A simplificação consiste em uma estratégia de planejamento molecular de

novos fármacos foi empregada em seus primórdios, empiricamente, sem o prévio

conhecimento das diferentes contribuições farmacofóricas das distintas subunidades

estruturais do protótipo, geralmente, mas não exclusivamente, de origem natural.

Consiste como o próprio nome diz, em uma simplificação molecular, com a retirada

com ou não a inserção de outros grupos, que venham simplificar a molécula.

(BARREIRO, 2008)

O termo latenciação de fármacos para o processo de obtenção de pró-

fármacos foi proposto por Haper em 1959. Latenciação é a transformação do

fármaco em forma de transporte inativo que, in vivo, mediante reação química ou

enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Uma das formas

latentes obtidas mediante este processo denomina-se pró-fármaco. (CHUNG e

FERREIRA, 1999).

O Molinspiration consiste em uma ferramenta online, que ofereceampla gama

deferramentas de softwarede apoio quimico informático de manipulação e

processamento de moléculas, incluindo SMILES e conversão SDfile, a normalização

das moléculas, geração de tautomeros, fragmentação de moléculas, o cálculo de

várias propriedades moleculares necessárias em QSAR, modelagem moleculares,

desenho de drogas, de alta qualidade molécular e representação ,ferramentas de

bancos de dados moleculares de apoios para pesquisas. Essa plataforma estar na

configuração JAVA, ou seja, pode ser usada em qualquer computador. Dessa forma

é uma ferramenta potente, tanto para a pesquisa, quanto para o ensino, onde pode

ser empregadas todas as tecnicas, citadas acima, e ser testadas suas atividades

biologicas de forma estatistica sem a necessidade de uso e tecnicas laboratórias, o

que acarretaria em um ganho de tempo e menor custo de pesquisa.

(MOLINSPIRATION, 2014)

2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo Geral:

Aplicar métodos de modificação molecular em moléculas de fármacos

conhecidos para se obter diversos análogos e avaliar suas propriedades físico-

químicas e farmacológicas com a utilização da plataforma Molinspiration.

2.2. Objetivos Específicos:

• Conhecer e aplicar as estratégias de planejamento e modificação de

moléculas de fármacos;

• Familiarizar-se com a plataforma Molinspiration;

• Compreender os efeitos das modificações realizadas usando o

pensamento científico;

3. METODOLOGIA

1) Acessou-se o site:

http://www.molinspiration.com/http://www.molinspiration.com/

2) Foi clicado em: Calculation of Molecular Properties and Prediction of

Bioactivity.

3) As estruturas foram desenhadas na região específica;

4) O escores de Bioatividade e valores de propriedades físico-químicas

foram obtidos após o clique, respectivamente, nas seguintes abas:

Predicty Bioactivity e Calculate Properties, bem como o clique na aba

Galaxy 3D Generator permitiu a visualização da estrutura desenhada em

3D;

4. RESULTADOS E DISCUSSÕES

4.1 Propranolol

O propranolol é um fármaco antiarrítmico, que possui um anel naftalênico na

sua estrutura. Sua atividade se deve a duas ações: Bloqueio dos beta – receptores

cardíacos principalmente, e em concentrações acima das utilizadas clinicamente

também causa estabilização da membrana. Os efeitos cardíacos causados pelo

bloqueio de receptor beta correspondem a redução da freqüência cardíaca e

contratilidade do miocárdio, prolongamento do tempo de condução átrio-ventricular e

da refratariedade e supressão da automaticidade (KOROLKOVAS, 2009). O

propranolol ainda possui indicações de uso na profilaxia da enxaqueca e como

adjuvante na terapia da ansiedade.

Mecanismo de ação:

O Propanolol compete especificamente com agentes estimulantes de

receptores b-adrenérgicos, pelos sítios receptores disponíveis. Quando o acesso

aos sítios receptores b-adrenérgicos é bloqueado pelo Propanolol as respostas

cronotrópicas, inotrópicas, e vasodilatadora do estímulo b-adrenérgico são

proporcionalmente diminuídas. O mecanismo de efeito anti-hipertensivo do

Propanolol, não está totalmente elucidado. Entre os fatores que podem estar

envolvidos, contribuindo para a ação anti-hipertensiva, estão: a diminuição do débito

cardíaco, inibição da secreção de renina pelos rins e a diminuição do tônus

simpático, provenientes dos centros vasomotores do cérebro.Na angina pectoris,

Propanolol geralmente reduz a necessidade de oxigênio do coração, impedindo o

aumento da freqüência cardíaca induzida pelas catecolaminas, reduzindo a pressão

arterial sistólica e o ritmo cardíaco (LAFEPE, 2006).

Interação da molécula com o receptor:

De acordo com a proposta de Easson e Stedman,o reconhecimento molecular

de um ligante com um único centro assimétrico pelo biorreceptor envolveria a

participação de ao menos três pontos. Então o reconhecimento do antípoda

correspondente pelo mesmo sítio receptor não seria tão eficaz devido à perda de um

ou mais pontos de interação complementar (ELIEZER, 2008).

Esses autores inspiraram o modelo dos três pontos que considera o

mecanismo de reconhecimento estereoespecífico do propranolol pelos receptores

beta-adrenérgicos. O enantiômero (S) do propranolol é reconhecido pelo receptor

beta-adrenergico pelos seguintes pontos: 1) Sítio de interação hidrofóbica que é o

que reconhece o grupamento naftila; 2) Sítio doador de ligação de hidrogênio, que

reconhece o átomo de oxigênio da hidroxila lateral e 3) Sítio de alta densidade

eletrônica, que reconhece o grupamento amina da cadeia lateral, que se encontra

ionizado em pH fisiológico e essa interação é do tipo íon-dipolo (ELIEZER, 2008).

Modificações feitas na molécula do propranolol para obtenção de

análogos utilizando o Molinspiration:

Através da modificação de moléculas utilizando princípios do bioisosterismo,

latenciação, simplificação e hibridação molecular, foram obtidos análogos do

propranolol e suas características e bioatividade foram analisadas pelo

molinspiration. A primeira modificação mostrada na figura acima foi feita através da

formação de um 1,4-dioxano utilizando o éter e a hidroxila originários da estrutura do

propranolol através da ciclização, sendo este um exemplo de bioisosterismo não

clássico. Ainda foi adicionado um grupo trifluorometil na porção alifática da molécula.

Após feitas essas modificações foram observados resultados positivos em

relação às características físico-químicas e farmacológicas da molécula. A formação

do dioxano proporcionou maior seletividade da molécula como ligante de receptor

acoplado a proteína G, que no caso seria pelos receptores beta-adrenérgicos, pois

adição ou formação de ciclos aumenta a rigidez molecular, resultando numa maior

seletividade. Nesse análogo ainda há possibilidades de manter os três pontos de

interação da molécula com os três pontos do receptor beta adrenérgico, pois a

amina e os anéis aromáticos foram preservados, apenas a hidroxila foi modificada,

mas foi mantido o oxigênio, que pode ainda fazer ligação de hidrogênio com o sitio

doador de ligação de hidrogênio do receptor. O score que reresenta a atividade de

ligante antagonista aumentou de 0,12 do propranolol para 0,30 do análogo, portanto

isso mostra que essa modificação foi satisfatória e pode ser promissora para

obtenção de um fármaco potente para exercer atividades antagônicas sobre os

receptores beta-adrenérgicos, e podendo ser utilizado com finalidades terapêuticas.

As modificações não influenciaram com tanta intensidade em outras características

avaliadas pelo molispiration, sendo importante porque dessa forma, a molécula não

terá afinidade elevada por outros alvos e a ocorrência de efeitos colaterais não será

alta, sendo mais uma das vantagens dessa modificação.

Outro ponto de destaque obtido foi a elevação do logP da molécula de 2.967

para 3.444, aumentando então a sua lipofilicidade. A lipofilicidade é definida pelo

coeficiente de partição de uma substância entre uma fase aquosa e uma fase

orgânica. Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, ou seja, tem

maior afinidade pela fase orgânica tendem a ultrapassar com maior facilidade as

membranas biológicas hidrofóbicas, apresentando melhor perfil de

biodisponibilidade, que pode refletir em um melhor perfil farmacológico (ELIEZER,

2008).

A importância do estudo da influência da lipofilia no planejamento de

fármacos em estudos de relações quantitativas estrutura-atividade (QSAR) aplicadas

e desenvolvidas dentro da indústria farmacêutica levou um pesquisador da Pfizer,

chamado Christhopher Andrew Lipinski a estabelecer uma polêmica regra geral para

o planejamento de fármacos, descoberta em 1995 e publicada em 1997, que é

conhecida como “regra de Lipinski” ou regra de cinco, tem-se este nome porque

cada um dos quatro parâmetros envolvidos usam valores que são múltiplos do

número 5. Nesta regra o autor postula que, para as centenas de fármacos estudados

neste trabalho, a baixa atividade farmacológica é devida à sua baixa absorção e

permeabilidade que ocorre quando: 1) há mais do que 5 centros doadores de ligação

de hidrogênio, 2) há mais do que 10 aceptores de ligações de hidrogênio, 3) o peso

molecular é maior do que 500 unidades e 4) o log P calculado é maior do que 5. Mas

vale ressaltar que algumas classes de fármacos não seguem esta regra. De

qualquer forma, esta análise geral feita por Lipinski é considerada de grande

relevância e evidencia a importância da lipofilicidade na atividade farmacológica e no

planejamento racional de qualquer fármaco (UFF, 2009).

Portanto, a regra de Lipinski foi obedecida durante a modificação do

propranolol para a obtenção dos dois análogos. Sendo o segundo, o mostrado na

figura abaixo:

Nessa estrutura um dos anéis aromáticos do anel naftalênico foi substituído

por um ciclopentadieno, sendo essa uma modificação bioisostérica clássica, além

desta, ainda foi formado o dioxano utilizando o éter e a hidroxila originais do

propranolol (semelhante a modificação feita no primeiro análogo) que se trata de

bioisosterismo não clássico. Através dessas modificações também foram obtidos

resultados positivos em relação a atividade ligante de receptores acoplados a

proteína G, que é uma característica desejável para esse análogo. Em relação ao

logP, este foi diminuído de 2.967 para 2.604, mas apesar disso ainda se encontra na

faixa ideal para fármaco de acordo com a regra dos cinco de Lipinski, portanto não

causaria tanto impacto na atividade do fármaco, pois ainda assim ele terá facilidade

em atravessar as membranas biológicas para produzir seu efeito no organismo.

4.2 Celecoxibe

O Celecoxibe inibe a atividade da enzima ciclooxigenase

a formação de precursores de prostaglandinas. Contudo, ao contrário da maioria dos

anti-inflamatórios não esteroides

(COX-1), uma isoenzima, quando em concentrações terapêuticas, dessa forma o

fármaco é mais seletivo. (CELECOXIBE, 2003).

(http://www.uff.br/mfl/outras_disciplinas/med_integral_infancia_adolescente/cox

O acesso ao local catalítico da COX

(CELECOXIBE, 2003).

Intera

O Celecoxib, como inibidor sele

adversas, principalmente a nível gastrointestinal, quando comparado com os outros

inibe a atividade da enzima ciclooxigenase-2 (COX


esteroides (AINEs), o Celecoxib não inibe a ciclooxigenase

uando em concentrações terapêuticas, dessa forma o

(CELECOXIBE, 2003).


2.htm)

O acesso ao local catalítico da COX-2 é através da membrana lipídica.

Interação do Celecoxib com a COX-2

O Celecoxib, como inibidor seletivo da COX-2, apresenta menores rea


2 (COX-2) reduzindo


(AINEs), o Celecoxib não inibe a ciclooxigenase-1

uando em concentrações terapêuticas, dessa forma o


2 é através da membrana lipídica.

2, apresenta menores reações


AINEs, pois estes também inibem a COX-1 (associada à proteção gastrointestinal).

(CELECOXIBE, 2003).

O bioisosterismo vem sendo aplicado amplamente na modificação de

moléculas, visando ampliar suas propriedades farmacológicas, nesse caso,

podemos citar como exemplo do celecoxibe, modificações de bioisosterismo de

anéis, são empregadas, como na substituição de um anel pirazolo, por um pirazolo-

pirimidina, para a formação do pirazolo (1,5-a)pirimidina, que resultou na otimização

das propriedades farmacodinâmicas do celecoxibe, entretanto comprometeu a sua

biodisponibilidade oral. (BARREIRO, 2008)

Outras técnicas podem ser empregadas como a simplificação molecular,

latenciação, hibridação molecular. Utilizando a ferramenta online do Molinspiration,

temos a exemplificação da molécula do celecoxibe, e as suas propriedades

farmacológicas e físico-químicas;

Os valores expressos demonstram através de analise estatística,

comparatórios, de um banco de dados, com os valores aproximados e sua relação

com a atividade farmacológica contribuinte de cada grupamento químico presente na

molécula e as suas relações. Podemos observar, sabendo que os valores do

aplicativo variam de -3 à +3, que os valores para ligante para receptores de proteína

G, estão expressos em (-0,06), modulador de canal iônico, em (-0,27), Kinase

inibidor (0,01), ligante para receptor nuclear em (-0,28) ou seja sua menor

predisposição, para inibidor de protease (-0,06) e para inibidor de enzima, que é a

sua atividade farmacológica específica o valor mais positivo e marcante (0,17). Em

suas características físico-químicas, e também principalmente correlacionando as

suas características químico-medicinais especificas, que foi observado com maior

atenção, como o LogP, temos;

Observamos que o valor do LogP estar dentro da regra de Lipinsk, e que a

área superficial da molécula apresenta (77,991), com o número de rotações (4),

dessa forma, foi observada quais grupamentos eram farmacofóricos, ou seja, que

não poderiam ser modicados, são eles;

Dessa forma, esses grupos não poderiam ser alterados, mesmo se os valores

de Inibição enzimática aumentassem muito, e em detrimento dos outros valores se

tornando ainda mais seletiva como nesse exemplo;

Diante disso, é necessário fazer alterações de forma estratégica, sem perder

alguns grupamentos da molécula importantes para a sua inibição enzimática, apesar

desse valor apresentar uma boa escolha, ou mesmo a probabilidade de alosterismo,

o que poderia abrir um precedente para o uso das suas moléculas na mesma

formulação, o que faria aumentar em muito seu efeito, já que as duas inibiriam a

enzima em pontos diferentes, mas para isso seriamnecessárias outras ferramentas.

Essa molécula foi descartada, diante desse trabalho.

Dessa forma, sabendo desses conceitos, pode se destacar como

alternativa a seguinte molecula;

Observa-se a conservação dos principais grupamentos em elipse vermelha, o

grupo sulfoxidonitrila, dipiridina ligado a CF3 e toluidina, as quatro seguintes

modificações, foram propostas como alternativa, e os resultados observados no

Molinspiration, foram satisfatórios.

• A inserção, primeiramente de uma ligação simples entre as posições

orto, dos dois benzenos ligados a dipiridina, fazendo com que a molécula,

diminuísse a sua rotação dos benzenos, na ligação σ, criando uma

restrição conformacional, e dessa forma aumentando seu poder de

seletividade que foi observada primeiramente. Entretanto, foi observado

que na medida em que o valor de Inibidor enzimático aumentava, o valor

de modulação de canal iônico também subia exponencialmente, em

relação ao valor da inibição enzimática, dessa forma outras modificações

deveriam ser realizadas, para equalizar a molécula, e torná-la, apenas

mais seletiva para enzima, e concentrar os valores negativos nas outras

atribuições de bioatividade do Molinspiration.

• Durante 78 tentativas, observou que a inserção de um grupamento metila,

no AR, na posição meta, com o grupo sulfoxidonitrila ligado na posição

para, diminuía o valor de seletividade para canal iônico, alterando pouco o

valor conseguindo para inibidor enzimático.

• O logP ficou muito próximo ao limite estabelecido pela regra de Lipinski,

dessa forma esse possível fármaco poderia ter também dificuldades na

sua disponibilização por via oral, e distribuição, com isso, foram inseridas

duas hidroxilas, ligadas nas posições orto e meta, o que baixou muito o

logP, deixando-o próximo da molécula original, e deixando a seletividade

por canal iônico ainda menor.

• Por último, para aumentar o LogP, novamente de forma estratégica, foi

inserido um halogênio, que elevaria tanto o LogP, como seria um grupo

protetor. Foram testados diferentes pontos de inserção, e observou-se

que a melhor posição seria em meta, do AR, com a sulfoxidonitrila, e

também o melhor halogênio seria o Bromo, que aumentaria o LogP, a

seletividade por enzima, e diminuiria a seletividade por canal iônico.

Diante do exposto, os valores obtidos demonstraram que a escolha dos

grupos aumentou a seletividade da molécula, não de forma tão explicita do que

outras modificações, que foram possíveis de serem realizadas, entretanto conservou

importantes grupos, restringiu conformações da molécula, e mesmo aumentando o

valor como o de modulação para canal iônico, mas que foi controlada com as

posteriores alterações, a seletividade, para GPCR, quinase inibidor, receptor

nuclear, e inibidor de protease, todos foram diminuídos, tornando assim a molécula

ainda mais seletiva, evitando portanto, de forma teórica, efeitos adversos.

Se formos comparar esses dados em forma de tabela comparativa,

temos;

Valores Celecoxibe Celecoxibe Mod. Diferença

GPCR -0,06 -0,10 -0,04

Ion channel mod. -0,27 -0,02 0,25

Kinase I. 0,01 -0,05 -0,06

Nuclear R.L -0,28 -0,29 -0,01

Protease I. -0,06 -0,14 -0,08

Enzyme I. 0,17 0,30 0,13

Os únicos valores aumentados foram de Ion Channel mod, e de Enzyme I.,

entretanto os valores de Ion channel mod, ainda continuaram negativos, enquanto

que a inibição enzimática, foi para 0,30. Enquanto destacando novamente, todos os

outros valores diminuíram na escala, demonstrando que a molécula se tornou ainda

menos seletiva para esses alvos, mantendo seus grupos farmacofóricos.

Como resultado dessa modificação, podemos constatar que o LogP foi

aumentado de forma satisfatória, tal como a área superficial da molécula o que

poderia dificultar ainda mais a sua seletividade por canais iônicos, o número de

rotações também partiu de 4 para 2, ou seja, maior ainda a seletividade, o único

problema nesse caso, seria uma violação da regra de Lipinski, que seria o peso

molecular, que violou pouco, apenas 4,284, o que poderia ser desconsiderado. Em

tabela temos esses resultados.

Valores Celecoxibe Celecoxibe Mod. Diferença

miLogP 3,611 4,499 0,888

TPSA 77,991 117,928 39,937

Natoms 26,0 30,0 4,0

NW 381,379 504,284 122,905

nON 5 7 2

nOHNH 2 4 2

nV. 0 1 1

Nrotb 4 2 -2

Volume 298,65 338,29 39,64

Podemos sugerir que em relação a esses valores obtidos, podemos ter uma

boa opção para fármaco, entretanto outros parâmetros devem ser observados. Pois

algo a ser citado nesse trabalho é que o Molinspiration não é tão completo nessa

análise, e se baseia apenas em ferramentas estatísticas.

Molécula modificada – ArgusLab (Visão axial)

Molécula modificada – ArgusLab (Visão sargital)

A latenciação, também pode ser escolhida, como uma técnica de modificação

molecular, e foi a segunda escolha para a molécula do celecoxibe.

Outro fármaco com atividade anti-inflamatória e que também não é esteroidal,

é o etodolaco, cuja estrutura está mostrada abaixo:

Observando na sua estrutura a presença de um grupamento ácido

carboxílico, e sabendo que sobre a presença de esterases, muito comumente,

fármacos com o grupamento funcional éster, é metabolizado com quebra hidrolítica,

em duas moléculas: uma contendo o restante da cadeia carbônica, e outra contendo

um ácido carboxílico, como no exemplo abaixo do enalapril;

(http://www.scielo.br/scielo.php?pid=s0100-

40422007000100029&script=sci_arttext)

Tendo em vista isso, adotou-se a seguinte opção: unir a porção para-

metilica, do AR toluidínico da molécula original do cetocoxibe;

Com o grupamento COOH do etodolaco unindo as duas moléculas em um

éster, dessa maneira, o novo fármaco ficaria suscetível à ação das esterases

circulantes, e esse pró-fármaco, quando metabolizado liberaria tanto o celecoxibe,

quanto o etodolaco, dois fármacos anti-inflamatórios, o primeiro totalmente seletivo

para a COX2, e o segundo parcialmente seletivo segundo o GOODMAN 2006,

dessa maneira, a interpretação noMolinspiration, foi feita em etapas diferentes. Uma

com cada molécula separada, e outra com a latenciação.

Por segundo, foram observados os valores do etodolaco, que apresentou alto

valor para inibição enzimática, no entanto os resultados demonstraram pouca

seletividade, entretanto, de acordo com o GOODMAN 2006, não atribui muitos

efeitos adversos, somente anestesia geral parcial, sendo utilizado no pós-operatório,

e como antiemético causado pela anestesia geral tal como o cetorolaco, o que seria

interessante, no que diz respeito è redução do processo inflamatório, e aos sintomas

pós-operatórios, dessa forma temos;

Com a latenciação da molécula do etodolaco com o celecoxibe temos a

molécula da figura a seguir, e seus valores comprovam que ela teoricamente é

pouco seletiva para qualquer tipo de alvo, ou seja, um bom pró-fármaco, que só terá

atividade mediante a sua metabolização em etodolaco e celecoxibe, demonstrado o

alvo de ataque da enzima esterase, como mostrado na seta em vermelho:

Os valores que fogem da regra de Lipinsk, como o LogP e tamanho

molecular, podem afetar na sua distribuição e absorção, no entanto, são

correspondentes ao pró-fármaco. Os fármacos liberados na sua metabolização

estão dentro desses parâmetros.

4.3 Sildenafila

O sildenafil ( Viagra) é o fármaco empregado para o tratamento da

disfunção eréctil, sendo o mesmo

especificadamente da PDE5.[Toque,2008]

As PDE’s são importantes classes de enzimas que promovem a hidrólise do

monofosfato cíclico de adenosina e guanosina (

segundos mensageiros são responsáveis pela mediação de diversas respostas

fisiológicas vitais, envolvendo diferentes hormônios, neurotransmissores ou

autacóides. O aumento da taxa celular destes nuc

promove a ativação de proteínas quinases (PK’s) que, por sua vez, efetuam a

fosforilação de diferentes tipos de substratos, regulando inúmeras respostas

celulares. [Toque,2008]

A fosfodiesterase atua inibindo o aumento de GMPc e consequentemente

seus efeitos. A sildenafilabloqueia a ação da fosfodiesterase V (PDE

forma, atua potencializando as ações vasodilatadoras do NO

- nos corpos carvenosos do pênis o que provoca a ereção independente do desejo

sexual.[Toque,2008]

Figura 1: Esquema da hidrólise promovida p

Viagra) é o fármaco empregado para o tratamento da

disfunção eréctil, sendo o mesmo, inibidor de fosfodiesterase (PDE’s) mais

especificadamente da PDE5.[Toque,2008]


de adenosina e guanosina (cAMP e cGMP) [Figura 1]. Estes



autacóides. O aumento da taxa celular destes nucleotídeos cíclicos, por exemplo,




seus efeitos. A sildenafilabloqueia a ação da fosfodiesterase V (PDE

forma, atua potencializando as ações vasodilatadoras do NO - derivado do endotélio

corpos carvenosos do pênis o que provoca a ereção independente do desejo

Figura 1: Esquema da hidrólise promovida pelas PDE’s

Estrutura do sildenafil

Viagra) é o fármaco empregado para o tratamento da

inibidor de fosfodiesterase (PDE’s) mais


GMP) [Figura 1]. Estes



leotídeos cíclicos, por exemplo,




seus efeitos. A sildenafilabloqueia a ação da fosfodiesterase V (PDE-V), desta

derivado do endotélio

corpos carvenosos do pênis o que provoca a ereção independente do desejo

Modificações realizadas na molécula do sildenafil com intuito de descobrir

análogos empregando a plataforma molinspiration

A primeira modificação realizada do sildenafil,foi na substituição do grupo

SO2-R pelo radical metila no anel benzeno, para isso foi empregada a estratégia de

simplicação molecular, que inicialmente é empregada na obtenção de compostos

estruturalmente mais simples, a partir de protótipos naturais ativos, estruturalmente

complexos. Esta estratégia de planejamento molecular de novos fármacos foi

empregada em seus primórdios, empiricamente, sem o prévio conhecimento das

diferentes contribuições farmacofóricas das distintas subunidades estruturais do

protótipo, geralmente, mas não exclusivamente, de origem natural. Atualmente, os

avanços observados no estudo da relação entre a estrutura química e a atividade

permitiram que esta estratégia passasse a ser empreg

preservando as subunidadesfarmacofóricas, previamente identificadas no composto

protótipo eleito, natural ou sintético.[Barreiro, 2002]

a mudança no anel pirrólico no qual foi modificada

um exemplo de bioisosterismo de ciclo. Também houve a substituição do grupo etila

por um ciclopentano na porção O

Com as modificações anteriores realizadas houve um aumento no Log

2,511 para 4,448, isto foi proporci

fazendo com que a mesma fique mais lipofílica, como também mais seletiva ao

receptor PDE’s, comprovada através do aumento doscore do inibidor

para 0,3 (valor do sildenafil=

enzimática do analógo para 0,56, lembrando que o valor inibição no sildenafil é 0,20.

A introdução de um sistema de anel muda a conformação e aumenta o tamanho

global do análogo, o último é interessante, pois

uma fenda hidrofóbica num sítio

alvo. [Thomas, 2010].

O que foi observado também

pirrólico não impediu o reconhecimento por parte d

uma maior afinidade entre PDE’s e análogo.



permitiram que esta estratégia passasse a ser empregada de for

unidadesfarmacofóricas, previamente identificadas no composto

protótipo eleito, natural ou sintético.[Barreiro, 2002]. Outra modificação realizada foi

el pirrólico no qual foi modificada a posição dos nitrogênios, sendo


por um ciclopentano na porção O-R.

Com as modificações anteriores realizadas houve um aumento no Log

1 para 4,448, isto foi proporcionado pela introdução de um anel na estrutura


receptor PDE’s, comprovada através do aumento doscore do inibidor

para 0,3 (valor do sildenafil= -0,14), mas sendo bem significativo o de inibição



nálogo, o último é interessante, pois pode ser útil no preen

uma fenda hidrofóbica num sítio-alvo, o que pode fortalecer a ligação do fármaco ao

O que foi observado também, é que a modificação dos nitrogênios no anel

não impediu o reconhecimento por parte do receptor, send

PDE’s e análogo.



ada de forma racional,

unidadesfarmacofóricas, previamente identificadas no composto-

Outra modificação realizada foi

a posição dos nitrogênios, sendo


Com as modificações anteriores realizadas houve um aumento no LogP de

pela introdução de um anel na estrutura,


receptor PDE’s, comprovada através do aumento doscore do inibidor de quinase

nificativo o de inibição



pode ser útil no preenchimento de

alvo, o que pode fortalecer a ligação do fármaco ao

nitrogênios no anel

o receptor, sendo confirmada

Estrutura do sildenafil

Nesse segundo análogo foram conservadas as alterações realizadas no

primeiro protótipo em relação às posições dos nitrogênios no anel pirrólico, as

mudanças realizadas são a substituição do ligante SO2pelo PO2 na porção ligada ao

benzeno, sendo utilizada a técnica dobioisosterismonão-clássico. Essa mudança foi

realizada devido àobservação das estruturas das moléculas endógenas que a PDE’s

inibem (Figura 2). Possuir o PO2 e um dos critérios durante um desenvolvimento de

um antagonista, é que o mesmo tenha uma semelhança com a molécula endógena.

No entanto, tem como finalidade impedir a ligação do ligante com o

receptor[THOMAS,2010]. Através das modificações realizadas foi observado que o

LogP do análogo 2 foi 2,22 (sildenafil Log de P= 2,511), logo tivemos uma pequena

diminuição no LogP, isso pode ter ocorrido devido da presença do radical PO2, que é

um grupo bastante eletronegativo. Este fator vai interferir na absorção do fármaco na

membrana plasmática, no entanto, foi obtido um aumento no score de inibidor

enzimático, tendo um aumento significativo para 0,60 (valor do sildenafil=0,20),

como também no inibidor quinase= 0,12 (valor do sildenafil= -0,14). Estes valores

demonstram que o análogo 2 teve um aumento na seletividade e na inibição da

PDE’s.

Figura 2: Estrutura do cAMP e cGMP

4.4 Ritanovir

O ritanovir consiste em um inibidor da protease viral do HIV peptideomimético,

planejado para completar a simetria C2 do local ativo enzimático. (GOODMAN,

2006).

Dessa maneira, foram observados os principais grupos farmacofóricos

marcados em vermelho, e quais poderiam ser retirados, no decorrer da estratégia.

(http://www.scielo.br/scielo.php?pid=s0100-

40422007000100029&script=sci_arttext)

Foi observado que a molécula possui o LogP muito alto, e que outras

características baseadas em estudos nos artigos disponíveis, demoram que esta

tinha pouca biodisponibilidade oral, dessa forma, primeiramente foi realizada uma

simplificação molecular, com a adição associada de um anel peridínico, no lugar de

um AR. Desta maneira, obtivemos os seguintes resultados:

Molécula do Ritanovir

Com as modificações nesses grupos obtivemos:

Obtivemos a redução do LogP que estava com valor muito alto, a

conservação do grupo farmacofórico, que se acopla a sub-unidade C2 da

protease, diminuição do tamanho molecular, e elevação 118,75 % do

coeficiente de inibição de protease.

Para o segundo análogo foi aplicado o mecanismo de hibridização;

4.5 Lidocaína

Figura 1 – Características de Bioatividade da molécula de lidocaína. Fonte: Molinspiration.

Figura 2 – Propriedades físico-químicas da molécula de lidocaína. Fonte: Molinspiration.

Molécula Protótipo

A lidocaína é uma aminoetilamida e o protótipo dos anestésicos locais amídicos, além de pertencer ao grupo dos antiarrítmicos da classe I. Os anestésicos locais atuam na membrana celular e impedem a geração e condução dos impulsos nervosos. Eles bloqueiam a condução reduzindo ou impedindo o grande aumento transitório da permeabilidade das membranas excitáveis ao Na+, que normalmente é produzido pela despolarização suave da membrana. Essa ação é decorrente de sua interação direta com os canais de Na+ regulados por voltagem. À medida que a ação anestésica desenvolve-se progressivamente no nervo, o limitar da excitabilidade elétrica aumenta gradativamente, a velocidade de elevação do potencial de ação declina, a condução dos impulsos fica mais lenta e o fator de segurança da condução diminui. Essas alterações reduzem as chances de propagação do potencial de ação e, por fim, a condução nervosa é impedida. (GOODMAN & GILMAN, 2012)

Os anestésicos locais mais comuns possuem componentes hidrofílicos e hidrofóbicos separados por uma ligação intermediária de éster ou amida (no caso da lidocaína tem-se uma amida). Em geral, a porção hidrofílica é uma amina terciária, mas também pode ser uma amina secundária. A hidrofobicidade aumenta a potência e a duração da ação dos anestésicos locais. Acredita-se que o local receptor desses fármacos nos canais de Na+ seja hidrofóbico e, por esta razão, a afinidade dos agentes anestésicos por seus receptores é maior com os componentes mais hidrofóbicos, entretanto um aumento exacerbado neste fator pode gerar maiores efeitos tóxicos. (GOODMAN & GILMAN, 2012)

Observando os dados fornecidos do logP da lidocaína na figura 2, que é de 2.13, diz-se que esta molécula está numa faixa ideal de lipofilicidade, uma vez que respeita a regra de Lipinski, onde valores ideais de logP estão entre 2-5. Este valor específico de logP da lidocaína deve-se principalmente à presença do anel aromático sob a forma de 2,6dimetilfenil, onde a adição destas metilas confere um grau mais elevado de lipofilicidade. A porção hidrofílica, separada da hidrofóbica por um grupamento amida, contém a amina terciária característica dos anestésicos. O volume molecular da lidocaína é de 244.863, ou seja, não se trata de uma molécula muito volumosa.

Apesar do seu escore negativo de afinidade por canais iônicos demonstrado na figura 1 (-0,39), a lidocaína ainda é um dos anestésicos locais mais potentes e com menos efeitos tóxicos, até porque os valores de escore para os outros alvos (inibição proteica, enzimática, etc) são relativamente insignificantes. Trabalhando no aspecto de logP e afinidade por canais iônicos, pode-se aplicar as diversas estratégias de modificação molecular para a obtenção de possíveis análogos para a lidocaína, visando um aumento de potência, duração de efeito, sem no entanto aumentar muito os seus efeitos tóxicos.

Análogo 1

Figura 3 – Características de Bioatividade do análogo 1 da lidocaína. Fonte: Molinspiration.

Figura 4 – Propriedades físico-químicas do análogo 1 da lidocaína. Fonte: Molinspiration.

Observações do Análogo 1

O análogo 1 da lidocaína foi obtido utilizando-se a técnica de bioisosterismo não clássico, na qual duas anelações foram realizadas, sendo uma na função amida e outra na amina terciária, promovendo assim um aumento da restrição conformacional da molécula, o que permite maior seletividade pelo biorreceptor, bem como a adição da dupla ligação impede a rotação da molécula no ponto de adição, deixando-a ainda mais seletiva. Estas modificações implicaram diretamente no aumento significativo do escore para afinidade por canais iônicos, como demonstrado na figura 3 – variando de um escore de -0.39 para outro de valor 0.10 – promovendo, teoricamente, um aumento de potência em relação ao anestésico protótipo. A amina terciária e o anel aromático foram mantidos na estrutura da molécula, evitando modificações muito bruscas. A anelação na porção amídica pode contribuir para uma menor taxa de metabolismo, principalmente o hepático, a nível de citocromo P450, onde, segundo Schulman e Strichartz, ocorre hidrólise da amida, hidroxilação aromática e N-desalquilação. A redução do metabolismo pode permitir que o fármaco permaneça por maior tempo disponível no local de ação, prolongando seu efeito. Deve-se atentar para uma redução muito brusca do metabolismo, a fim de se evitar níveis elevados de toxicidade.

O análogo 1 não viola a regra de Lipinski em nenhum aspecto (zero violação), sendo um fator positivo. Outra modificação percebida, apesar de não ser tão significativa, é um incremento de lipofilicidade que eleva o logP da molécula para 2.521 (variação de 0,391 em relação à lidocaína). Isso permite que o análogo possua maior poder de penetração nas biomembranas, e, como já foi dito, o local de ação da lidocaína no biorreceptor parece ser hidrofóbico, melhorando a interação entre fármaco e receptor. Tudo isso contribui também para uma ação mais efetiva do análogo. Esse incremento de lipofilicidade foi dado principalmente pela adição de um cloro na posição para do anel aromático.

O análogo 1 não possui uma tendência elevada para a geração de efeitos colaterais, já que não foram observados aumentos significativos no escore de afinidade para outros alvos, como inibição enzimática, proteica, ligação a receptores nucleares, inibidores de quinases, com exceção de um aumento um pouco mais significativo no escore de afinidade para receptores metabotrópicos, onde testes pré-clínicos e clínicos poderiam ser aplicados para verificação do surgimento de possíveis efeitos colaterais.

Análogo 2

Figura 5 – Características de Bioatividade do análogo 2 da lidocaína. Fonte: Molinspiration.

Figura 6 – Propriedades físico-químicas do análogo 2 da lidocaína. Fonte: Molinspiration.


O análogo 2 da lidocaína foi obtido utilizando-se a técnica de bioisosterismo clássico, na qual a porção amídica do anestésico foi substituído por um grupo éster. Outra modificação também realizada foi a adição de um espaçamento entre a

ligação com a amida do anel aromático da lidocaína, juntamente com a introdução de uma etila no carbono diretamente ligado ao anel aromático. Os radicais etila do nitrogênio terciário foram removidos e nele adicionados duas metilas, assim como as metilas do anel aromático também foram retiradas. Estas modificações permitiram um aumento do escore do perfil de modulação de canais iônicos (-0.39 – 0,19), como demonstrado na figura 5.

O espaçamento adicionado à molécula da lidocaína provavelmente proporcionou maiores possibilidades de interação de seus átomos com sítios específicos do canal para sódio, uma vez que a estrutura ficou ligeiramente mais extensa e com isso diminuiu-se a distância de determinados grupos de interação com seus respectivos pontos de ligação no canal, otimizando o encaixe e portanto melhorando seu perfil de afinidade.

O uso do bioisosterismo clássico foi baseado no fato de que os anestésicos locais podem conter em sua estrutura um grupo éster ou amida que separa a porção hidrofóbica (anel aromático) da porção hidrofílica (geralmente um nitrogênio terciário). Desta forma, já se tinha uma previsão de que esta substituição poderia alterar positivamente o escore de afinidade da lidocaína pelos NaV (canais para sódio regulados por voltagem). O metabolismo desse novo análogo passa a ter como principal via a ação de esterases plasmáticas, o que, dependendo da concentração de fármaco utilizada e dos seus excipientes, pode ser bom ou ruim, e no caráter negativo, possibilidade de geração de maiores efeitos tóxicos.

Inúmeras tentativas de modificações que não alterassem muito a estrutura da lidocaína foram realizadas, entretanto, como ela já se trata de um dos tantos análogos e moléculas derivadas da cocaína, essa tarefa tornou-se um pouco complicada, pois mínimas alterações realizadas promoviam diferenças significativas no padrão de afinidade da lidocaína. Um exemplo é de que o logP do análogo 2 mostrou-se menor que o da lidocaína (2.13 – 1.303), e, todas as alterações realizadas com o intuito de compensar essa redução também tornava a molécula muito pouco seletiva para o seu alvo principal, e então aumentava o escore de vários outros, o que poderia desencadear maiores probabilidades de efeitos colaterais.

4.6 Meloxicam

Figura 7 – Características de Bioatividade da molécula do Meloxicam. Fonte: Molinspiration.

Figura 8 – Propriedades físico-químicas da molécula do Meloxicam. Fonte: Molinspiration.

Molécula Protótipo:

O Meloxicam é um fármaco anti-inflamatório não-esteroide (AINE) pertencente à classe dos ácidos enólicos derivados do oxicam, atuando seletivamente na inibição da ciclooxigenase-2 (COX-2), enzima não-constitutiva responsável pela clivagem do ácido araquidônico em mediadores pró-inflamatórios como prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos, diferentemente dos outros constituintes da classe, como o piroxicam, que é não seletivo para COX. (GOODMAN & GILMAN, 2012)

Sua maior seletividade parece ser explicada por um maior volume (275.323) e pontos de interações hidrofóbicas, como por exemplo as cadeias laterais, com o bolsão hidrofóbico que a COX-2 apresenta em sua macroestrutura. Como a COX-1 possui um canal mais estreito para a interação com os AINEs, moléculas mais volumosas não conseguirão interagir de forma eficaz com esta enzima, entretanto,

por conta do canal mais largo da COX-2, o encaixe acontecerá, permitindo a seletividade.

Figura 9 – Comparação da seletividade das isoenzimas COX-1 E COX-2. Fonte: RANG & DAYLE

A molécula do Meloxicam apresenta um logP de 2.237, um valor ideal proposto pela regra de Lipinski. Esse valor para lipofilicidade pode ser explicado tanto pela presença do anel aromático como pelo contrabalanço de distribuição de elétrons promovido pela proporcionalidade de átomos e grupos apolares e polares na molécula. Seu escore para inibição enzimática é de 0.05, um bom escore quando comparado com a pontuação para outros alvos, o que mostra um perfil interessante de seletividade em seu mecanismo de ação.

Análogo 1

Figura 10 – Características de Bioatividade do análogo 1 do Meloxicam. Fonte: Molinspiration.

Figura 11 – Propriedades físico-químicas do análogo 1 do Meloxicam. Fonte: Molinspiration.


A obtenção do análogo 1 para o Meloxicam foi possível a partir da utilização da técnica de modificação molecular denominada bioisosterismo não clássico, mais especificamente, nesse caso, a anelação. A hidroxila presente na estrutura foi retirada e nesse ponto foi construído um ciclohexeno contendo duas metilas, promovendo assim restrição conformacional, o que aumenta a seletividade, além de que aumenta também o caráter lipofílico da estrutura. A adição de dois cloros no anel tiazol teve maior papel no aumento do logP presenciado no análogo (2.237 – 4.139), contribuindo para a farmacocinética do medicamento, aumentando a biodisponibilidade deste, uma vez que ele conseguirá penetrar mais facilmente nas biomembranas e chegar mais rapidamente no seu local de ação.

Houve uma variação interessante do escore de afinidade por ação de inibição enzimática, (0,05-0,20), demonstrando que as alterações realizadas melhorou o perfil desejado do fármaco, que é justamente a inibição da COX-2. Não houve nenhuma violação da regra de Lipinski. Entretanto, assim como outros fármacos seletivos COX-2, como os coxibes, os valores aumentados para inibição enzimática podem representar riscos de efeitos colaterais mais acentuados, sobretudo os cardiovasculares.

Segundo Goodman & Gilman, estes efeitos cardiovasculares (Infarto Agudo do Miocárdio - IAM) promovidos pelos coxibes e outros fármacos COX-2 seletivos, deve-se ao fato de que, quando há a formação de placas de ateroma nos vasos sanguíneos, inicia-se um processo inflamatório, e, neste momento a ciclooxigenase-2 exerce um papel muito importante: a quebra do ácido araquidônico em agentes como prostaglandinas, bradicinina, NO, promovem uma vasodilatação compensatória, evitando que a placa de ateroma se desprenda do vaso e venha a obstruí-lo, o que poderia gerar isquemia e morte do tecido, resultando em um IAM.

Análogo 2

Figura 12 – Características de Bioatividade do análogo 2 do Meloxicam. Fonte: Molinspiration.

Figura 13 – Propriedades físico-químicas do análogo 2 do Meloxic

Figura 14 – Molécula da Hidralazina.


A criação do análogo 2 foi possível a partir da aplicação de duas estratégias de modificação molecular: hibridação e bioisosterismo não clássico (anelação). No caso da hibridação, a porção B (figura 12) do meloxicam foi mantida, enquanto que a

Características de Bioatividade do análogo 2 do Meloxicam. Fonte: Molinspiration.

químicas do análogo 2 do Meloxicam. Fonte: Molinspiration.

Molécula da Hidralazina.



Características de Bioatividade do análogo 2 do Meloxicam. Fonte: Molinspiration.

am. Fonte: Molinspiration.


porção A (figura 12) da hidralazina foi utilizada para a junção com a porção do meloxicam, obtendo-se assim o híbrido, ou molécula mista. A intenção inicial era unir a propriedade vasodilatadora da hidralazina com a ação inibidora de COX-2 do meloxicam, visando a possível redução dos efeitos colaterais cardiovasculares promovido por este último. Durante as tentativas de modificações, definiu-se porções consideradas importantes para o aumento da potência farmacológica dos dois fármacos, unindo-as em uma única molécula. Além deste método, uma anelação foi realizada na porção C (figura 12) do meloxicam Ao se aplicar tais estratégias, foi percebido que a ação de inibição enzimática aumentou bastante, variando de um escore de 0.05 para um de 0.39 (variação de 0.34). Várias tentativas de explicação para este fato podem ser dadas, como um aumento em pontos para interações do tipo ligação de hidrogênio com o biorreceptor, ou uma restrição conformacional provocada pela anelação, aumento de pontos para interação com o bolsão hidrofóbico da COX-2. Contudo, estas explicações são inconclusivas, uma vez que os dois fármacos são de classes terapêuticas totalmente distintas, tornando pouco trivial uma possível explicação com base na comparação de grupos farmacofóricos, sendo necessário portanto uma maior quantidade de informações detalhadas sobre a estrutura da ciclooxigenase-2.

Uma pequena variação do logP também foi observada (2.237--2.312), no entanto não pode ser considerada muito significativa. Outra observação interessante é que o escore de afinidade com receptores metabotrópicos aumentou (-0.73 -- -0,19), o que pode promover uma ação vasodilatadora (como pretendido inicialmente), já que a hidralazina age como um bloqueador α1-adrenérgico, que, via proteína Gq/11, promove vasodilatação, sendo utilizada no tratamento da hipertensão arterial. O análogo 2 também não violou nenhuma das regras de Lipinski.

5CONCLUSÃO

Com base na análise dos resultados obtidos durante a utilização da plataforma

Molinspiration, pode-se afirmar que o planejamento que é realizado para a

modificação e síntese de fármacos (sintéticos ou naturais) trata-se de um exercício

que agrega inúmeras possibilidades, e que necessita de um conhecimento ideal de

várias áreas das ciências farmacêuticas e exatas, como farmacologia, química geral,

química orgânica e inorgânica, bioquímica, biologia molecular, física, matemática e

várias outras. A plataforma Molinspiration é um meio de estimar características

farmacológicas e físico-químicas de moléculas bioativas, e assim propor alterações

que melhorem esses perfis. Entretanto, nada mais é do que uma estimativa, e que

apesar de ajudar bastante no início da etapa de obtenção de um novo fármaco, não

deve ser utilizada como único meio de obtenção de resultados, pois ela não analisa

tantas outras variáveis que comprometem a eficácia e segurança de um

medicamento. Em suma, as moléculas propostas neste trabalho apresentaram

alterações interessantes nas suas características, e podem ser estudadas mais a

fundo para fins de procedimentos sintéticos inseridos na química medicinal.

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