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Consanguinidade e genConsanguinidade e genéética de tica de populapopulaçções ões

Mestrado Integrado em Medicina

Henriqueta Coimbra Silva

Objectivos• Identificar a importância da consanguinidade na manifestação das

doenças de causa genética;

• Definir e calcular os coeficientes de consanguinidade e de endocruzamento;

• Orientar o aconselhamento genético de casais consanguíneos;

• Definir o princípio de Hardy-Weinberg e aplicá-lo no cálculo de frequências alélicas, genotípicas e fenotípicas;

• Identificar as situações que alteram o equilíbrio de Hardy-Weinberg

• Aplicar os conhecimentos da genética de populações às situações de aconselhamento genético

• Explicar a variabilidade genética entre diferentes populações e suas consequências no aconselhamento genético e medicina preventiva

• Definir o “efeito fundador” e suas consequências no aconselhamento genético

Consanguinidade

• Casal consanguíneo – com pelo menos um ascendente em comum

Possibilidade de herdar alelos idênticos

Aumento do risco dos descendentes manifestarem que doenças?

autossómicas recessivas e poligénicas

• Coeficiente de consanguinidade (r) – proporção de alelos idênticos nos elementos de um casal por terem

sido herdados de ascendentes comuns

• Coeficiente de endocruzamento (F) – proporção de loci em homozigotia nos descendentes de um casal

consanguíneo resultante da consanguinidade dos progenitores

Consanguinidade

Probabilidade de partilharem um determinado alelo

Consanguinidade

r = ?

Consanguinidade

K n

r = Σ (1/2)ii=1

1/21/2

r = (1/2)2+ (1/2) 2

r = 1/2

F = ½ r

F = 1/4

aaAaa

AaAAA

aA

r = ?r = (1/2)2

r = ¼

F = 1/8

Consanguinidade

r = (1/2)4 x 2

r = 1/8 F = 1/16

1/2

1/4

1/8

1ºpais/filhos; irmãos

2ºtios/sobrinhosmeios irmãosavô/neto

3ºprimos em “primeiro grau”

rGrau de parentesco

Aplicação: nas síndromas tumorais hereditárias de transmissão autossómica dominante, a existência de doença em familiares de 1º e 2º grau éconsiderado critério para identificação de portadores.

• Risco para primos em “primeiro grau” (terceiro grau de consanguinidade; r = 1/8):

* 6% (mortalidade infantil, anomalias congénitas e atraso mental)

* Cerca do dobro do risco verificado em casais não consanguíneos

• Risco para r = ¼ : 5 -10%

• Risco para irmãos, pais/filhos (incesto) r = 1/2: 50%atraso mental frequente

Consanguinidade: anomalias na descendência

Casal consanguíneo :

* Doenças conhecidas na família?

Consanguinidade: aconselhamento genético

Identificação de portadores

Doenças monogénicas → cálculo específico

Doenças multifactoriais → tabelas de risco empírico

- se r <1/32? → risco semelhante à restante população

- população com risco específico?

- população sem risco específico?

* Sem antecedentes:

vigilância normal mas rigorosa da gravidez (ecografia morfológica)

Consanguinidade

r = (1/2)4 x 2

r = 1/8?

1 x 1/8 x 1/4 = 1/32

Portador de mutação associada àmucoviscidose

Na ausência de consanguinidade

1 x 1/25 x 1/4 = 1/100

• Estudo das frequências alélicas e genotípicas nas populações

Consideremos uma população na qual há um locus com dois alelos, A e a, com as frequências de p e q respectivamente

p + q = 1 (100%)Calculemos a frequência de cada genótipo

Genética das populações

GenGenéética de populatica de populaççõesões

aaq2

aApq

aq

Aapq

AAp2

Ap

a

q

A

p

Gâmetas masculinos

p2

2pq

q2

AA

a

AAAa

aa

FrequênciaFenótipoGenótipo

Gâm

etas

fem

inin

os

• Se as frequências alélicas não se alterarem, as proporções entre as frequências dos vários genótiposirão manter-se ao longo das gerações, sendo as frequências de p2, q2 e 2pq

Lei de Hardy-Weinberg

p2 + q2 +2pq = 1p + q = 1


População em equilíbrio de Hardy-Weinberg

Factores que perturbam o equilíbrio de Hardy-Weinberg:

� Ausência de panmixia: cruzamento selectivo, consanguinidade

� Mutação

� Selecção (melhor/menor sobrevivência de determinado genótipo/meio)

� Pequena dimensão da população – deriva genética

� Migração (fluxo genético)


neomutaçõesPerda de alelos

doença genéticamente letal

• Se consanguinidadep: frequência do alelo Aq: frequência do alelo a F – factor de endocruzamento

Homozigotos para o alelo A: p2+Fpq

Homozigotos para o alelo a: q2+Fpq

Heterozigotos, Aa: 2pq-2Fpq


Selecção:

efeito do meio

e

“vantagem dos

heterozigotos”

Défice em G6PD - Favismo

Malária e drepanocitose

A frequência do alelo mutado é maior nas regiões do globo onde há malária.


Deriva genética: flutuações nas frequências dos alelos típicas das

pequenas populações; extinção de alelo; fixação de alelo

Migração: fluxo genético

Distribuição mundial do grupo sanguíneo B, com origem na Ásia; este grupo sanguíneo não existe entre certas tribos índias americanas.


• Locus autossómico com dois alelos, A e a, 1000 indivíduos genotipados ( total de 2000 alelos)

AA – 800Aa – 185aa - 15

Freq do alelo A (p) = (2 x 800 + 185) : 2000 = 0,8925

Freq do alelo a (q) = (2 x 15 + 185) : 2000 = 0,1075

796,5 (p2 x 1000)192 (2pq x 1000)11,5 (q2 x 1000)

80018515

AAAaaa

EsperadoObservadoGenótipo

Sem diferenças estatisticamente significativas: população em equilíbrio de Hardy-weinberg

Nas doenças autossómicas recessivas:

A frequência dos doentes = q2 (aa)

A frequência do alelo recessivo, q, = √ da frequência dos doentes

A frequência do alelo dominante = 1-q, visto que p + q = 1

A frequência dos heterozigotos = 2pq(probabilidade de um indivíduo saudável, sem antecedentes familiares da

doença, ser heterozigoto)

A frequência dos homozigotos saudáveis = p2


Cálculo de frequências alélicas e genotípicas a partir das frequências fenotípicas


??

◨◨ ◑◑

2/3

Doença autossómica recessiva com uma incidência de 1 /2500 recém-nascidos

q2 = 1/2500 q = 1/50 p ≅ 1

2pq ≅ 1/25

1/25

Risco de descendência afectada? 2/3 x 1/25 x 1/4

Aplicação no aconselhamento genético

Doenças recessivas ligadas ao X: locus do cromossoma X com dois alelos, A e a, 1000 homens e 1000 mulheres genotipados


Homens: 1000 (1000 alelos)

Doentes (a) : 1

Saudáveis (A): 999

Freq do alelo a: 1/1000

Freq do alelo A: 999/1000

Mulheres: 1000 (2000 alelos)

Doentes (aa): 0

Heterozigotas (Aa): 2

Freq do alelo a: 2/2000

A frequência da doença no sexo feminino? A frequência do alelo mutado q, é igual

à frequência da doença no sexo masculino e é idêntica na população masculina e feminina

2pq ≅ 2 x 1/1000 = 1/500

A frequência de heterozigotas?

q2 = 1/1000.000

Aplicação em Medicina Legal

Heterozigoto para o locus 12pq = 0,29

Homozigoto para o locus 2p2 = 0,04




Amostra suspeita

0,29x0,04x0,24x0,3x0,36 = 1/3226

Probabilidade de encontrar outro indivíduo com o mesmo padrão de polimorfismos


Diversidade genética entre diferentes populações: as indicações para rastreios e a

pesquisa de mutações específicas variam com as populações

Mais elevada em África

Elevada na Europa, baixa na Finlândia, Ásia

e África

Mais elevada no norte da Europa, rara no Japão e Finlândia

Judeus Askenasis

Québec

Não existe na África subsariana

Anemia falciforme

Fibrose quística

Fenilcetonúria

D. de Tay-Sachs

Hipercolesterolémia familiar

Distrofia miotónica

Variações em diferentes populaçõesAlelo/doença/locus

DoenDoençças recessivas raras frequentes em certas as recessivas raras frequentes em certas populapopulaççõesões

Edema, proteinúria,...

Nanismo, polidactilia, cardiopatia,...

Esfingolipidose

Esfingolipidose

Atrofia muscular espinhal infantil

Anemia, esplenomegália,..

Crises hemolíticas

S. Nefrótico congénito

S. de Ellis-van Creveld

D . de Tay-Sachs

D. de Gaucher

D. De Werdnig-Hoffmann

β-TalassémiaDéfice em G6PD

Finlândia

Amish

Askenasis

Karaite (judeus)

Mediterrâneo

ClínicaDoençaGrupo

Mãe e filho Amishcom sindroma de Ellis-van Creveld

• Isolados genéticos

Barreiras geográficas (ilhas), religiosas, culturais, linguísticas → efeito fundador→ taxa elevada de endogamia→ elevada frequência de homozigotos recessivos (q2+Fpq)

→ elevada frequência de doenças recessivas raras

0.00004-0.00070.0050.020.04

CanadáJapãoÍndia (Andrha Pradesh)Samaritanos

F- coeficiente de endogamiaPopulação


Genética de populações

2.5000.0005.000.000

120.000.000

300.0006.000.000

1.660.000

1280-100

80-100

4012-16

400

4.000500

1.000

25.0002.5000

500

Costa RicaFinlândia

Japão

IslândiaQuebec

Sardanha

População actualNº de geraçõesNº de fundadoresPopulação

Populações fundadoras

Efeito fundador: um pequeno grupo abandona uma população e estabelece-se noutro local mantendo-se isolado. Esta colónia irá ter um padrão de frequências alélicas e de doenças distinto.

Exemplo: os franceses do Quebec só apresentam algumas, poucas mutações do gene BRCA1 entre as centenas já descritas; o mesmo acontece para os judeus Askenasis.

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