metadona

Perspectiva HistóricaA metadona foi desenvolvida no final dos anos 30 na Alemanha Nazi.

O primeiro estudo sobre o uso de metadona no tratamento de consumidores heroína remonta ao ano de 1965, em Nova Iorque, nos E.U.A., conduzido por Dole e Nysmander.

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Química

Metadona

(RS) -6 - (dimetilamino) -4,4-difenilheptan-3-ona

opiáceo sintético

O levo-isómero puro da metadona é 1,5-2,4 vezes mais forte do que a mistura racémica

Átomo de azoto ligado ao cloridrato numa das extremidades - pensa-se que será responsável pela acção no sistema nervoso periférico.

Anéis fenílicos - pensa-se que são necessários para a sua acção como opiáceos no sistema nervoso central.

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Absorção e DistribuiçãoA metadona é lipofílica sendo rapidamente absorvida no tracto gastrointestinal para a corrente sanguínea.

Após a administração oral a biodisponibilidade de metadona no plasma varia entre 36-100%, mas frequentemente encontra-se no intervalo de 60%-70%, e o pico da concentração é alcançada entre 1 a 7,5 horas.

No plasma, a metadona está predominantemente ligada à α1-glicoproteína ácida (85% a 90%).

A metadona é secretada na saliva, leite materno, líquido amniótico e no plasma do cordão umbilical.

Adaptado de Oda, Y.; Kharasch, E.; Metabolism of Methadone andlevo-α-Acetylmethadol (LAAM) by Human Intestinal Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4): Potential Contribution of Intestinal Metabolism to Presystemic Clearance and Bioactivation; The journal of Pharmacology and experimental therapeutics, pp.1021-1032; 2007

Metabolismo

** CYP3A4, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP2D6.

Tempo de semi-vida normalmente de 15 a 60 horas com uma média de cerca de 22 horas.

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Metabolismo

Polimorfismos:CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6

Metabolizadores rápidos

Tempo de semi-vida: 4 horas

Uma toma diária: efeito sub-terapêutico

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Metabolismo

Polimorfismos:CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6

Metabolizadores lentos

Tempo de semi-vida: 130 a 190 horas

Uma toma diária: overdose 6


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Excreção A eliminação da metadona é mediada por biotransformação extensa, seguida de excreção renal e fecal.

Num pH urinário acima de 6, a clearance renal constitui apenas 4% do total de eliminação da droga.

A idade não parece ter uma grande influência sobre a clearance.

Para pacientes com função renal comprometida é necessário o ajuste da dose.

Para os pacientes com hepatite aguda com aumento das enzimas hepáticas, podem ser requeridas doses mais elevadas de metadona.

Mecanismo de Acção Agonista dos receptores opióides µ

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Adaptado de http://www.medicalnewstoday.com/info/oic/images/opioid1.jpg, consulta dia 12/05/2010

Mecanismo de Acção Agonista dos receptores opióides µ

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Adaptado de Adaptado de Fine, Perry G.; Russell K. Portenoy (2004). "Chapter 2: The Endogenous Opioid System". A Clinical Guide to Opioid Analgesia. McGraw Hill. http://www.stoppain.org/pcd/_pdf/OpioidChapter2.pdf.

Mecanismo de Acção Antagonista do receptor NMDA do glutamato

A metadona é administrada sob a forma de mistura racémica:• o enantiómero R é ligeiramente mais selectivo para o receptor NMDA • o S apresenta maior afinidade para o receptor opióide µ

Tolerância

• Diminuição da tolerância

Desejo

• Diminuição do desejo por opióides

Dor neuropática

• Maior eficácia no tratamento

Benefícios na terapêutica de substituição em heroinómanos

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Adaptado de Bobula, B.; Hess, G.; Effects of morphine and methadone treatments on glutamatergic transmission in rat frontal córtex; Pharmacological Reports , no 61 pp 1192-1197, 2009

Utilização Terapia de substituição em heroinómanos

A heroína é um agonista dos receptores opióides, sobretudo do subtipo µ.

A Heroína...

O mecanismo de prazer e bem-estar é devido a uma interferência nas vias dopaminérgicas meso-límbicas e meso-corticais.

dependência física e psicológica tolerância administração: injecção, inalação (também pode ser

fumada, absorvida pela pele ou ingerida)11


Vs

Agonista opióide do receptor µ, substitui a heroína. Impede sintomas de abstinência

Efeitos imediatos: Euforia e disforia Analgesia Sonolência, sem amnésiaDisfunção sexual em altos grausSensação de tranquilidade Maior autoconfiança Comportamentos agressivosMioseObstipaçãoDepressão do centro neuronal respiratórioSupressão do reflexo da tosseNauseas e vómitosEspasmos nas vias biliaresHipotensão, pruridoPerda do controle humorístico, ou seja, o famoso humor bipolar.

Compatível com uma vida activa, estável e organizada.

1 toma diária

• Tolerância• Dependência

Diminui desejo por opióides

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Buprenorfina


Síndrome de abstinência

Morte por depressão respiratória

Droga de abuso!

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Adaptado de Adaptado de Leavitt, S. PhD, AT Forum Editor; Methadone dosing & safety in the treatment of opioid addiction; Addiction Treatment Forum, 2004

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Utilização na Dor Crónica

A metadona ainda actua como antagonista do receptor NMDA, reduzindo o influxo de cálcio e excitabilidade neuronal.

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Vantagens da Metadona relativamente a outros opióides:

Benefício para doentes com efeitos adversos ou analgesia inadequada com outros opióides.

Fornece analgesia superior à dos outros opióides nos sindromes de dor neuropática.

Redução do nível de tolerância ao efeito analgésico e menos obstipação em oposição aos outros opióides.

Utilização na Dor Crónica

Curta duração de analgesia (4-6 horas) relativamente ao tempo de semi-vida

aumento da frequência da

administração de doses

potencializa a acumulação do fármaco e os seus

efeitos adversos

risco de depressão ou paragem respiratória

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Utilização indevida, abuso e desvio de Opióides

A metadona pode ser abusada de uma forma similar a outros agonistas opiáceos

Isto deve ser considerado na prescrição ou dispensa de

metadona em situações onde o médico veja que há um

risco aumentado de utilização indevida, abuso ou desvio.

Abuso de metadona apresenta um risco de

overdose e morte

Risco aumenta com o abuso simultâneo de álcool e outras

substâncias

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Interacções Medicamentosas

18

Interacções Medicamentosas

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Toxicidade Overdose

Pele • Unhas e lábios cianóticos • Gélida

Gastrointestinais:• Obstipação • Náusea • Espasmos• Vómitos

Cardiovasculares: • Hipotensão • Pulso fraco

Respiratórios:• Depressão respiratória

SNC:• Coma • Disorientação • Sonolência • Fadiga

Adaptado de http://health.nytimes.com/health/guides/poison/methadone-overdose/overview.html, consulta dia 10/05/2010

MORTE

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Toxicidade Overdose

Tratamento com antagonistas opióides

Adaptado de www.niaaa.nih.gov/NR/rdonlyres/6DF7C390-6443-4D70-AE49-2636F2E63BEA/0/volpi.gif, consulta dia 07/10/2010

NALTREXONA

http://www.niaaa.nih.gov/NR/rdonlyres/6DF7C390-6443-4D70-AE49-2636F2E63BEA/0/volpi.gif

Toxicidade Efeitos na condução cardíaca

Tratamento da dor neuropática- doses elevadas e múltiplas por dia

Prolongamento QT congénito Terapia conjunta com fármacos que

induzam prolongamento QT

Prolongamento QT

Torsade de Points

Adaptado de Krantz, M.; Martin, J.; Stimmel, B.; Mehta, D.; Haigney, M.; QTc Interval Screening in Methadone Treatment; Anns of Internal Medicine 150:387-395, 2009

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Toxicidade Carcinogénese

Aumento de adenomas

Doses 4x a 7x superiores às doses ministradas ao ser humanoPeríodo de dois anos

• B6C2F1 mice• Fischer 344 rats

Não extrapolável para o homem!

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Adaptado de Brambilla, G.; Martelli, A.; Genotoxicity and carcinogenicity studies of analgesics, anti-inflammatory drugs and antipyretics; Pharmacological Research, 2009

Adaptado de Piatek, P.; Pach, D.; Kamenczak, a.; Schmager, J.; Cytogenetic aspects of buprenorphine maintenance treatment program--preliminary report; Przeglad Lekarski, no 62 pp 391-393, 2005 ;Smith, W.; Chiral toxicology: It's the same thing only different; Toxicological Sciences no 110 pp 4-30, 2009 e Brown, T.; Zueldorff, M.; Opioid substitution with methadone and buprenorphine: Sexual dysfunction as a side effect of therapy; Heroin Addiction and Related Clinical Problems no 9 pp 35-44, 2007

Toxicidade Mutagénese

Anomalias na disjunção cromossómica

Mutações letais recessivas heterossómicas

Teste de aberração cromossómica espermatogonial in vivo em mamíferos

Anomalias na reparação do DNA em E. coli

Mutações em linhas celulares de linfoma de rato

Células germinativas de Drosophila

Fertilidade Masculina• diminuição do volume de ejaculação• diminuição do nº de espermatozóides• alteração da morfologia dos espermatozóidese • diminuição dos níveis de testosterona séricos

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Toxicidade

Riscos Benefícios

Maior risco na gestação de uma heroinómana

Outros estudos animais não revelam teratogenicidade

Não há evidência significativa de teratogenicidade

Crianças com baixo peso, défice de crescimento, défice cognitivo

Alguns estudos revelam teratogenicidade

C

Gravidez

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Adaptado de Woulds, A.; Woodward, J.; Maternal Methadone dose using during pregnancy and infant clinical outcome; Neurotoxicology and Teratology no32 pp 406-413, 2010

Efeitos não relacionados com a teratogenicidade:

o síndrome de abstinência que se manifesta nos primeiros dias de vida da criança:

irritabilidade choro excessivo febre vómitos aumento da taxa respiratóriahiper-reflexibilidade

Toxicidade

Gravidez

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Adaptado de Woulds, A.; Woodward, J.; Maternal Methadone dose using during pregnancy and infant clinical outcome; Neurotoxicology and Teratology no32 pp 406-413, 2010

Toxicidade Heroína VS Metadona

Um estudo levado a cabo por Shane Darke e seus colaboradores em 2009 comparou toxicologicamente as overdoses fatais provocadas por heroína e por metadona.

Parâmetros toxicológicosParâmetros bioquímicosAutópsias

VS

Fármacos, drogas de abuso, …

Sistemas cardiovascular, respiratório, renalMorfologia hepática

1193 corpos

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Interacções farmacológicas

Methadone: treatment (n = 106)

Methadone: non-treatment (n = 75)

Methadone: all (n = 191)

Heroin (n = 965)

Benzodiazepines 56.0 70.7 63.7 32.2

Alcohol 21.0 26.7 23.2 42.7

Other opioids

Morphine 30.5 34.7 32.6 100

Codeine 26.7 28.9 28.8 77.927

Adaptado de Darke, S.; Duflou, J.; Torok, M.; The comparative toxicology and major organ pathology of fatal methadone and heroin toxicity cases; Drug and alcohol Dependence no 106 pp 1-6; 2010


Interacções farmacológicas

Cocaine/benzoylecgonine

8.6 13.3 10.0 16.8

Methamphetamine 7.6 13.3 9.5 7.2

Antidepressants 22.9 14.7 19.5 11.2

Antipsychotics 8.6 8.0 9.5 5.1

MDMA 1.0 1.3 1.1 2.3

Δ-9-THC 9.5 2.7 6.3 2.4

Methadone: treatment (n = 106)



Heroin (n = 965)

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Patologias associadas

Pathology Methadone: treatment (n = 106)



Heroin (n = 1000)

Any cardiac pathology

57.5 50.0 58.9 34.5

Any pulmonary pathology

56.6 51.3 53.6 30.9

Any hepatic pathology

84.0 75.0 80.7 62.8

Any renal pathology

26.4 21.1 25.0 9.7

Hipertrofia ventricularFibroseCardiomegalia…

EsteatoseFibroseHepatomegaliaCirrose…

AsmaEnfisemaFibrose…

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Patologias associadas

Pathology Methadone: treatment (n = 106)



Heroin (n = 1000)

Global

Any system pathology

95.3 93.4 94.3 79.9

>1 system diseased

68.9 68.4 68.8 41.4

Maior número de complicações sistémicas prévias nos indivíduos que morreram por overdose com metadona.

Metadona como causa das complicações cardíacas, respiratórias, hepáticas e renais observadas.

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Necessidade de monitorizar indivíduos em terapia de substituição

EstudosMetadona isolada

Heroína

Metadona após período de consumo de heroína

Função hepática Função cardíaca Função respiratória Função renal 31

Mecanismo!


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Bibliografia Bobula, B.; Hess, G.; Effects of morphine and methadone treatments on glutamatergic transmission in rat frontal córtex; Pharmacological Reports, no 61 pp 1192-1197, 2009Brambilla, G.; Martelli, A.; Genotoxicity and carcinogenicity studies of analgesics, anti-inflammatory drugs and antipyretics ; Pharmacological Research, 2009Brown, T.; Zueldorff, M.; Opioid substitution with methadone and buprenorphine: Sexual dysfunction as a side effect of therapy; Heroin Addiction and Related Clinical Problems no 9 pp 35-44, 2007 Darke, S.; Duflou, J.; Torok, M.; The comparative toxicology and major organ pathology of fatal methadone and heroin toxicity cases; Drug and alcohol Dependence no 106 pp 1-6; 2010 Krantz, M.; Martin, J.; Stimmel, B.; Mehta, D.; Haigney, M.; QTc Interval Screening in Methadone Treatment; Anns of Internal Medicine 150:387-395, 2009Oda, Y.; Kharasch, E.; Metabolism of Methadone andlevo-α-Acetylmethadol (LAAM) by Human Intestinal Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4): Potential Contribution of Intestinal Metabolism to Presystemic Clearance and Bioactivation; The journal of Pharmacology and experimental therapeutics, pp.1021-1032; 2007 Patrick, G.L., 2005. In: An Introduction to Medicinal Chemistry 3rd ed. Oxford Press, pp. 581–583Piatek, P.; Pach, D.; Kamenczak, a.; Schmager, J.; Cytogenetic aspects of buprenorphine maintenance treatment program--preliminary report; Przeglad Lekarski, no 62 pp 391-393, 2005 Smith, W.; Chiral toxicology: It's the same thing only different; Toxicological Sciences no 110 pp 4-30, 2009Woulds, A.; Woodward, J.; Maternal Methadone dose using during pregnancy and infant clinical outcome; Neurotoxicology and Teratology no32 pp 406-413, 2010 Brown, R., Kraus, C., Fleming, M., Reddy, S., Methadone: applied pharmacology and use as adjunctive treatment in chronic pain; Postgrad Med J 80:654–659; 2004.Garrido, M., Trocóniz, I.; Methadone: a review of it pharmacokinetic/pharmacodynamic properties; J Pharmacol Toxicol 42, pp.61–66; 1999www.ampainsoc.org, consulta dia 05/05/2010www.atforum.com/pdf/DosingandSafetyWP.pdf, consulta dia 07/05/2010www.atforum.com/newsletters/2007summer.php#methsafety, consulta dia 07/05/2010www.drugabuse.gov/infofacts/heroin.html, consulta dia 07/05/2010www.drugtext.org/library/books/devos/chap1.html, consulta dia 07/05/2010www.fcsh.unl.pt/cadeiras/ciberjornalismo/ciber2000/metadona/metadonatratamentos.htm, consulta dia 07/05/2010www.health.nytimes.com/health/guides/poison/methadone-overdose/overview.html, consulta dia 10/05/2010www.niaaa.nih.gov/NR/rdonlyres/6DF7C390-6443-4D70-AE49-2636F2E63BEA/0/volpi.gif, consulta dia 07/10/2010www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/UCM142842.pdf, consulta dia 07/05/2010www.rxlist.com/dolophine-drug.htm, consulta dia 08/05/2010

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