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Marcelo Cristiano de Azevedo Ramos

Análise de custo-efetividade de programa para diagnóstico de mutação

germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas para

pacientes com câncer de ovário e seus familiares de primeiro grau

São Paulo

2018

Tese apresentada à Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo para obtenção do

título de Doutor em Ciências

Programa de Oncologia

Orientadora: Prof.ª Drª Maria Del Pilar Estevez

Diz

Coorientadora: Prof.ª Drª Hillegonda Maria

Dutilh Novaes

Dedicatória

Dedico este trabalho

À minha mãe, Salete Azevedo, por ser meu exemplo de vida, de força e de superação,

motivando diariamente o meu caminhar.

À minha fiel companheira, Pandora Maria, por seu amor imensurável, pelos passeios

aprazíveis e pela grande felicidade que traz em minha vida.

Agradecimentos

A Deus, por iluminar meus passos e conduzir a minha vida em todos os momentos.

A Maria Del Pilar, por todos os ensinamentos transmitidos durante a construção deste

trabalho e pela constante dedicação em nossos anos de convivência.

À amiga Lucila Pedroso da Cruz, por ser um exemplo de competência, integridade e

liderança inspiradora.

Às amigas Flavia Cassas e Danielle Pedroni, pelo carinho, acolhimento e suporte que

permitiram a concretização desta trajetória.

Ao amigo Walmir Cedotti, pelo apoio emocional e pelo crescimento espiritual que

nossas conversas proporcionaram.

À secretaria da Diretoria Executiva do Instituto Central do HCFMUSP, em especial a

Ana Angélica Leonel e a Vera Mascarenhas, que sempre me auxiliaram com bom

humor e eficiência.

Às amigas Carolina Zanatta, Aline Foguel e Vanessa Chaer, pela companhia agradável,

pelos conselhos e pelo cuidado diário.

Aos meus irmãos Hugo e Vanessa Ramos, pela união e pela influência positiva que

exercem em minha vida.

Aos amigos Rafael Araujo, Rafael Piovesan e Rodolfo Andrade, por me apoiarem

incondicionalmente e por compreenderem as minhas ausências frequentes.

A Maria Aparecida Koike Folgueira, pela oportunidade de participar do projeto de

pesquisa e pelas valiosas contribuições em nossas discussões.

A Simone Maistro, por todo o esforço dedicado ao projeto e pela contínua

disponibilidade em debater o assunto.

A Maria Novaes, Alessandro Campolina e Patricia Coelho, pelo enorme auxílio na

orientação técnica e na análise dos resultados.

A Débora Sousa, pela presteza e pronto atendimento a todas as minhas necessidades

diárias e urgentes.

Esta dissertação ou tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento

desta publicação:

Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors

(Vancouver).

Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Divisão de Biblioteca e

Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias. Elaborado

por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana,

Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3a ed. São Paulo:

Divisão de Biblioteca e Documentação; 2011.

Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in Index

Medicus.

SUMÁRIO

Lista de abreviações

Lista de fórmulas

Lista de figuras

Lista de tabelas

Lista de quadros

Resumo

Summary

1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 1

2. OBJETIVOS ........................................................................................................... 6 2.1 Pergunta de pesquisa ............................................................................................ 7

2.2 Objetivo geral ....................................................................................................... 9

2.3 Objetivos específicos .......................................................................................... 10

3. REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................ 11 3.1 Câncer de ovário ................................................................................................. 12

3.1.1 Epidemiologia do câncer de ovário ................................................................ 12

3.1.2 Patogênese do câncer de ovário ...................................................................... 38

3.1.3 Fatores de risco relacionados ao desenvolvimento do câncer de ovário ........ 49

3.1.4 Manifestações clínicas e diagnóstico do câncer de ovário ............................. 59

3.1.5 Estadiamento e conduta cirúrgica inicial para o câncer de ovário ................. 67

3.1.6 Quimioterapia para o câncer de ovário ........................................................... 72

3.1.7 Rastreamento populacional para o câncer de ovário ...................................... 77

3.1.8 Síndrome do câncer hereditário de mama e ovário ........................................ 79

3.2 Avaliação de tecnologias em saúde .................................................................... 87

3.2.1 Tipos de estudo de avaliação econômica ........................................................ 87

3.2.2 Perspectivas de análise e metodologias de custeio ......................................... 92

3.2.3 Modelos de análise de decisão........................................................................ 95

3.2.4 Análise de sensibilidade ............................................................................... 101

4. METODOLOGIA ............................................................................................... 110 4.1 Caracterização geral do estudo ......................................................................... 111

4.2 Definição das estimativas de efetividade ......................................................... 121

4.3 Definição das estimativas de custos ................................................................. 125

4.4 Apresentação de resultados da avaliação econômica e análise de sensibilidade

130

4.5 Contexto geral do projeto de pesquisa e principais limitações do trabalho ..... 130

5. RESULTADOS ................................................................................................... 132 5.1 Definição das estimativas de efetividade ......................................................... 133

5.1.1 Descrição da amostra de pacientes com câncer de ovário do projeto principal

133

5.1.2 Descrição dos resultados da revisão de literatura ......................................... 143

5.2 Definição das estimativas de custos ................................................................. 153

5.2.1 Custo de testes genéticos para identificação de mutação germinativa em genes

BRCA1/2 ................................................................................................................... 153

5.2.2 Custo de diretrizes clínicas e procedimentos para redução de risco............. 156

5.2.3 Custo do tratamento de neoplasia maligna de ovário ................................... 161

5.2.4 Custo do tratamento de neoplasia maligna de mama ................................... 172

5.3 Análise de custo-efetividade e execução dos modelos de análise de decisão .. 179

5.3.1 Programa para diagnóstico de mutação germinativa e de estratégias

preventivas para pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário ......................... 179


preventivas para familiares de primeiro grau do sexo feminino de pacientes com o

diagnóstico de câncer de ovário................................................................................ 185

6. DISCUSSÃO ....................................................................................................... 193

7. CONCLUSÃO ..................................................................................................... 205

ANEXOS ..................................................................................................................... 207

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................... 224

LISTA DE ABREVIAÇÕES

AIH - Autorização de Internação Hospitalar

APAC - Autorização para Procedimentos de Alto Custo

BOADICEA - Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier

Estimation Algorithm

BPA - Boletim de Produção Ambulatorial

BRCA1 - Breast cancer susceptibility gene 1

BRCA2 - Breast cancer susceptibility gene 2

CEP - Comitê de Ética em Pesquisa

CID - Classificação Internacional de Doenças

DALY - disability-adjusted life-year

DATASUS - Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde

DFPC - Diretoria Financeira, Planejamento e Controle

DNA - ácido desoxirribonucleico

FIGO - International Federation of Gynecology and Obstetrics

HER2 - Fator de crescimento humano epidermal 2

HYE - Healthy-years equivalent

IBGE - Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística

IC 95% - intervalo de confiança de 95%

INCA - Instituto Nacional do Câncer

MAC - Média e Alta Complexidade

MLPA - Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification

MS - Ministério da Saúde

NCCN - National Comprehensive Cancer Network

NGS - Next Generation Sequencing

OMS - Organização Mundial de Saúde

OPME - Órteses, próteses e materiais especiais

OR - odds ratio

PARP - poli-adenosina-difosfato-ribose-polimerase

PIB - Produto Interno Bruto

PPC - Paridade do poder de compra

PRISMA - Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses

QALY - Quality-adjusted life-year

RCBP - Registro de Câncer de Base Populacional

RCEI - Razão de custo-efetividade incremental

RR - Risco Relativo

SAME - Serviço de Arquivo Médico e Estatística

SIGTAP - Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos,

Órteses, Próteses e Materiais Especiais do Sistema Único de Saúde

SIM - Sistema de Informação de Mortalidade

STROBE - Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology

SUS - Sistema Único de Saúde

TCLE - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

UF - Unidade da Federação

USTV - ultrassonografia transvaginal

VEFG - Fator de crescimento do endotélio vascular

WHO-CHOICE - World Health Organization - CHOosing Interventions that are Cost-

Effective

LISTA DE FÓRMULAS

, em que

TIL = Taxa de incidência estimada;

TML = Taxa de mortalidade estimada por série histórica de mortalidade;

IR = Taxa de incidência bruta do RCBP (período entre 2002 e 2011); e

MO = Taxa de mortalidade bruta do RCBP (período entre 2002 e 2011).

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Taxa de incidência de câncer de ovário por 100.000 mulheres, por país –

2012 (19)

. .......................................................................................................................... 13

Figura 2. Taxa de incidência e taxa de mortalidade específica, por 100.000 mulheres,

para as principais neoplasias malignas no sexo feminino, segundo nível de

desenvolvimento regional – Mundo – 2012 (19)

. ............................................................. 14

Figura 3. Taxa de mortalidade por câncer de ovário por 100.000 mulheres, por país –

2012 (19)

. .......................................................................................................................... 16

Figura 4. Incidência e prevalência em 5 anos, expressa em número estimado de casos x

100, para as principais neoplasias malignas no sexo feminino, por nível de


. ............................................................. 18

Figura 5. Qualidade das estimativas de incidência (a) e mortalidade (b) por câncer,

segundo país – Mundo – 2012 (19)

. ................................................................................. 22

Figura 6. Número absoluto e participação relativa dos tumores mais frequentes no país,

por sexo e localização primária – Brasil (1)

..................................................................... 23

Figura 7. Estimativa da taxa bruta de incidência do câncer de ovário por Unidade da

Federação – Brasil – 2016 (1)

. ......................................................................................... 25

Figura 8. Estimativa de casos novos de câncer de ovário no ano de 2035, a partir da

incidência em 2012 e da expectativa de efeito demográfico – Brasil (19)

. ...................... 30

Figura 9. Taxa de mortalidade por câncer de ovário ajustada para a população mundial

padrão, por Unidade da Federação – Brasil – 2013 (24)

. ................................................. 33

Figura 10. Evolução da taxa de mortalidade por câncer de ovário ajustada por idade

para a população mundial – Brasil – 1980 a 2013 (2)

...................................................... 37

Figura 11. Estimativa do número absoluto de óbitos por câncer de ovário no ano de

2035, a partir da incidência em 2012 e da previsão de efeito demográfico – Brasil (18)

. 38

Figura 12. Subtipos de neoplasia maligna ovariana segundo origem celular (26)

. ......... 40

Figura 13. Carcinoma ovariano seroso de baixo grau (28)

. ............................................. 42

Figura 14. Carcinoma ovariano seroso de alto grau (28)

................................................. 43

Figura 15. Positividade nuclear difusa para p53 em carcinoma seroso de alto grau (28)

.

........................................................................................................................................ 44

Figura 16. Estimativa de sobrevida em cinco anos por câncer de ovário segundo

mutação germinativa (31)

. ................................................................................................ 47

Figura 17. Estimativa de sobrevida em dez anos por câncer de ovário segundo mutação

germinativa (32)

. ............................................................................................................... 48

Figura 18. Proporção anual de óbitos por câncer de ovário segundo mutação

germinativa em BRCA1/2 (33)

. ......................................................................................... 49

Figura 19. Penetrância de mutações germinativas em BRCA1/2 por idade (38)

. (A) Risco

para câncer de mama em portadores de mutação em BRCA1, (B) risco para câncer de

mama em portadores de mutação em BRCA2, (C) risco para câncer de ovário em

portadores de mutação em BRCA1, (D) risco para câncer de ovário em portadores de

mutação em BRCA2. ....................................................................................................... 53

Figura 20. Probabilidade estimada (Kaplan-Meier) de câncer de ovário entre os

portadores de mutação germinativa em BRCA1 segundo conduta terapêutica (42)

. ........ 57

Figura 21. Frequência relatada e evolução temporal de sintomas selecionados em casos

de câncer de ovário e controles (48)

. ................................................................................ 61

Figura 22. Valores preditivos positivos para o câncer de ovário segundo sintomas

selecionados (48)

. ............................................................................................................. 62

Figura 23. Taxa de sobrevida após o diagnóstico de câncer de ovário segundo tumor

residual (52)

. ..................................................................................................................... 72

Figura 24. Sobrevida livre de progressão do câncer de ovário, segundo terapia de

manutenção (60)

. .............................................................................................................. 75

Figura 25. Análise de subgrupo para a sobrevida livre de progressão do câncer de

ovário, segundo terapia de manutenção (60)

. ................................................................... 76

Figura 26. Avaliação econômica e análise comparativa de custos e consequências (77)

.

........................................................................................................................................ 87

Figura 27. Plano de custo-efetividade (80)

. ..................................................................... 89

Figura 28. QALYs ganhos com a incorporação de determinado programa de saúde (80)

.

........................................................................................................................................ 91

Figura 29. Árvore de decisão hipotética (70)

. .................................................................. 97

Figura 30. Modelo de estados transicionais de Markov (84)

........................................... 98

Figura 31. Processo para seleção adequada de modelo de análise de decisão (85)

. ...... 100

Figura 32. Exemplos de modelos de análise de decisão em saúde (86)

. A: Modelo de

árvore de decisão; B: Modelo de Markov; C: Modelo de simulação de eventos discretos;

D: Modelo de transmissão dinâmica. ........................................................................... 101

Figura 33. Exemplo de Diagrama de Tornado demonstrando impacto da variação de

parâmetros de custo na razão de custo-efetividade incremental (87)

. ............................ 103

Figura 34. Processo de análise de sensibilidade probabilística (77)

. ............................. 104

Figura 35. Exemplo de gráfico de dispersão demonstrando a distribuição de pontos no

plano de custo-efetividade (89)

....................................................................................... 105

Figura 36. Exemplo de curva de aceitabilidade (90)

. .................................................... 106

Figura 37. Limiares de custo-efetividade de diferentes países. AT: Áustria; US: Estados

Unidos; AU: Austrália; SE: Suécia; FR: França; DE: Alemanha; CA: Canadá; UK:

Reino Unido; BR: Brasil; TH: Tailândia (94)

. ............................................................... 109

Figura 38. Modelo de Markov para pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário

...................................................................................................................................... 117

Figura 39. Modelo de Markov para familiares de pacientes com o diagnóstico de câncer

de ovário e mutação germinativa em BRCA1/2. ........................................................... 120

Figura 40. Contexto geral do projeto de pesquisa e principais fontes de informação. 131

Figura 41. Distribuição de pacientes da amostra por ano de diagnóstico. .................. 134

Figura 42. Distribuição de frequência por faixa etária ao diagnóstico e resultado de

testes genéticos. ............................................................................................................ 136

Figura 43. Processo de revisão de literatura envolvendo adesão a estratégias redutoras

de risco. ......................................................................................................................... 144

Figura 44. Processo de revisão de literatura para penetrância envolvendo mutação

germinativa e desenvolvimento de neoplasias.............................................................. 146

Figura 45. Processo de revisão de literatura envolvendo redução no risco de

desenvolvimento de neoplasia maligna após cirurgia profilática em portadores de

mutação germinativa nos genes BRCA1/2. ................................................................... 148

Figura 46. Processo de revisão de literatura para sobrevida envolvendo mutação

germinativa em genes BRCA1/2 e neoplasias de mama e ovário. ................................ 151

Figura 47. Evolução da cotação de moedas internacionais em relação ao real, nos anos

de 2009 a 2014 (140)

. ...................................................................................................... 154

Figura 48. Razão de custo efetividade incremental para o programa de diagnóstico de

mutação germinativa em genes BRCA1/2 e estratégias preventivas. ........................... 183

Figura 49. Diagrama de Tornado para análise das estratégias comparadas. EV: expected

value (valor esperado; correspondente à razão de custo-efetividade incremental). ..... 185


mutação germinativa em genes BRCA1/2 e estratégias preventivas. ........................... 190


value (valor esperado; correspondente à razão de custo-efetividade incremental). ..... 192

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Indicadores de morbidade e mortalidade por região do globo para o câncer de

ovário – 2012. ................................................................................................................. 15

Tabela 2. Casos novos e taxa de incidência do câncer de ovário, por faixa etária e nível

de desenvolvimento regional – Mundo – 2012 .............................................................. 20

Tabela 3. Estimativa do número de casos novos e da taxa bruta de incidência do câncer

de ovário, por região geográfica, considerando estados e capitais – Brasil – 2016 (1)

. .. 24

Tabela 4. Frequência absoluta, frequência relativa e taxa de incidência do câncer de

ovário no Brasil por faixa etária ..................................................................................... 26

Tabela 5. Casos novos de câncer de ovário por Registro de Câncer de Base

Populacional (RCBP) – Brasil – 2005 a 2014 (23)

. .......................................................... 28

Tabela 6. Estimativa do número absoluto de casos novos de câncer de ovário, por ano –

Brasil – 2012 a 2035 (19)

. ................................................................................................ 30

Tabela 7. Número absoluto de óbitos e participação relativa segundo localização

primária do tumor no sexo feminino – Brasil – 2013. .................................................... 31

Tabela 8. Taxas de mortalidade por câncer de ovário bruta e ajustada para a população

mundial por 100.000 mulheres, por região geográfica – Brasil – 2013. ........................ 32

Tabela 9. Número de óbitos e taxa de mortalidade por câncer de ovário por faixa etária

– Brasil – 2013. ............................................................................................................... 34

Tabela 10. Anos potenciais de vida perdidos por câncer de ovário – Brasil – 2013. .... 35

Tabela 11. Anos potenciais de vida perdidos por câncer de ovário, por região

geográfica – Brasil – 2013. ............................................................................................. 36

Tabela 12. Estimativa do número absoluto de óbitos por câncer de ovário, por ano –

Brasil – 2012 a 2035 (18)

. ................................................................................................ 38

Tabela 13. Patologia dos tumores epiteliais ovarianos. ................................................. 39

Tabela 14. Frequência de neoplasia intraepitelial serosa tubária associada em pacientes

com diagnóstico de carcinoma seroso pélvico de alto grau (27)

. ..................................... 45

Tabela 15. Frequência de neoplasia intraepitelial serosa tubária em espécimes de

salpingo-ooforectomia bilateral redutora de risco (27)

..................................................... 45

Tabela 16. Prevalência de mutações germinativas envolvendo genes BRCA1/2 em

pacientes com câncer de ovário (12-14)

. ............................................................................ 52

Tabela 17. Penetrância de mutações germinativas em BRCA1/2 (38)

. ............................ 53

Tabela 18. Principais fatores de risco para o câncer de ovário e subtipos histológicos

associados (21)

. ................................................................................................................. 58

Tabela 19. Principais fatores de proteção para o câncer de ovário e subtipos

histológicos associados (21)

. ............................................................................................ 59

Tabela 20. Sobrevida de pacientes com câncer de ovário por estádio tumoral. ............ 70

Tabela 21. Recomendações da National Comprehensive Cancer Network para a

realização de teste para mutação germinativa em genes BRCA1 e BRCA2 (72)

. ............. 83

Tabela 22. Principais características dos estudos de avaliação econômica (77)

.............. 92

Tabela 23. Limiares de custo-efetividade em países selecionados (82)

. ....................... 107

Tabela 24. Limiares de custo-efetividade em países selecionados, segundo metodologia

do Centro para Economia da Saúde da Universidade de York (93)

. .............................. 108

Tabela 25. Resultado de testes genéticos envolvendo genes BRCA1/2 (11)

. ................ 134

Tabela 26. Medidas de tendência central e de dispersão para idade por resultado de


Tabela 27. Distribuição de frequência por faixa etária ao diagnóstico e resultado de


Tabela 28. Histologia tumoral por resultado de testes genéticos. ............................... 137

Tabela 29. Estádio tumoral (FIGO) segundo resultado de testes genéticos. ............... 137

Tabela 30. Estádio clínico segundo histologia tumoral. .............................................. 138

Tabela 31. História familiar segundo resultado de testes genéticos (11)

. ...................... 139

Tabela 32. Algoritmo de risco BOADICEA segundo mutação germinativa envolvendo

genes BRCA1/2 (106)

. (11)

................................................................................................ 140

Tabela 33. Algoritmo de risco BRCAPRO segundo mutação germinativa envolvendo

genes BRCA1/2 (106)

. ..................................................................................................... 140

Tabela 34. Sensibilidade, especificidade e acurácia de algoritmos preditivos de risco

para mutação germinativa em genes BRCA1/2 (106)

. ..................................................... 141

Tabela 35. Medidas de tendência central e de dispersão para a quantidade de familiares

de primeiro grau do sexo femino das pacientes da amostra. ........................................ 141

Tabela 36. Informações gerais da amostra de pacientes com câncer de ovário (11, 106)

.142

Tabela 37. Estudos prospectivos para probabilidade de adesão a estratégias preventivas

em pacientes portadores de mutação germinativa em BRCA1/2 (18, 107-115)

. ................. 145

Tabela 38. Estudos de coorte prospectiva sobre penetrância envolvendo mutação

germinativa e desenvolvimento de neoplasia maligna de ovário (34, 38, 109-112)

.............. 146


germinativa e desenvolvimento de neoplasia maligna de mama (39, 117-124)

. ................. 147

Tabela 40. Estudos de revisão sistemática relativos a penetrância (38, 125)

. .................. 147

Tabela 41. Estudos prospectivos que apresentam risco relativo para neoplasias malignas

de mama e ovário após a realização de salpingo-ooforectomia redutora de risco (45, 127-

130). ................................................................................................................................ 149

Tabela 42. Estudos prospectivos que apresentam risco relativo para câncer de mama

após a realização de mastectomia bilateral profilática (45, 131-133)

. ................................. 149

Tabela 43. Estudos de revisão sistemática que avaliaram risco relativo para o

desenvolvimento de câncer após cirurgia profilática em portadores de mutação

germinativa em genes BRCA1/2 (17, 43, 44, 131, 134, 135)

. .................................................... 150

Tabela 44. Estudos prospectivos relativos a sobrevida envolvendo mutação germinativa

em genes BRCA1/2 e neoplasias de mama e ovário (31, 32, 136-138)

. ................................ 152

Tabela 45. Estudos de revisão sistemática que avaliaram risco relativo para mortalidade

por neoplasias malignas em portadores de mutação germinativa (103-105, 139)

............... 152

Tabela 46. Cotação de moedas internacionais em relação ao real em 2014 (140)

. ........ 155

Tabela 47. Estimativa de valor para pesquisa de mutação germinativa em BRCA1/2 por

técnica. .......................................................................................................................... 155

Tabela 48. Custos para aconselhamento genético e pesquisa de mutação germinativa.

...................................................................................................................................... 156

Tabela 49. Diagnósticos compatíveis para faturamento de ooforectomia(141)

. ............ 157

Tabela 50. Custos para realização de salpingo-ooforectomia redutora de risco. ......... 158

Tabela 51. Diagnósticos compatíveis para faturamento de mastectomia simples(141)

. 159

Tabela 52. Custos para realização de mastectomia bilateral profiática e plástica

mamária reconstrutiva. ................................................................................................. 160

Tabela 53. Custos para rastreamento anual do câncer de mama. ................................ 161

Tabela 54. Medidas de tendência central e dispersão para custos no primeiro ano após o

diagnóstico de câncer de ovário.................................................................................... 163

Tabela 55. Medidas de tendência central e dispersão para custos tratamento e

acompanhamento do câncer de ovário em anos subsequentes. .................................... 163

Tabela 56. Distribuição de quantidades e gastos por grupo de procedimentos, segundo

ano de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário. ........................................ 165

Tabela 57. Participação percentual do gastos por grupo de procedimentos, segundo ano

de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário. ............................................... 166

Tabela 58. Distribuição de gastos e participação por procedimento clínico e ano de

tratamento e acompanhamento do câncer de ovário. .................................................... 167

Tabela 59. Distribuição do faturamento por tipo de atendimento, nível de complexidade

e período de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário. ............................... 169

Tabela 60. Participação percentual do faturamento por tipo de atendimento, nível de

complexidade e período de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário. ....... 169

Tabela 61. Custo médio no ano de diagnóstico do câncer de ovário segundo presença de

mutação germinativa, faixa etária, histologia tumoral e estádio clínico. ..................... 171

Tabela 62. Custo médio do tratamento e acompanhamento do câncer de ovário em ano

subsequente segundo presença de mutação germinativa, faixa etária, histologia tumoral

e estádio clínico. ........................................................................................................... 172

Tabela 63. Medidas de tendência central e de dispersão para custos do tratamento e

acompanhamento do câncer de mama no primeiro ano. .............................................. 173


acompanhamento do câncer de mama em anos subsequentes. ..................................... 174

Tabela 65. Quantidade média de procedimentos realizados e custo médio por paciente,

segundo grupo de procedimentos e ano de tratamento e acompanhamento. ................ 175

Tabela 66. Participação percentual de gastos por grupo de procedimento e ano de

tratamento e acompanhamento. .................................................................................... 176

Tabela 67. Distribuição de gastos envolvendo procedimentos clínicos, por ano de

tratamento e acompanhamento. .................................................................................... 177

Tabela 68. Evolução de gastos com tratamento e acompanhamento do câncer de mama,

por tipo de atendimento e nível de complexidade. ....................................................... 178

Tabela 69. Participação de gastos com tratamento e acompanhamento do câncer de

mama, por tipo de atendimento e nível de complexidade. ........................................... 179

Tabela 70. Parâmetros, intervalos e referências de probabilidades uilizadas no modelo

de análise de decisão envolvendo pacientes com câncer de ovário (11, 17, 20, 38, 114)

. ...... 180

Tabela 71. Estimativas de custo utilizadas no modelo de análise de decisão envolvendo

pacientes com câncer de ovário. ................................................................................... 181

Tabela 72. Demonstração do cálculo da razão de custo-efetividade incremental. ...... 182

Tabela 73. Análise de sensibilidade univariada para as estimativas do modelo. ........ 184

Tabela 74. Parâmetros e referências de probabilidades utilizadas no modelo de decisão

envolvendo familiares de pacientes com câncer de ovário (11, 17, 20, 38, 43, 71, 114)

. ........... 187

Tabela 75. Estimativas de custo utilizadas no modelo de análise de decisão envolvendo

familiares de pacientes com câncer de ovário. ............................................................. 188

Tabela 76. Demonstração do cálculo da razão de custo-efetividade incremental. ...... 189

Tabela 77. Análise de sensibilidade univariada para as estimativas do modelo. ........ 191

LISTA DE QUADROS

Quadro 1. Pergunta de pesquisa proposta para o estudo. ................................................ 8

Quadro 2. Critérios para o referenciamento de pacientes com massa pélvica a um

gineco-oncologista (51)

. ................................................................................................... 65

Quadro 3. Diagnóstico diferencial de massas anexiais (47)

. ........................................... 66

Quadro 4. Estadiamento de câncer de ovário, tuba uterina e peritônio segundo a

International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) (54)

. ............................ 69

Quadro 5. Estratégia de busca para revisão de literatura. ........................................... 111

Quadro 6. Busca eletrônica envolvendo estudos de avaliação econômica e mutação

germinativa em genes BRCA1/2 (95-102)

. ........................................................................ 112

Quadro 7. Estimativas e respectivas estratégias de busca. .......................................... 122

Quadro 8. Referenciais de custo e de quantidade para os procedimentos envolvidos na

análise de custo-efetividade .......................................................................................... 128

Quadro 9. Informações gerais e valores previstos de remuneração para ooforectomia (141)

. ............................................................................................................................... 157

Quadro 10. Informações gerais e valores previstos de remuneração para mastectomia

simples (141)

. .................................................................................................................. 159

RESUMO

Ramos MCA. Análise de custo-efetividade de programa para diagnóstico de mutação

germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas para pacientes com câncer

de ovário e seus familiares de primeiro grau [Tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina,

Universidade de São Paulo; 2018.

INTRODUÇÃO: Diversas sociedades profissionais recomendam a realização de testes

genéticos para mulheres que desenvolveram câncer de ovário, a fim de identificar

portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e oferecer terapia redutora de

risco. OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi realizar análise de custo-efetividade de

programa para diagnóstico de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias

preventivas para pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário e seus familiares de

primeiro grau. METODOLOGIA: O estudo realizou análise de custo-efetividade

mediante desenvolvimento de modelo de decisão de Markov e perspectiva do Sistema

Único de Saúde. As estratégias comparadas refletiram a adoção de teste genético e

estratégias preventivas para pacientes e familiares ou o acompanhamento proposto

atualmente. A razão de custo-efetividade incremental foi expressa em termos de custo

por caso evitado de neoplasia maligna. A análise de sensibilidade foi realizada de forma

determinística univariada. RESULTADOS: Demonstrou-se incremento em efetividade

e em custos com a realização de testes genéticos e a adoção de medidas profiláticas para

pacientes e familiares. A razão de custo-efetividade incremental foi calculada em R$

14.224,40 e em R$ 908,58, respectivamente, por caso evitado em pacientes com o

diagnóstico prévio de câncer de ovário e em seus familiares de primeiro grau. Estes

valores foram considerados inferiores ao limiar de custo-efetividade selecionado no

estudo (de R$ 7.543,50 a R$ 23.786,70). DISCUSSÃO: O programa analisado pode ser

considerado como estratégia custo-efetiva para a realidade nacional, sobretudo no que

tange aos familiares de primeiro grau de pacientes com o diagnóstico de câncer de

ovário. Outras publicações demonstraram conclusões similares para o tema em diversos

países. CONCLUSÃO: Um possível desdobramento deste trabalho poderia ser

representado pela realização de uma análise de impacto orçamentário da incorporação

do programa como política de saúde no país.

Descritores: avaliação em saúde; avaliação de custo-efetividade; neoplasias ovarianas;

síndrome hereditária de câncer de mama e ovário; genes BRCA1; genes BRCA2.

SUMMARY

Ramos MCA. Cost-effectiveness analysis of a program for BRCA1/2 germline mutation

diagnosis and preventive strategies for ovarian cancer patients and their first-degree

relatives [Thesis]. Sao Paulo: “Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo”;

2018.

INTRODUCTION: Several professional societies recommend performing genetic tests

for women who have developed ovarian cancer in order to identify BRCA1/2 germline-

mutation carriers and offer risk-reducing therapy. OBJECTIVE: The objective of this

study was to perform a cost-effectiveness analysis of a BRCA1/2 germline mutation

diagnosis program and preventive strategies for patients diagnosed with ovarian cancer

and their first degree relatives. METHODS: The study performed a cost-effectiveness

analysis through the development of a Markov decision model and the perspective of

the Unified Health System. The compared strategies reflected the adoption of genetic

testing and preventive strategies for patients and their relatives or the usual follow-up.

The incremental cost-effectiveness ratio was expressed in terms of cost per avoided case

of cancer. Sensitivity analysis was performed in a univariate and deterministic manner.

RESULTS: There has been an increase in effectiveness and in costs with genetic testing

and the adoption of prophylactic measures for patients and their relatives. The

incremental cost-effectiveness ratio was calculated at R$ 14,224.40 and R$ 908.58,

respectively, for avoided cases in patients with prior diagnosis of ovarian cancer and

their first-degree relatives. These values were considered lower than the cost-

effectiveness threshold selected in the study (from R$ 7,543.50 to R$ 23,786.70).

DISCUSSION: The analyzed program can be considered as a cost-effective strategy for

the national reality, especially in relation to the first-degree relatives of patients with

ovarian cancer. Other publications have shown similar conclusions for the subject in

several countries. CONCLUSION: A possible development of this work could be

represented by a budget impact analysis of the incorporation of the program as health

policy in Brazil.

Descriptors: health evaluation; cost-effectiveness evaluation; ovarian neoplasms;

hereditary breast and ovarian cancer syndrome; genes, BRCA1; genes, BRCA2.

1. INTRODUÇÃO

2

Segundo dados divulgados pelo Instituto Nacional do Câncer (INCA),

anualmente são registrados cerca de 6.150 casos novos de câncer de ovário no Brasil (1)

.

Ainda que tal neoplasia corresponda a uma pequena proporção dos casos de

malignidades diagnosticadas no país, atualmente ela ocupa a segunda posição em

mortalidade dentre os tumores ginecológicos (2)

.

A patogênese do câncer de ovário ainda é pouco compreendida. No entanto,

dentre os principais fatores de risco associados ao desenvolvimento da neoplasia estão a

predisposição genética e a possibilidade de transformação maligna decorrente de

repetida estimulação do epitélio ovariano pela ovulação ininterrupta (3, 4)

. Desta forma, a

nuliparidade, a menarca precoce e a menopausa tardia costumam estar associadas a

maior risco de desenvolvimento da doença, ao passo que o uso de anticoncepcionais, a

gravidez e a amamentação parecem reduzir a probabilidade de ocorrência (3, 4)

. Também

se tem demonstrado um risco aumentado em pacientes com obesidade, sedentarismo,

tabagismo e dieta rica em lipídios. No entanto, a relação causal com tais condições

modificáveis ainda não está bem estabelecida (4)

.

A neoplasia maligna de ovário costuma apresentar evolução insidiosa com

sintomas vagos que podem ser interpretados como alterações normais relacionadas à

idade ou à menopausa (5)

. Diversas queixas não são específicas de doença ovariana e

podem simular outras condições (5)

. Dentre os principais sintomas de apresentação do

quadro, podem ser citados dor abdominal, dor pélvica, massa abdominal, sintomas

urinários de frequência ou urgência e saciedade precoce (5, 6)

.

Frequentemente, a ultrassonografia transvaginal (USTV) e a dosagem de CA-

125 são associadas na investigação do câncer de ovário. No entanto, a combinação de

métodos, ainda que possa aumentar a sensibilidade, frequentemente leva à redução na

especificidade e pode ter implicação no aumento de resultados falso-positivos e na

3

realização de condutas cirúrgicas desnecessárias (3)

. Por este motivo, o rastreamento de

rotina para o câncer de ovário na população geral não é recomendado, atualmente, por

nenhuma sociedade profissional (7)

.

O estadiamento do câncer de ovário é classicamente cirúrgico e consiste na

realização de laparotomia. O procedimento de citorredução envolve histerectomia total

abdominal, salpingo-ooforectomia bilateral, remoção de linfonodos pélvicos e para-

aórticos, omentectomia, realização de biópsias aleatórias e coleta de lavado peritoneal (3,

4, 6, 8). A apendicectomia deve ser indicada quando a origem da lesão é mucinosa

(8).

Acima de 70% dos pacientes apresenta-se nos estádios III e IV ao diagnóstico

(4). Isto significa que, no momento de identificação do tumor, a maior parte dos casos já

exibe algum grau de acometimento de cavidade peritoneal ou de outros órgãos (7)

.

A terapia convencional para o câncer de ovário consiste na realização de cirurgia

citorredutora seguida de quimioterapia adjuvante. A cirurgia visa à ressecção completa

ou ótima da neoplasia. A realização do procedimento por um gineco-oncologista

apresenta maior probabilidade de sucesso (6, 9)

. Em mulheres com desejo reprodutivo e

doença em estádio precoce, a realização de salpingo-ooforectomia unilateral pode ser

considerada (3)

. No entanto, devido à possibilidade de recorrência tardia, a

complementação do tratamento cirúrgico deve ocorrer após a constituição da prole (4)

.

O tratamento quimioterápico adjuvante de primeira linha costuma combinar

análogos de platina e paclitaxel. Em geral, a duração envolve seis ciclos e demonstra

vantagem quando a via intraperitoneal é indicada (6)

. Para pacientes nos estádios IIIC ou

IV, a quimioterapia neoadjuvante pode ser utilizada (8)

.

Cerca de 80% dos pacientes apresenta remissão completa após o procedimento

quimioterápico (3, 8)

. No entanto, na maior parte dos casos, a doença evolui com

recorrência, reduzidas chances de cura e indicação de terapia paliativa (6)

. Um sinal

4

sugestivo de recorrência é o aumento dos níveis de CA-125, mesmo na ausência de

sintomas, anormalidades ao exame físico ou alterações nos exames de imagem (3)

.

A estimativa de sobrevida em cinco anos para os estádios precoces costuma ser

mais elevada, apresentando, caracteristicamente, valores acima de 80%. A sobrevida

para tumores em estádios avançados (III e IV) pode variar entre 10 e 30% (3,4)

.

Atualmente, a associação de terapias-alvo envolvendo agentes biológicos tem

sido utilizada na tentativa de promover a manutenção da sobrevida livre de progressão e

em casos de recorrência tumoral. O composto mais estudado é o bevacizumabe, um

anticorpo monoclonal que atua no fator de crescimento do endotélio vascular (VEFG) e

inibe a angiogênese tumoral. A angiogênese representa o processo pelo qual a neoplasia

induz a formação de rede vascular e promove invasão e metástases (6)

.

A síndrome de câncer hereditário de mama e ovário relacionada à mutação

germinativa nos genes BRCA1 (breast cancer susceptibility gene 1) e BRCA2 (breast

cancer susceptibility gene 2) é importante causa de câncer de ovário, podendo estar

presente em até 15 a 19% dos casos (10-14)

. Em decorrência desta forte associação de

risco, diversas sociedades profissionais preconizam o aconselhamento genético e a

pesquisa de mutação germinativa para qualquer mulher que desenvolva a neoplasia (10)

.

O benefício do teste reside no fato de que a presença de mutação germinativa

aumenta significativamente o risco de segundo tumor primário em mama e ovário,

influenciando diretamente a escolha do tratamento. A realização do exame laboratorial

também permite identificar ou descartar familiares portadores de mutação e oferecer

terapia redutora de risco (15)

.

A recomendação atual de manejo de risco para mulheres portadoras de mutação

germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2 consiste no oferecimento de salpingo-

ooforectomia após constituição da prole e de mastectomia bilateral profilática. A

5

salpingo-ooforectomia redutora de risco é recomendada por reduzir o risco de câncer de

ovário em 80 a 95% e do câncer de mama na pré-menopausa, em até 50%. (16)

. A

realização de mastectomia bilateral profilática está associada a uma redução da ordem

de 95% no risco para o câncer de mama (17)

.

A vantagem do procedimento redutor de risco deve ser pesada diante da possível

ansiedade causada por resultados falso-positivos, das potenciais complicações cirúrgicas

e do risco residual de câncer. Além disso, a menopausa induzida tem sido associada a

maior incidência de eventos cardiovasculares, perda cognitiva, parkinsonismo,

osteoporose, sintomas vasomotores e impacto na qualidade de vida (18)

.

Os principais fatores relacionados à decisão pelo procedimento cirúrgico são

idade mais elevada, pós-menopausa, presença de filhos, história pessoal pregressa de

câncer de mama e história familiar de câncer de mama e ovário. Diversas mulheres

optam pela cirurgia redutora de risco muitos anos após a avaliação inicial, o que

demonstra o caráter dinâmico do processo de decisão (18)

.

2. OBJETIVOS

7

2.1 Pergunta de pesquisa

Dada a evolução insidiosa da neoplasia maligna de ovário, com manifestações

clínicas inespecíficas e diagnóstico tardio, a letalidade do tumor tem-se mostrado

bastante elevada. Além disso, o rastreamento de rotina com ultrassonografia

transvaginal e dosagem de CA-125 na população geral não é recomendado em

decorrência da baixa especificidade dos métodos e de possível implicação em condutas

cirúrgicas desnecessárias. Deste modo, a importante associação etiológica com

mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 poderia representar uma

possibilidade de identificação de indivíduos sob maior risco e de oferecimento de

terapia redutora de risco.

Assim, a pergunta de pesquisa do estudo pode ser declarada como:

"O oferecimento de programa para diagnóstico de mutação germinativa em

genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas para pacientes com câncer de ovário e

seus familiares de primeiro grau pode ser considerado custo-efetivo, em comparação

com o acompanhamento proposto atualmente?"

O quadro 1 representa a pergunta de pesquisa em termos de população,

intervenção, comparação e desfecho.

8

Quadro 1. Pergunta de pesquisa proposta para o estudo.

População

Pacientes com diagnóstico de câncer de ovário e seus

familiares de primeiro grau do sexo feminino.

Intervenção

Pesquisa de mutação germinativa em genes BRCA1 e

BRCA2 e simulação de estratégias preventivas.

Comparação

Acompanhamento proposto atualmente para pacientes e

familiares.

Desfecho

Razão de custo-efetividade incremental (custo por caso

evitado), determinada a partir de estimativas de custo e

de efetividade clínica.

Assim, o estudo representa a análise de custo-efetividade de programa para

diagnóstico de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas

para pacientes com câncer de ovário e seus familiares de primeiro grau.

A perspectiva de análise correspondeu à do Sistema Único de Saúde (SUS), em

âmbito federal (Ministério da Saúde - MS). A simulação de desfechos foi conduzida de

modo a determinar a razão de custo-efetividade incremental (RCEI), expressa como o

custo por caso evitado.

Para responder a esta pergunta de pesquisa, a tese de doutorado está organizada

em sete capítulos. O primeiro capítulo corresponde à introdução e descreve a relevância

do trabalho. O segundo capítulo declara a pergunta de pesquisa, o objetivo geral e os

objetivos específicos. O terceiro capítulo corresponde à revisão da literatura acerca do

9

câncer de ovário, dos protocolos de conduta em caso de mutação germinativa e da

avaliação de tecnologias em saúde. O quarto capítulo demonstra a metodologia de

pesquisa utilizada. O quinto capítulo apresenta os resultados relativos a estimativas de

utilização de tecnologias, custeio e modelagem econômica. Finalmente, os capítulos

sexto e sétimo descrevem a discussão dos resultados e apresentam a conclusão do

estudo, respectivamente.

Cabe destacar que o presente trabalho integra um projeto de pesquisa mais

abrangente e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) intitulado “Detecção

de mulheres com risco aumentado de serem portadoras de mutações relacionadas a

câncer de mama e ovário no Brasil. Estratégia custo-efetiva para o rastreamento de

mutações relacionadas a cânceres de mama e ovário em São Paulo – desenvolvimento e

implementação”, sob coordenação dos Profs. Drs. Roger Chammas e Maria Aparecida

Azevedo Koike Folgueira. Este projeto tem sido conduzido em parceria com

pesquisadores holandeses da Universidade de Groningen.

2.2 Objetivo geral

O objetivo geral do estudo é realizar análise de custo-efetividade de programa

para diagnóstico de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias

preventivas. A análise de custo-efetividade descreveu a perspectiva do Sistema Único

de Saúde, em âmbito federal (Ministério da Saúde). A simulação de desfechos foi

conduzida de modo a determinar a razão de custo-efetividade incremental, expressa

como o custo por caso evitado.

10

2.3 Objetivos específicos

Os objetivos específicos do presente trabalho relacionam-se a:

- Análise de custo-efetividade do programa para diagnóstico de mutação

germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas, considerando

duas possibilidades:

i) pacientes com diagnóstico de câncer ovário e

ii) familiares de primeiro grau do sexo feminino de pacientes com diagnóstico

de câncer de ovário e mutação germinativa; e

- Realização de análise de sensibilidade determinística de forma univariada,

explorando possíveis incertezas de parâmetros do modelo.

3. REVISÃO DE LITERATURA

12

3.1 Câncer de ovário

3.1.1 Epidemiologia do câncer de ovário

Segundo dados divulgados pela Organização Mundial de Saúde (OMS), o câncer

de ovário ocupou, em 2012, a segunda posição em frequência, dentre os tumores

ginecológicos no mundo, atrás apenas da neoplasia maligna de útero. Naquele ano,

ocorreram cerca de 238.700 casos novos de câncer de ovário, determinando a incidência

de 6,1 casos novos por 100.000 mulheres (19)

.

A incidência apresentou-se significativamente superior em regiões mais

desenvolvidas do globo, como Europa (9,9 casos novos por 100.000 mulheres),

América do Norte (8,1 casos novos por 100.000 mulheres) e Oceania (8,0 casos novos

por 100.000 mulheres). A incidência verificada em regiões de menor nível de

desenvolvimento foi da ordem de 5,0 casos novos por 100.000 mulheres (19)

. A figura 1

ilustra a distribuição geográfica da neoplasia ao redor do mundo.

13

Figura 1. Taxa de incidência de câncer de ovário por 100.000 mulheres, por país –

2012 (19)

.

A taxa de mortalidade por câncer de ovário no mundo, em 2012, foi da ordem de

3,7 óbitos por 100.000 mulheres. Tal observação demonstrou a importante participação

relativa da neoplasia no número de óbitos, representando a principal causa de morte por

tumores ginecológicos nos países desenvolvidos. O câncer de ovário apresentou-se

também como a segunda causa de óbitos por neoplasia maligna ginecológica em regiões

de menor nível de desenvolvimento, situação em que foi superado pelo câncer de colo

uterino (19)

.

Em regiões mais desenvolvidas, a taxa de mortalidade por câncer de ovário

mostrou-se ao redor de 5,0 óbitos por 100.000 mulheres. Em regiões de menor nível de

desenvolvimento, a taxa de mortalidade foi de 3,1 óbitos por 100.000 mulheres (19)

.

14

A figura 2 demonstra as taxas de incidência e de mortalidade para os principais

tumores malignos no sexo feminino, segundo nível de desenvolvimento.

Figura 2. Taxa de incidência e taxa de mortalidade específica, por 100.000 mulheres,

para as principais neoplasias malignas no sexo feminino, segundo nível de


.

15

A tabela 1 apresenta um comparativo entre diferentes regiões do globo quanto a

incidência e mortalidade por câncer de ovário.

Tabela 1. Indicadores de morbidade e mortalidade por região do globo para o câncer de

ovário – 2012.

Região

Incidência Mortalidade

Número

absoluto

de casos

novos

Taxa de

incidência

por

100.000

mulheres*

Risco

acumulado

(%)**

Número

absoluto

de

óbitos

Taxa de

mortalidade

por 100.000

mulheres*

Risco

acumulado

(%)**

Europa 65.584 9,9 1,1 42.749 5,4 0,6

América do

Norte 23.529 8,1 0,9 16.995 5,0 0,6

América Latina

e Caribe 17.921 5,6 0,6 11.471 3,5 0,4

Ásia 111.887 5,0 0,5 66.215 3,0 0,3

África 17.755 4,8 0,5 13.085 3,8 0,4

Oceania 2.043 8,0 0,9 1.402 4,9 0,6

Regiões mais

desenvolvidas 99.752 9,1 1,0 65.904 5,0 0,6

Regiões menos

desenvolvidas 138.967 5,0 0,5 86.013 3,1 0,3

Mundo 238.719 6,1 0,7 151.917 3,7 0,4

* dados ajustados por idade para a população mundial padrão

** risco acumulado ao longo da vida, considerando o limite de 74 anos de idade (19)

.

Esta tabela, além de outras informações, demonstra que o risco acumulado de se

desenvolver neoplasia maligna de ovário ao longo da vida, em regiões de maior nível

desenvolvimento, foi estimado em 1,0%. Já em regiões menos desenvolvidas, o risco

encontra-se em torno de 0,5%. Em outras palavras, estes dados indicam que uma em

cada 100 mulheres em países mais desenvolvidos e uma em cada 200 mulheres em

países de menor nível desenvolvimento poderão ser diagnosticadas com a neoplasia ao

longo da vida. Para a população mundial, o risco acumulado de 0,7% demonstra que

16

cerca de uma em cada 150 mulheres no globo poderão desenvolver o tumor maligno em

algum momento da vida (19)

.

Em termos de mortalidade, o risco acumulado de óbito ao longo da vida por

câncer de ovário foi estimado em 0,4%. Este risco mostrou-se significativamente mais

expressivo em regiões de maior nível de desenvolvimento (0,6%) quando comparado ao

indicador em regiões consideradas menos desenvolvidas (0,3%). Isto significa que uma

em cada 250 mulheres poderá evoluir para óbito por câncer de ovário, ao longo da vida,

em todo o mundo. Em países desenvolvidos, a relação é de, aproximadamente, um óbito

para cada 170 mulheres e, em países com menor nível de desenvolvimento, a relação é

de uma morte para cada 330 mulheres (19)

.

A figura 3 ilustra a distribuição geográfica da taxa de mortalidade por câncer de

ovário no mundo.

Figura 3. Taxa de mortalidade por câncer de ovário por 100.000 mulheres, por país –

2012 (19)

.

17

A taxa de letalidade, definida como a relação entre o número de óbitos e o

número de casos da doença, em determinado período, também pôde ser estimada a

partir dos dados deste estudo. Para a população mundial, estimou-se que, em torno de

60% das mulheres que desenvolveram a neoplasia maligna de ovário, evoluíram para

óbito. Resultados semelhantes foram verificados em países de maior e menor nível de

desenvolvimento.

Em decorrência da elevada letalidade do câncer de ovário, a prevalência

estimada da doença em um período de cinco anos mostrou-se inferior a de outros

diagnósticos de incidência semelhante, como tumores de tireoide e de útero (20)

. Este

fenômeno ocorreu independentemente do nível de desenvolvimento regional. A figura 4

ilustra esta situação em detalhes.

18

Figura 4. Incidência e prevalência em 5 anos, expressa em número estimado de casos x

100, para as principais neoplasias malignas no sexo feminino, por nível de

desenvolvimento regional – Mundo – 2012 (20).

Acredita-se que dois terços dos casos de neoplasia maligna de ovário sejam

diagnosticados por volta da sexta e da sétima décadas de vida, caracterizando-a, assim,

19

como doença da pós-menopausa (7)

. Dados divulgados pela Organização Mundial de

Saúde(21)pareceram corroborar a afirmação (19)

. No ano de 2012, 67,9% dos casos novos

de câncer de ovário ocorreram após os cinquenta anos de idade em todo o mundo. Em

regiões consideradas mais desenvolvidas do globo, este percentual superou 80% e em

regiões de menor nível de desenvolvimento, o índice mostrou-se ao redor de 60%. A

tabela 2 apresenta estas informações em maiores detalhes.

20

Tab

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%

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dia

l pad

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(19

) .

21

Para a comparação entre regiões do globo, é imprescindível o conhecimento da

qualidade das informações e estimativas disponíveis. A figura 5 exemplifica a

distribuição de qualidade das estimativas de incidência (figura a) e de mortalidade por

câncer (figura b) segundo a Organização Mundial de Saúde (19)

.

Esta figura permite observar diferenças em termos de cobertura do Registro de

Câncer de Base Populacional (RCBP) e qualidade de informações vitais (19)

. Enquanto

países de maior nível de desenvolvimento apresentaram elevada cobertura para os casos

novos de câncer, as estimativas existentes em regiões de menor nível de

desenvolvimento demonstraram irregularidade dos registros. As informações vitais

apresentaram elevada qualidade em países desenvolvidos e existência de incompletude

de dados nas regiões de menor nível de desenvolvimento (19)

.

22

Figura 5. Qualidade das estimativas de incidência (a) e mortalidade (b) por câncer,

segundo país – Mundo – 2012 (19)

.

No Brasil, segundo estimativas do Instituto Nacional de Câncer (1)

, no ano de

2016, ocorreram 6.150 casos novos de neoplasia maligna de ovário. Tal resultado fez

23

com que este tumor fosse considerado o sétimo mais frequente no gênero feminino. No

mesmo ano, a mama apresentou-se como a localização primária mais comum,

correspondendo a 28,1% das neoplasias em mulheres. Na sequência vieram cólon e reto

(8,6%), colo de útero (7,9%), traqueia, brônquio e pulmão (5,3%), estômago (3,7%),

corpo do útero (3,4%) e ovário (3,0%) (1)

.

A figura 6 representa os dez principais tumores, por localização primária, sexo,

número absoluto de casos novos e participação relativa.

Figura 6. Número absoluto e participação relativa dos tumores mais frequentes no país,

por sexo e localização primária – Brasil (1)

.

A taxa bruta de incidência do câncer de ovário no país foi estimada em 6,0 casos

novos por 100.000 mulheres. Para as capitais brasileiras, este valor mostrou-se ainda

mais expressivo, da ordem de 8,9 casos novos por 100.000 mulheres (1)

. É interessante

observar que, embora a taxa de incidência no Brasil corresponda àquela observada em

países de menor nível de desenvolvimento, o valor médio verificado em capitais do país

apresentou-se similar ao resultado de países mais desenvolvidos. Além disso, em geral,

estados de maior renda per capita apresentaram taxa de incidência mais elevada que os

demais.

24

A tabela 3 representa a taxas de incidência bruta por câncer de ovário, segundo

região geográfica e correspondentes capitais. Já a figura 7 ilustra a distribuição da taxa

bruta de incidência por Unidade da Federação (UF).

Tabela 3. Estimativa do número de casos novos e da taxa bruta de incidência do câncer

de ovário, por região geográfica, considerando estados e capitais – Brasil – 2016 (1)

.

Região geográfica

Estados Capitais

Número

absoluto de

casos

novos

Taxa bruta de

incidência por

100.000

mulheres

Número

absoluto de

casos novos

Taxa bruta de

incidência por

100.000

mulheres

Centro-Oeste 530 7,0 160 10,7

Nordeste 1.420 4,9 510 8,0

Norte 250 2,9 170 5,6

Sudeste 2.960 6,8 1.120 9,8

Sul 990 6,7 210 10,1

Brasil 6.150 6,0 2.170 8,9

25

Figura 7. Estimativa da taxa bruta de incidência do câncer de ovário por Unidade da

Federação – Brasil – 2016 (1)

.

No ano de 2012, o risco acumulado de desenvolvimento de câncer de ovário no

Brasil foi estimado em 0,6%. Isto significa que, em torno de, uma em cada 170

mulheres deve ser diagnosticada como portadora de neoplasia maligna de ovário ao

longo da vida (19)

.

Assim como para a população mundial, a distribuição de incidência por faixa

etária no Brasil também se apresentou concentrada em faixas etárias mais elevadas. De

fato, 68,7% dos casos novos observados em 2012 ocorreram em mulheres com 50 anos

ou mais (19)

. A tabela 4 ilustra estas afirmações.

26

Tabela 4. Frequência absoluta, frequência relativa e taxa de incidência do câncer de

ovário no Brasil por faixa etária

Faixa etária

Número

absoluto de

casos novos

Número

relativo de

casos novos

Taxa de

incidência

por 100.000

mulheres*

0 a 14 anos 59 1,0% 0,2

15 a 39 anos 726 12,5% 1,8

40 a 44 anos 430 7,4% 6,3

45 a 49 anos 601 10,4% 9,2

50 a 54 anos 709 12,2% 12,3

55 a 59 anos 713 12,3% 15,1

60 a 64 anos 661 11,4% 17,8

65 a 69 anos 559 9,6% 20,4

70 a 74 anos 484 8,3% 22,9

75 anos ou mais 862 14,9% 25,3

* dados ajustados por idade para a população mundial padrão (19)

.

É importante destacar que as estimativas de incidência divulgadas pelo Instituto

Nacional de Câncer (1)

são produzidas mediante multiplicação da taxa de mortalidade

observada em determinada região do país pela razão entre os valores de incidência e

mortalidade locais disponíveis no Registro do Câncer de Base Populacional (RCBP).

Deste modo, a fórmula utilizada para o cálculo pode ser expressa como se segue:

, em que

TIL = Taxa de incidência estimada;

TML = Taxa de mortalidade estimada por série histórica de mortalidade;

IR = Taxa de incidência bruta do RCBP (período entre 2002 e 2011); e

MO = Taxa de mortalidade bruta do RCBP (período entre 2002 e 2011).

Considerando-se a metodologia de cálculo, é possível perceber que a precisão da

estimativa para a incidência depende diretamente da qualidade dos dados disponíveis no

27

Sistema de Informação de Mortalidade (SIM) e no Registro de Câncer de Base

Populacional (RCBP).

Embora se observe progressiva melhoria no preenchimento das declarações de

óbito, ainda existe certo grau de subnotificação e classificação por causas mal definidas

em algumas regiões (1)

. De todo modo, um estudo avaliou a confiabilidade das

informações disponíveis no Sistema de Informação de Mortalidade para neoplasias

malignas e observou índices bastante elevados. Especificamente para o câncer de

ovário, a confiabilidade estimada foi da ordem de 97,7% (22)

.

Outros fatores que devem ser ponderados referem-se à cobertura e à qualidade

das informações disponíveis no Registro de Câncer de Base Populacional. A tabela 5

ilustra os casos novos de câncer de ovário no Brasil, no período compreendido entre

2005 e 2014, por Registro de Câncer de Base Populacional (23)

. É possível observar a

existência de defasagem na atualização dos registros e irregularidade no preenchimento

das informações. A cobertura populacional relaciona-se à existência de mais de vinte

unidades no país, distribuídas em todas as regiões geográficas, incluindo capitais e

interior.

28

Tab

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3) .

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6

33

7

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8.3

42

30

A expectativa para os próximos anos é que o número de casos novos de

neoplasia maligna de ovário no Brasil aumente. Estimativas apontam incremento entre

os anos de 2012 e 2035, conforme demonstrado na tabela 6 (19)

.

Tabela 6. Estimativa do número absoluto de casos novos de câncer de ovário, por ano –

Brasil – 2012 a 2035 (19)

.

Ano Número absoluto

de casos novos

2012 5.804

2015 6.282

2020 7.162

2025 8.092

2030 9.032

2035 9.932

Expressiva parcela deste incremento no número de casos é atribuída ao efeito

demográfico e ao envelhecimento populacional (19)

. A figura 8 ilustra esta situação para

o ano de 2035, tendo como base a incidência em 2012.

Figura 8. Estimativa de casos novos de câncer de ovário no ano de 2035, a partir da

incidência em 2012 e da expectativa de efeito demográfico – Brasil (19)

.

31

Ainda que a neoplasia maligna de ovário corresponda a uma pequena proporção

dos casos de malignidades diagnosticadas no país (3,0%), atualmente ela ocupa a

segunda posição em mortalidade dentre os tumores ginecológicos e a nona entre todos

os tumores no sexo feminino (2)

.

No ano de 2013 ocorreram 3.283 óbitos decorrentes do câncer de ovário, o que

correspondeu a uma participação relativa da ordem de 3,7% das mortes por neoplasias

malignas em mulheres. Os tumores malignos de mama (15,8%), brônquio e pulmão

(10,7%), colo de útero (6,0%), cólon (5,7%), estômago (5,6%), pâncreas (4,8%), fígado

e vias biliares (4,2%) e encéfalo (3,9%) apresentaram maior participação percentual (2)

.

A tabela 7 demonstra o número absoluto de óbitos e a participação relativa por

neoplasia maligna, no gênero feminino.

Tabela 7. Número absoluto de óbitos e participação relativa segundo localização

primária do tumor no sexo feminino – Brasil – 2013.

Localização primária Número absoluto

de óbitos

Participação

relativa

Mama 14.206 15,8%

Brônquio e pulmão 9.646 10,7%

Colo de útero 5.430 6,0%

Cólon 5.120 5,7%

Estômago 5.040 5,6%

Pâncreas 4.335 4,8%

Fígado e vias biliares 3.759 4,2%

Encéfalo 3.497 3,9%

Ovário 3.283 3,7%

Reto 2.091 2,3%

Fonte: Sistema de Informações sobre Mortalidade (2)

.

No ano de 2013, a taxa de mortalidade por câncer de ovário no Brasil ajustada

para a população mundial foi de 3,0 óbitos por 100.000 mulheres (24)

. Tal resultado

mostrou-se similar ao demonstrado para regiões com menor nível de desenvolvimento –

32

3,1 óbitos por 100.000 mulheres. Em ambas situações, a taxa de mortalidade por

neoplasia maligna de ovário foi superada apenas pelo tumor de colo de útero, dentre os

tumores ginecológicos.

No Brasil, a taxa de mortalidade ajustada para a população mundial foi maior na

região Sul (3,4 óbitos por 100.000 mulheres), seguida pela região Centro-Oeste (3,3

óbitos por 100.000 mulheres). A menor taxa de mortalidade ocorreu na região Norte

(2,0 óbitos por 100.000 habitantes do sexo feminino) (24)

.

A tabela 8 ilustra a taxa de mortalidade bruta e a ajustada para a população

mundial, segundo região geográfica. Já a figura 9 representa a distribuição da taxa de

mortalidade por Unidade da Federação.

Tabela 8. Taxas de mortalidade por câncer de ovário bruta e ajustada para a população

mundial por 100.000 mulheres, por região geográfica – Brasil – 2013.

Região geográfica

Taxa bruta de

mortalidade por

100.000 mulheres

Taxa de mortalidade

ajustada* por 100.000

mulheres

Centro-Oeste 3,2 3,3

Nordeste 2,6 2,5

Norte 1,5 2,0

Sudeste 3,8 3,1

Sul 4,3 3,4

Brasil 3,3 3,0


Fontes: Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM), Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística

(IBGE) e Instituto Nacional do Câncer (INCA) (24)

.

33

Figura 9. Taxa de mortalidade por câncer de ovário ajustada para a população mundial

padrão, por Unidade da Federação – Brasil – 2013 (24)

.

No ano de 2013, observou-se maior concentração de óbitos por câncer de ovário

em faixas etárias acima de 50 anos (24)

. De fato, 81,1% do óbitos no Brasil

enquadraram-se nesta categoria, conforme a tabela 9.

34

Tabela 9. Número de óbitos e taxa de mortalidade por câncer de ovário por faixa etária

– Brasil – 2013.

Faixa Etária Número absoluto

de óbitos

Número relativo

de óbitos

Taxa de mortalidade

por 100.000 mulheres

0 a 14 anos 6 0,2% 0,07

15 a 39 anos 211 6,4% 0,19

40 a 49 anos 403 12,3% 3,09

50 a 59 anos 702 21,4% 7,14

60 a 69 anos 838 25,5% 13,57

70 a 79 anos 688 21,0% 19,13

80 anos ou mais 435 13,3% 23,81

Brasil 3.283 100,0% 2,96*




.

Em decorrência da distribuição dos óbitos nas diferentes faixas etárias, é

possível estimar-se o número médio de anos potenciais de vida perdidos e a

correspondente taxa. Partindo-se de um limite superior de 70 anos, foram contabilizados

33.305 anos potenciais de vida perdidos em 2013 – uma taxa de 0,36 anos de vida

perdidos por 1.000 mulheres (24)

. Neste sentido, é interessante acrescentar que a

expectativa de vida média ao nascer para as mulheres brasileiras, calculada pelo

Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística, encontra-se em 79,1 anos da idade (25)

.

A tabela 10 representa os anos potenciais de vida perdidos por câncer de ovário

no Brasil.

35

Tabela 10. Anos potenciais de vida perdidos por câncer de ovário – Brasil – 2013.

Faixa etária Anos potenciais de

vida perdidos

Taxa de anos

potenciais de vida

perdidos por 1.000

mulheres

0 a 10 anos 0 0,00

0 a 14 anos 345 0,04

15 a 19 anos 840 0,10

20 a 29 anos 2.250 0,13

30 a 39 anos 5.075 0,33

40 a 49 anos 10.075 0,77

50 a 59 anos 10.530 1,07

60 a 69 anos 4.190 0,68

Total 33.305 0,36



.

Em relação ao indicador de anos potenciais de vida perdidos por região

geográfica, observou-se que as regiões Centro-Oeste e Sul apresentaram os resultados

mais significativos em 2013. Considerando o limite superior de 70 anos, estimou-se

uma perda da ordem de 0,44 anos por 1.000 mulheres na região Centro-Oeste e de 0,42

anos por 1.000 mulheres na região Sul (24)

. A tabela 11 apresenta estes resultados por

região geográfica.

36

Tabela 11. Anos potenciais de vida perdidos por câncer de ovário, por região

geográfica – Brasil – 2013.

Região

geográfica

Anos potenciais

de vida

perdidos

Taxa de anos

potenciais de

vida perdidos

por 1.000

mulheres

Centro-Oeste 2.990,0 0,44

Nordeste 8.172,5 0,32

Norte 1.607,5 0,21

Sudeste 15.082,5 0,39

Sul 5.452,5 0,42

Brasil 33.305,0 0,36



.

A Organização Mundial de Saúde estima o risco acumulado de óbito por câncer

de ovário ao longo da vida, no Brasil, em 0,4%. Isto representa a ocorrência de um óbito

por neoplasia para cada 250 mulheres (18)

.

A taxa de mortalidade por câncer de ovário apresenta tendência crescente ao

longo dos anos. A figura 10 ilustra a evolução do indicador entre os anos de 1980 e

2013 (2)

.

37

Figura 10. Evolução da taxa de mortalidade por câncer de ovário ajustada por idade

para a população mundial – Brasil – 1980 a 2013 (2)

.

A expectativa para os próximos anos é que o número de óbitos por câncer de

ovário no país continue a crescer. De fato, estimativas apontam para incremento

importante entre os anos de 2012 e 2035, em decorrência do aumento de casos novos e

manutenção de elevada letalidade. Tal como para a incidência, proporção significativa

deste aumento pode ser explicada pelo envelhecimento populacional e pela transição

demográfica, conforme demonstram a tabela 12 e figura 11 (19)

.

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

38

Tabela 12. Estimativa do número absoluto de óbitos por câncer de ovário, por ano –

Brasil – 2012 a 2035 (19)

.

Ano Número absoluto de

óbitos

2012 3.846

2015 4.211

2020 4.905

2025 5.678

2030 6.498

2035 7.326

Figura 11. Estimativa do número absoluto de óbitos por câncer de ovário no ano de

2035, a partir da incidência em 2012 e da previsão de efeito demográfico – Brasil (19)

.

3.1.2 Patogênese do câncer de ovário

O câncer de ovário é, habitualmente, classificado de acordo com o tecido de

origem. O tumor epitelial, subtipo mais frequente, é encontrado em aproximadamente

90% dos casos e inclui ainda as neoplasias malignas primárias de peritônio e de tubas

uterinas. Este subtipo pode ser categorizado, de acordo com características

morfológicas, em seroso, mucinoso, endometrióide, células claras, células transicionais

(tumor de Brenner), misto e indiferenciado (6)

.

39

A tabela 13 representa a histologia dos principais tumores epiteliais ovarianos,

frequência relativa e células análogas.

Tabela 13. Patologia dos tumores epiteliais ovarianos.

Tipo histológico Tipo de célula análoga

Seroso (75%) Endossalpingeal

Mucinoso (10%) Endocervical

Endometrióide (10%) Endometrial

Células claras Mulleriana

Células transicionais (tumor de Brenner) Transicional

Tumor de células escamosas Escamosa

Epitelial misto Mista

Indiferenciado Anaplásica

Não-classificado Mesotelioma e outras

Fonte: Adaptado de Jelovac, Deborah e Armstrong, 2011 (6)

.

Outros tumores malignos de ovário menos frequentes apresentam origem

relacionada a células estromais (5 a 8% dos casos) e germinativas (3 a 5% dos casos) (4)

.

A figura 12 representa os subtipos de neoplasia maligna ovariana de acordo com

a origem celular das lesões (26)

.

40

Figura 12. Subtipos de neoplasia maligna ovariana segundo origem celular (26)

.

A patogênese do câncer de ovário ainda é pouco compreendida. Atualmente

sugere-se que a neoplasia epitelial possa ser categorizada em dois grupos, de acordo

com o sítio provável de origem: ovário ou tuba uterina (27)

.

O primeiro grupo, com provável origem em ovário, inclui as histologias

mucinosa, endometrioide, células claras, borderline e serosa de baixo grau. O

desenvolvimento de algumas neoplasias, particularmente o carcinoma endometrioide e

o tumor de células claras, podem estar relacionados à endometriose – condição benigna

que pode acometer os ovários (27)

. Inclusões mullerianas no córtex ovariano são outra

fonte potencial para o surgimento de carcinomas ovarianos primários, sobretudo em

subtipos histológicos mucinoso e seroso de baixo grau. A evidência demonstra que estas

neoplasias originam-se de células adquiridas durante os anos reprodutivos,

transportadas a partir de tubas uterinas e endométrio (27)

.

O segundo grupo consiste em tumores serosos pélvicos extrauterinos –

particularmente aqueles considerados de alto grau e associados a pior prognóstico para

41

as pacientes. Acredita-se que a maioria destas neoplasias tenha origem nas tubas

uterinas (27)

.

Diversas lesões precursoras parecem estar relacionadas ao surgimento de

carcinomas epiteliais ovarianos. Neoplasias de baixo grau podem se desenvolver

gradualmente em virtude de aberrações genéticas na divisão celular que determinam o

crescimento de epitélio mulleriano. Estas alterações podem levar a crescimento celular

mais lento, com preservação da diferenciação epitelial e progressão gradual para

neoplasia maligna (27)

.

A figura 13 demonstra o carcinoma seroso de baixo grau, variante caracterizada

por uniformidade nuclear, grau leve de atipia citoplasmática, menor índice proliferativo,

arquitetura micropapilar, ausência de necrose e baixa associação com mutação em p53

(28).

42

Figura 13. Carcinoma ovariano seroso de baixo grau (28)

.

Uma potencial lesão precursora para os carcinomas pélvicos serosos de alto grau

é a neoplasia intraepitelial serosa tubária. Trata-se de uma lesão expansiva na tuba

uterina com evidência de mutações no gene TP53 e morfologia atípica. Nesta situação,

o processo de transformação neoplásica ocorre de forma mais dramática e repentina,

com menor grau de diferenciação celular (27)

.

A figura 14 representa o carcinoma seroso de alto grau, variante caracterizada

por atipia citoplasmática, elevado pleomorfismo celular e maior atividade mitótica (28)

.

43

Figura 14. Carcinoma ovariano seroso de alto grau (28)

.

A variante de alto grau também costuma demonstrar maior expressão imuno-

histoquímica para proteínas envolvidas em proliferação ou apoptose celular, como p53,

MIB1 e BCL2 (28)

.

Mutações no gene TP53 estão entre as anormalidades genéticas mais

comumente identificadas em neoplasias humanas (29)

. Trata-se de gene supressor

tumoral que codifica uma proteína envolvida no crescimento celular. A presença de

mutação em tal gene frequentemente determina intensa e difusa positividade nuclear ao

estudo imuno-histoquímico, como demonstra a figura 15 (28)

.

44

Figura 15. Positividade nuclear difusa para p53 em carcinoma seroso de alto grau (28)

.

Uma importante implicação clínica da patogênese ovariana refere-se à

necessidade do completo exame das tubas uterinas, sobretudo em terço distal, nos casos

de neoplasia serosa comprovada ou em pacientes com risco aumentado para o tumor (27)

.

Estudos demonstram que a neoplasia intraepitelial serosa tubária tem sido

evidenciada em 33 a 59% dos casos de carcinoma seroso pélvico de alto grau

localmente avançado ou metastático, conforme demonstra a tabela 14 (27)

.

45

Tabela 14. Frequência de neoplasia intraepitelial serosa tubária associada em pacientes

com diagnóstico de carcinoma seroso pélvico de alto grau (27)

.

Ademais, em revisão envolvendo mulheres com risco aumentado para neoplasia

maligna ovariana e que realizaram salpingo-ooforectomia bilateral redutora de risco,

identificou-se a presença de neoplasia serosa invasiva ou pré-invasiva em 4 a 17% dos

casos, sendo cerca de 78% destes tumores localizados em tuba uterina (27)

. A tabela 15

ilustra esta situação em detalhes.

Tabela 15. Frequência de neoplasia intraepitelial serosa tubária em espécimes de

salpingo-ooforectomia bilateral redutora de risco (27)

.

Estudo n Neoplasia serosa pélvica

n (percentual)

Envolvimento tubário

n (percentual)

Colgan et al, 2011 39 5 (13) 4 (80)

Leeper et al, 2002 30 5 (17) 3 (60)

Powell et al, 2005 67 7 (10) 5 (57)

Carcangiu et al, 2006 50 6 (12) 4 (67)

Finch et al, 2006 159 7 (4) 6 (86)

Callahan et al, 2007 100 7 (7) 7 (100)

Hirst et al, 2009 45 4 (9) 4 (100)

Total 490 41 (8) 32 (78)

Além destes achados, alguns especialistas sugerem que cerca de 30% dos

carcinomas serosos de origem tubária demonstram positividade em pesquisa para

Estudo n Diagnóstico Neplasia intra-epitelial

serosa tubária

n (percentual)

Kindelberger et al, 2007 44 Carcinoma de ovário 20 (45)

Carlson et al, 2008 19 Carcinoma peritoneal primário 9 (47)

Roh et al, 2009 78 Carcinoma de ovário 28 (36)

Przybycin et al, 2010 41

Carcinoma de ovário e

peritoneal primário 24 (59)

Seidman et al, 2011 51 Carcinoma peritoneal primário 28 (56)

Leonhardt et al, 2011 9 Carcinoma peritoneal primário 3 (33)

46

mutação germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2. A maior proporção de mutações pode

ser encontrada em mulheres com diagnóstico de neoplasia maligna de ovário em idade

inferior a 60 anos, ascendência judaica Ashkenazi, história familiar de neoplasia maligna

em mama ou ovário e história pessoal pregressa de câncer de mama. Por conta disso,

esta desproporcional associação com neoplasia intra-epitelial serosa tubária deve

representar um papel importante na identificação dos portadores de mutação

germinativa (30)

.

Finalmente, os tumores de ovário associados a mutações germinativas

envolvendo genes BRCA1/2 apresentam, frequentemente, histologia epitelial não-

mucinosa predominantemente de subtipo seroso, de alto grau e estádio avançado.

Apesar disso, a malignidade exibe melhor prognóstico e sobrevida em cinco anos

quando comparada com a neoplasia esporádica (31)

.

Uma revisão de literatura estimou a sobrevida em 3.879 pacientes com o

diagnóstico de câncer de ovário. Neste estudo, foram calculados estimativa pontual e

intervalo de confiança de 95% (IC 95%). A sobrevida em cinco anos foi de 44% (44%;

IC 95%: 40-48%) em portadores de mutação em BRCA1, de 52% (52%; IC 95: 46-58%)

em portadores de mutação em BRCA2 e de 36% (36%; IC 95%: 34-38%) em não-

portadores de mutação germinativa. O risco relativo (RR) foi significativamente inferior

em portadores de mutação nos genes BRCA1 (RR=0,73; IC 95%: 0,64-0,84) e BRCA2

(RR=0,61; IC 95%: 0,50-0,76), em comparação com não-portadores de mutação

germinativa (31)

.

A figura 16 representa as estimativas de sobrevida acumulada (curva de Kaplan-

Meier) na presença e ausência de mutação germinativa nesta revisão (31)

.

47

Figura 16. Estimativa de sobrevida em cinco anos por câncer de ovário segundo


.

Uma explicação plausível para estes achados refere-se à melhor resposta a

agentes derivados de platina nos tumores germinativos. Além disso, outra classe de

drogas em estudo, os inibidores da poli-adenosina-difosfato-ribose-polimerase

(inibidores da PARP), têm como alvo células com mecanismo de reparo do ácido

desoxirribonucleico (DNA) defeituoso, tal como acontece nos portadores de mutação

nos genes BRCA1 e BRCA2 (31).

Apesar de ter sido demonstrada maior sobrevida de curto prazo em portadores

de mutação germinativa, esta vantagem parece reduzir-se ao longo do tempo e pode ser

revertida após dez anos de seguimento (32, 33)

. Uma revisão avaliou 6.556 casos de

câncer de ovário provenientes de 27 estudos observacionais e estimou a sobrevida em

dez anos em 30% para não-portadores de mutação (30%; IC 95%: 28-31%), 25% para

48

portadores de mutação germinativa em BRCA1 (25%; IC 95%: 22-28%) e 35% para

portadores de mutação germinativa em BRCA2 (35%; IC 95%: 30-41%) (32)

.

A figura 17 representa a curva de sobrevida de longo prazo para o câncer de

ovário nesta revisão, considerando portadores e não-portadores de mutação em genes

BRCA1/2 (32)

.

Figura 17. Estimativa de sobrevida em dez anos por câncer de ovário segundo mutação

germinativa (32)

.

Apesar de melhor resposta inicial à quimioterapia em portadores de mutação

germinativa, a probabilidade de recidiva tardia mostrou-se similar entre os grupos (32, 33)

.

A figura 18 ilustra esta situação, evidenciando maior proporção de óbitos

precoces entre os casos de neoplasia esporádica e a reversão deste padrão após os

primeiros anos do diagnóstico (33)

.

49

Figura 18. Proporção anual de óbitos por câncer de ovário segundo mutação

germinativa em BRCA1/2 (33)

.

De todo modo, considerando a importante implicação prognóstica e o potencial

tratamento personalizado para portadores de mutação, a adoção de testes genéticos de

rotina para mulheres que desenvolvem câncer de ovário tem se mostrado desejável (31)

.

3.1.3 Fatores de risco relacionados ao desenvolvimento do câncer de

ovário

As melhores fontes de evidência relativas a fatores de risco para o

desenvolvimento de neoplasia maligna de ovário são provenientes de dois grandes

estudos prospectivos de coorte: o United States Nurses’ Health Study e o European

Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (26)

.

50

O primeiro estudo prospectivo citado, distribuído em duas etapas (Nurses’

Health Study e Nurses’ Health Study II), promoveu o acompanhamento de enfermeiras

norte-americanas por um período de até 34 anos. A análise incluiu 221.866 mulheres e

924 casos incidentes de câncer epitelial de ovário confirmado (21, 34)

.

O segundo estudo prospectivo, o European Prospective Investigation into

Cancer and Nutrition, foi desenhado para investigar determinantes dietéticos e estilo de

vida no desenvolvimento de neoplasias malignas. Os participantes foram incluídos entre

1992 e 2000 em dez países europeus (Dinamarca, França, Alemanha, Grécia, Itália,

Holanda, Noruega, Espanha, Suécia e Reino Unido). A análise final abrangeu 327.296

mulheres e 878 casos novos de câncer epitelial de ovário, desde o recrutamento até o

término do seguimento em dezembro de 2006 (35)

.

Estes estudos examinaram a associação entre o desenvolvimento de câncer de

ovário e a exposição a fatores hormonais, reprodutivos e não-reprodutivos (21, 34, 35)

. Um

dos trabalhos também analisou fatores de risco por tipo histológico (21)

.

A duração acumulada dos ciclos menstruais ao longo da vida, definida como o

tempo decorrido entre menarca e menopausa, excluído o período de gestações

completas e uso de contraceptivos, está associada a maior risco de progressão para

câncer de ovário. De fato, o aumento em um ano na duração destes ciclos corresponde a

uma elevação de 2% no risco relativo (RR=1,02; IC 95%: 1,01-1,04) (35)

. A menarca

precoce e a menopausa tardia podem determinar aumento na quantidade de ovulações

ao longo da vida e representar fatores de risco para o câncer de ovário (26)

.

A endometriose parece estar associada ao desenvolvimento de carcinoma

ovariano, com odds ratio (OR) de 1,46 (OR=1,46; IC 95%: 1,31-1,63) (36)

. Uma revisão

de literatura estimou o risco de transformação maligna em aproximadamente 2,5% dos

51

casos de endometriose (26)

. Os subtipos histológicos mais associados com esta

progressão foram os tumores de células claras e o endometrioide (36)

.

Tradicionalmente, duas hipóteses principais têm sido propostas para explicar o

mecanismo patogenético que relaciona o desenvolvimento do carcinoma epitelial de

ovário a seus principais fatores de risco hormonais: a ovulação incessante e a exposição

a gonadotrofinas. A repetida ovulação parece resultar em pequenos traumas no epitélio

ovariano, podendo determinar transformação maligna. A persistente exposição a

gonadotrofinas e a elevada concentração de estradiol também podem exercer efeito

carcinogênico (26)

.

A história familiar e a predisposição genética também representam importantes

fatores de risco. A ocorrência da neoplasia maligna de ovário em um parente de

primeiro grau eleva o risco pessoal ao longo da vida para cerca de 5%. Na existência de

dois ou mais familiares de primeiro grau afetados, este risco pode atingir 7% (4)

. A

susceptibilidade genética para o câncer de ovário foi identificada, sobretudo em

associação com mutações germinativas em genes BRCA1/2 e com mecanismos de

reparo na síndrome de Lynch (37)

.

A tabela 16 ilustra a frequência relativa de mutações germinativas envolvendo

genes BRCA1 e BRCA2 em pacientes com diagnóstico de câncer de ovário, em alguns

estudos selecionados (12-14)

.

52

Tabela 16. Prevalência de mutações germinativas envolvendo genes BRCA1/2 em

pacientes com câncer de ovário (12-14)

.

Referência Total de

pacientes

BRCA1

apenas

BRCA2

apenas

BRCA1

e

BRCA2

Frequên-

cia

relativa

(IC 95%)

Australian Ovarian Cancer

Study Group(12)

1.001 88 53 0

14%

(12-16%)

Estudo de base populacional

em Ontário(13)

1.342 107 67 2

13%

(11-15%)

Tampa Bay Ovarian Cancer

Study(14)

209 20 12 0

15%

(11-21%)

Uma revisão sistemática com metanálise estimou a penetrância dos genes

BRCA1 e BRCA2. Nesta publicação, o termo penetrância definiu o risco acumulado para

o desenvolvimento de câncer de mama e de ovário em portadores de mutação até os 70

anos de idade. O risco acumulado para o desenvolvimento de câncer de mama foi

mensurado em 57% para portadores de mutação em BRCA1 (57%; IC 95%: 47-66%) e

de 49% em BRCA2 (49%; IC 95%: 40-57%). A penetrância envolvendo o câncer de

ovário foi de 40% em portadores de mutação em BRCA1 (40%; IC 95%: 35-46%) e de

18% em BRCA2 (18%; IC 95%: 13-23%) (38)

.

Os resultados demonstraram maior penetrância envolvendo tumores de mama,

mutação germinativa em BRCA1 e idade mais avançada (38)

. A tabela 17 e a figura 19

ilustram estas informações.

53

Tabela 17. Penetrância de mutações germinativas em BRCA1/2 (38)

.

Parâmetro Estimativa

pontual

Estimativa

intervalar (IC

95%)

Penetrância de mutação germinativa em BRCA1

para o desenvolvimento de câncer de mama 57% 47 - 66%


para o desenvolvimento de câncer de mama 49% 40 - 57%


para o desenvolvimento de câncer de ovário 40% 35 - 46%


para o desenvolvimento de câncer de ovário 18% 13 - 23%

Figura 19. Penetrância de mutações germinativas em BRCA1/2 por idade

(38). (A) Risco

para câncer de mama em portadores de mutação em BRCA1, (B) risco para câncer de

mama em portadores de mutação em BRCA2, (C) risco para câncer de ovário em

portadores de mutação em BRCA1, (D) risco para câncer de ovário em portadores de

mutação em BRCA2.

54

Outra recente publicação avaliou, mediante estudo de coorte prospectivo, 9.856

pacientes portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2 (39)

. Neste trabalho,

observaram-se valores de incidência acumulada em 80 anos ainda mais expressivos.

Para o câncer de mama, o risco acumulado foi de 72% (72%; IC 95%: 65-79%) para

portadores de mutação em BRCA1 e de 69% (69%; IC 95%: 61-77%) para portadores

de mutação em BRCA2. Também se verificou crescimento mais acentuado do risco de

câncer de mama entre os adultos mais jovens, sobretudo em portadores de mutação em

genes BRCA1, com posterior progressão constante da incidência ao longo do tempo. O

risco acumulado de câncer de ovário até a idade de 80 anos foi de 44% (44%; IC 95%:

36-53%) para portadores de mutação no gene BRCA1 e de 17% (17%; IC 95%: 11-

25%) para portadores de mutação no gene BRCA2 (39)

.

A síndrome de Lynch representa mutações autossômicas dominantes que elevam

o risco de neoplasia maligna colorretal não-poliposa, além de determinarem maior

predisposição aos cânceres de endométrio, mama e ovário (4)

. Entre 3 a 14% dos

portadores destas mutações desenvolvem câncer de ovário ao longo da vida. Mulheres

portadoras de Síndrome de Lynch respondem por cerca de 1% dos casos de neoplasia

maligna de ovário (26)

.

Também se demonstrou um risco aumentado para o desenvolvimento de câncer

de ovário em pacientes com obesidade, sedentarismo, tabagismo e dieta rica em lipídios.

No entanto, a relação causal com tais condições modificáveis ainda não está bem

estabelecida (4)

.

O uso de contraceptivos orais demonstrou redução no risco relativo (RR) para o

câncer de ovário (RR=0,86; IC 95%: 0,73-1,00). A maior duração de uso esteve

associada a progressiva redução no risco, demonstrando a existência de um gradiente

biológico. Mulheres que utilizaram contraceptivos orais por dez anos ou mais

55

apresentaram risco relativo 45% inferior àquelas que utilizaram a medicação por até um

ano (RR=0,55; IC 95%: 0,41-0,75). Não foi observada associação entre a idade de

início do uso e o risco de câncer de ovário (35)

. A literatura também não demonstrou

diferenças de efeito entre as décadas de 1960, 1970 e 1980 – períodos em que a

concentração de estrogênio reduziu-se substancialmente e que poderiam ser utilizados

com proxies para alta, moderada e baixa dosagem hormonal, respectivamente (40)

.

A paridade também apresenta papel importante no desenvolvimento da

neoplasia maligna de ovário. Comparativamente com nulíparas, as mulheres com filhos

apresentam risco significativamente menor para o tumor (RR=0,71; IC 95%: 0,59-0,87),

com progressiva redução para cada parto adicional. De fato, mulheres com quatro ou

mais gestações completas a termo apresentam risco relativo 38% menor (RR=0,62; IC

95%: 0,46-0,83) que as multíparas e 23% inferior (RR=0,77; IC 95%: 0,57-1,04) ao de

mulheres com apenas um parto (35)

.

Os mecanismos pelos quais contraceptivos orais e paridade podem reduzir o

risco de carcinoma epitelial de ovário não estão completamente estabelecidos, embora

inúmeras hipóteses tenham sido propostas. Possíveis explicações incluem a inibição da

ovulação, a exposição a baixas concentrações de gonadotrofinas, o reduzido fluxo

retrógrado de substâncias provenientes da vagina ou de fatores de crescimento

originários do útero e a exposição a elevada concentração de progesterona. Em

particular, a gestação determina anovulação, reduz a secreção de gonadotrofinas, eleva

os níveis de progesterona e interrompe temporariamente o transporte retrógrado.

Similarmente, contraceptivos orais combinados podem suprimir o ciclo da

gonadotrofina com consequente inibição da ovulação (35)

.

A amamentação pode ser considerada fator protetor para o desenvolvimento do

câncer de ovário. Tal associação mostrou-se significativa apenas quando a duração foi

56

superior a doze meses. O risco estimado nesta situação mostrou-se 28% inferior ao de

mulheres que nunca amamentaram (OR=0,72; IC 95%: 0,54-0,97) (41)

.

A ligadura tubária (RR=0,76; IC 95%:0,64-0,90) e a histerectomia (RR=0,80; IC

95%=0,66-0,97) também demonstraram efeito na redução do risco relativo para o

câncer de ovário em estudo de coorte. O efeito protetor mostrou-se mais proeminente

para os subtipos histológicos não-serosos (34)

.

A salpingo-ooforectomia bilateral tem sido largamente utilizada como estratégia

redutora de risco em portadores de mutação germinativa nos genes BRCA1/2. A

remoção de tubas uterinas e de ovários apresenta importante papel de proteção por

corresponder às topografias mais envolvidas na origem do carcinoma ovariano (42)

.

Uma revisão sistemática com metanálise (43)

, incluindo dez estudos

observacionais e 8.593 participantes, demonstrou o efeito protetor do procedimento não

apenas para o câncer de ovário, mas também em relação ao câncer de mama. Nesta

publicação, a salpingo-ooforectomia bilateral esteve associada a significativa redução

no risco para o desenvolvimento de câncer de ovário (RR=0,21; IC 95%: 0,12-0,39) em

portadores de mutação germinativa. Os dados disponíveis não permitiram a segregação

de efeito para os genes BRCA1 e BRCA2. Em relação ao câncer de mama, a redução do

risco relativo também mostrou-se expressiva e estatisticamente significante (RR=0,49;

IC 95%: 0,37-0,65). Neste caso, similar redução de risco foi encontrada para portadores

de mutação germinativa em BRCA1 (RR=0,47; IC 95%: 0,35-0,64) e BRCA2 (RR=0,47;

IC 95%: 0,26-0,84) (43)

.

A figura 20 ilustra a probabilidade estimada de desenvolvimento de câncer de

ovário, ao longo do tempo, em portadores de mutação germinativa em BRCA1, segundo

a realização de procedimento profilático (42)

.

57

Figura 20. Probabilidade estimada (Kaplan-Meier) de câncer de ovário entre os

portadores de mutação germinativa em BRCA1 segundo conduta terapêutica (42)

.

Apesar da magnitude da redução do risco relativo para o câncer de ovário ser de

aproximadamente 80%, ainda persiste um risco residual de desenvolvimento de câncer

de peritônio, ao longo do seguimento, de 4,3%. Este percentual corresponde a cerca de

nove vezes a proporção observada na população não-portadora de mutação germinativa

(42).

Outra revisão sistemática analisou o impacto da realização de salpingo-

ooforectomia bilateral em estudos prospectivos. Nesta publicação, envolvendo 9.192

portadores de mutação germinativa, o risco relativo para o desenvolvimento de câncer

de ovário apresentou redução após a realização do procedimento cirúrgico profilático

(RR=0,19; IC 95%: 0,13-0,27). O estudo também evidenciou benefício em mortalidade

por todas as causas aos setenta anos de idade (RR=0,32; IC 95%: 0,27-0,38) (44)

.

Embora o maior impacto da salpingo-ooforectomia em termos de mortalidade

seja resultado da redução na incidência do câncer de ovário, existe um importante

58

componente relacionado à diminuição do número de casos novos de neoplasia maligna

de mama (42)

. De fato, a mortalidade específica por câncer de mama e ovário

envolvendo portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2 foi avaliada em um

estudo observacional com 2.482 participantes e 22 centros de pesquisa. Nesta

publicação, observou-se redução no risco de óbito por câncer de ovário (RR=0,21; IC

95%: 0,06-0,80) e câncer de mama (RR=0,44; IC 95%: 0,26-0,76), após a realização de

salpingo-ooforectomia. A redução na mortalidade por todas as causas foi da ordem de

60% (RR=0,40; IC 95%: 0,26-0,61) (45)

.

Finalmente, estudos epidemiológicos sugerem que os subtipos histológicos do

câncer de ovário podem apresentar perfis diferentes para cada fator de risco. O Nurse’s

Health Study observou significante heterogeneidade entre os tumores seroso invasivo,

endometrioide e mucinoso para associações com exposições reprodutivas e não-

reprodutivas (21)

.

As tabelas 18 e 19 ilustram esta afirmação, identificando os principais fatores de

risco ou de proteção e os subtipos histológicos mais associados (21)

.

Tabela 18. Principais fatores de risco para o câncer de ovário e subtipos histológicos

associados (21)

.

Fator de risco Subtipo histológico mais associado

Idade avançada (50 anos ou mais) Seroso invasivo

Maior duração da ovulação Seroso invasivo e endometrioide

Menopausa tardia Endometrioide

Maior índice de massa corporal Endometrioide

Uso de estrogênios na pós-menopausa Endometrioide

Tabagismo Mucinoso

59

Tabela 19. Principais fatores de proteção para o câncer de ovário e subtipos

histológicos associados (21)

.

Fator de proteção Subtipo histológico mais associado

Contraceptivo oral Seroso invasivo e endometrioide

Maior paridade Endometrioide

Amamentação Mucinoso

Ligadura tubária Mucinoso

Histerectomia Mucinoso

3.1.4 Manifestações clínicas e diagnóstico do câncer de ovário

Historicamente, o câncer de ovário tem sido referido como uma doença

silenciosa. No entanto, diversas publicações demonstraram a ocorrência de sintomas,

mesmo em estádios iniciais da doença (46)

. A apresentação clínica da neoplasia está

comumente associada a uma evolução insidiosa e subaguda, incluindo manifestações

pélvicas e abdominais (47)

.

Um estudo determinou a ocorrência de sintomas prévios ao diagnóstico em até

95% dos casos, sendo as manifestações mais frequentes: queixas abdominais (77%),

sintomas relativos ao trato gastrintestinal (70%), dores (58%), sintomas constitucionais

(50%), sintomas relacionados ao sistema urinário (34%) e queixas pélvicas (26%). É

interessante observar que os sintomas ginecológicos mostraram-se como um subgrupo

de sintomas menos frequente. Além disso, verificou-se que 89% das mulheres em

estádios I e II da doença e que 97% dos casos de doença avançada relataram sintomas

prévios ao diagnóstico (46)

.

A neoplasia maligna de ovário costuma apresentar evolução insidiosa e sintomas

vagos que podem ser interpretados como alterações normais relacionadas à idade ou à

menopausa. Diversas manifestações clínicas não são específicas de doença ovariana e

podem simular outras condições como, por exemplo, a síndrome do intestino irritável.

60

Por conta disso, frequentemente, as queixas não são reconhecidas ou valorizadas pelos

profissionais de saúde e pelos próprios pacientes (5)

.

Uma revisão sistemática comparou estudos de aplicação de questionários de

sintomas com trabalhos que revisaram registros e anotações médicas de pacientes com

diagnóstico de câncer de ovário. A proporção de pacientes assintomáticos encontrada no

primeiro grupo foi de 7,2%, valor bastante divergente daquele observado no segundo,

22,6%. Tal diferença pode ser atribuída à documentação em prontuário apenas das

queixas consideradas mais proeminentes pelos médicos. Estas observações demonstram

a importância de se considerar o câncer de ovário como diagnóstico diferencial de

sintomas abdominais e pélvicos crônicos, sobretudo quando ocorrerem no período pós-

menopausa (5)

.

Deste modo, os principais sintomas que podem estar presentes em pacientes com

a neoplasia maligna incluem (47)

.

- Aumento do volume abdominal ou distensão abdominal;

- Urgência ou alteração na frequência urinária;

- Distúrbios alimentares ou saciedade precoce; e

- Dor abdominal ou pélvica.

De fato, em comparação com a população geral, pacientes com o diagnóstico de

câncer de ovário apresentaram mais elevado odds ratio relacionado a distensão

abdominal (OR=240; IC 95%: 46-1.200), sangramento na pós-menopausa (OR=24; IC

95%: 9,3-64), perda de apetite (OR=17; IC 95%: 6,1-50), alteração na frequência

urinária (OR=16; IC 95%: 5,6-48), dor abdominal (OR=12; IC 95%: 6,1-22),

sangramento retal (OR=7,6; IC 95%: 2,5-23) e aumento do volume abdominal (OR=5,3;

61

IC 95% 1,8-16) (48)

. A figura 21 representa a frequência relatada e a evolução temporal

de alguns sintomas selecionados em casos e controles.

Figura 21. Frequência relatada e evolução temporal de sintomas selecionados em casos

de câncer de ovário e controles (48)

.

62

Cabe ressaltar que a maior parte dos sintomas analisados neste estudo

apresentou valor preditivo positivo para câncer de ovário abaixo de 1%, com exceção da

distensão abdominal (2,5%). A associação de sintomas determinou maiores valores

preditivos positivos, de modo que a ocorrência de tal combinação deverá nortear uma

investigação mais cuidadosa (48)

. A figura 22 ilustra essa situação com maior

detalhamento.

Figura 22. Valores preditivos positivos para o câncer de ovário segundo sintomas

selecionados (48)

.

É interessante destacar que mulheres portadoras de neoplasia maligna

apresentam, tipicamente, sintomatologia mais frequente, de maior severidade e de início

mais recente em comparação com outras condições clínicas (46)

.

Um índice considerando seis sintomas frequentes (dor abdominal, dor pélvica,

aumento do volume abdominal, distensão abdominal, distúrbios alimentares e saciedade

63

precoce) pode ser utilizado para prever e identificar a ocorrência de neoplasia. A

duração de qualquer destas queixas em frequência superior a doze episódios mensais e

duração inferior a um ano indica positividade do indicador. O índice apresenta

sensibilidade de 56,7% na identificação da neoplasia em estádios iniciais e de 79,5%

para os estádios avançados, com especificidade superior a 85% (46)

.

O tipo e a severidade dos sintomas nem sempre guardam relação com o estádio

da doença. De fato, a fisiopatologia dos sintomas abdominais em doença confinada a

ovário e pelve não é bem estabelecida. Já na doença avançada, as queixas ocorrem

tipicamente devido à presença de ascite e de metástases em intestino ou omento (47)

.

Para o carcinoma de tuba uterina, uma tríade clássica de sintomas tem sido

descrita: corrimento vaginal claro ou tingido de sangue, dor pélvica e massa pélvica.

Este corrimento vaginal, conhecido como hydrops tubae profluens, ainda que

infrequente, tem sido considerado patognomônico da doença (47, 49)

.

O achado de uma massa anexial ao exame pélvico ou de imagem é apresentação

frequente do câncer de ovário. Esta massa pode ser descoberta durante a avaliação de

sintomas como dor e pressão pélvica ou na rotina de avaliação para outra condição

clínica (47)

.

A avaliação, em casos sugestivos de neoplasia maligna de ovário, deve ser

realizada tipicamente em duas etapas: a avaliação inicial e a exploração cirúrgica (47)

.

A avaliação inicial tem por objetivo determinar o grau de suspeição clínica para

a malignidade. Mulheres com sintomas e achados sugestivos devem ser avaliadas com

exame pélvico, estudos de imagem e dosagem de marcadores tumorais (47)

.

A ultrassonografia transvaginal parece ser superior à ultrassonografia abdominal

e à tomografia computadorizada na detecção de massas anexiais (7)

. Dentre os achados

sugestivos de malignidade ao exame radiológico podem ser citados: ocorrência de cistos

64

complexos contendo componente sólido no interior, espessamento de parede, presença

de septos, projeções papilares e volume superior a 500 cm3 (4, 7)

.

Outro exame diagnóstico muito utilizado é o radioimunoensaio para o marcador

CA-125. Apesar de a dosagem do marcador apresentar-se elevada em mais de 80% dos

pacientes com tumor avançado, a interpretação do teste deve ser avaliada com cautela.

Cerca de 1 a 2% da população normal expressa positividade para o exame e menos de

50% dos tumores limitados a ovário apresentam níveis elevados de CA-125 (6, 7)

. Além

disso, diversas condições benignas como endometriose, leiomioma uterino, doença

inflamatória pélvica, hepatopatia, cistos funcionais, gravidez e menstruação podem

cursar com níveis elevados do marcador, assim como tumores malignos de mama,

pâncreas, estômago, cólon e pulmão. De fato, a medida isolada do marcador não

apresenta sensibilidade e especificidade suficientes para determinar o diagnóstico (3, 4, 7)

.

Apesar disso, níveis do marcador superiores a 65 U/mL em mulheres na pós-

menopausa, portadoras de massa abdominal, indicam grande probabilidade de

malignidade. A maior utilidade da dosagem sérica de CA-125 reside na detecção

precoce de recorrência. A ausência de redução dos níveis do marcador ou a elevação

após cirurgia e quimioterapia podem indicar falha terapêutica (3, 4).

A ultrassonografia transvaginal e a dosagem de CA-125 costumam ser

associadas na investigação do câncer de ovário. No entanto, a combinação de métodos,

ainda que possa aumentar a sensibilidade, frequentemente leva à redução na

especificidade e pode ter implicação no aumento de resultados falso-positivos e na

realização de condutas cirúrgicas desnecessárias (3, 4)

.

Considerando a elevada

frequência de massas pélvicas, esta situação indesejável pode não ser rara. De fato,

dados de autópsia mostram que mais da metade das mulheres após a menopausa, que

65

faleceram em decorrência de causas não-ginecológicas, apresentavam massas anexiais

benignas de até 5,0 cm (50)

.

O quadro 2 elenca os principais critérios de elevada probabilidade para a

neoplasia maligna estabelecidos pelo American College of Obstetricians and

Gynecologists e que indicam a necessidade de referência do paciente a um gineco-

oncologista.

Quadro 2. Critérios para o referenciamento de pacientes com massa pélvica a um

gineco-oncologista (51)

.

Mulheres na pré-menopausa (referenciar se algum critério

presente)

Níveis de CA-125 muito elevados

Presença de ascite

Evidência de metástases abdominais ou em sítios distantes

Mulheres na pós-menopausa (referenciar se algum critério

presente)

Níveis de CA-125 muito elevados

Presença de ascite

Ocorrência de massa pélvica nodular ou fixa

Evidência de metástases abdominais ou em sítios distantes

A exploração cirúrgica deve ser realizada quando há suficiente suspeita baseada

na avaliação inicial. A avaliação pré-operatória inclui análise da tolerância para o

procedimento considerando idade e comorbidades, pesquisa de metástases, exclusão de

doença originária em outro sítio primário e exclusão de malignidade síncrona . Exames

de imagem como tomografia computadorizada e ressonância magnética podem auxiliar

na identificação de ascite e dispersão intra-abdominal. A radiografia de tórax pode

evidenciar efusão pleural, metástases pulmonares e linfadenopatia mediastinal (47)

.

O objetivo do procedimento cirúrgico é confirmar a existência de neoplasia

maligna e, posteriormente, proceder ao estadiamento e à citorredução (47)

. Em estádios

66

iniciais, a biópsia percutânea deve ser desestimulada, em decorrência do risco de

dispersão do tumor para a cavidade pélvica (3)

. A remoção da massa anexial intacta é

fundamental, uma vez que a incisão ou a ruptura podem resultar em estádios mais

avançados e de prognóstico adverso (47)

.

O diagnóstico diferencial do câncer de ovário varia conforme a apresentação

clínica. O quadro 3 apresenta potenciais diagnósticos diferenciais de massa anexial que

incluem condições benignas e malignas (47)

.

Quadro 3. Diagnóstico diferencial de massas anexiais (47)

.

Massa extra-ovariana

Gestação ectópica

Hidrossalpinge ou abscesso tubo-ovariano

Cisto paraovariano

Cisto de inclusão peritoneal

Mioma pediculado

Abcesso diverticular

Abcesso ou tumor apendicular

Câncer de tuba uterina

Doença intestinal inflamatória ou maligna

Rim pélvico

Massa ovariana

Cisto fisiológico simples ou hemorrágico (ex. folicular, corpo lúteo)

Endometrioma

Cisto teca-luteínico

Neoplasia benigna, maligna ou borderline (ex. epitelial, células germinativas)

Carcinoma metastásico (ex. mama, cólon, endométrio)

Eventualmente, manifestações agudas do câncer de ovário, envolvendo efusão

pleural maligna e obstrução intestinal, podem estar presentes. A efusão pleural

frequentemente determina dispneia ao passo que a obstrução intestinal pode cursar com

náuseas e vômitos severos (47)

.

67

3.1.5 Estadiamento e conduta cirúrgica inicial para o câncer de ovário

O estadiamento do câncer de ovário é classicamente cirúrgico e consiste na

realização de laparotomia e citorredução (3)

. Previamente ao procedimento, é importante

realizar avaliação para doença metastática (52)

. Dentre os exames recomendados para o

estadiamento, podem-se citar (53)

:

- Radiografia de tórax;

- Ultrassonografia transvaginal;

- Tomografia computadorizada de abdome superior e pelve;

- Hemograma completo;

- Provas de função renal e hepática;

- Dosagem de CA-125;

- Dosagem de CEA em caso de histologia mucinosa; e

- Citologia oncótica na presença de derrame pleural ou ascite.

A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) também recomenda a

realização de testes genéticos para qualquer paciente com o diagnóstico de câncer de

ovário, uma vez que a identificação de síndrome familial pode impactar no tratamento

(52).

O procedimento de citorredução envolve a realização de histerectomia

abdominal total e salpingo-ooforectomia bilateral com a finalidade de remover possíveis

metástases ocultas em ovário contralateral, útero ou outros anexos e tumor primário

síncrono em endométrio (52)

. A cirurgia citorredutora também inclui a ressecção de

linfonodos pévicos e para-aórticos e a omentectomia (3, 4, 6, 8)

. A apendicectomia deve ser

68

indicada quando a origem da lesão é mucinosa em virtude de raros casos de tumor

primário mucinoso em apêndice com metástases ovarianas (8, 52)

.

A exploração abdominal deve ser realizada de maneira sistematizada, acessando

intestino delgado, intestino grosso, mesentério, apêndice, estômago, fígado, vesícula

biliar, baço, omento, diafragma e peritônio. Durante o procedimento, realizam-se

biópsias aleatórias e em áreas suspeitas para detectar micrometástases. Na presença de

ascite, uma amostra de líquido deve ser encaminhada para avaliação citológica.

Adicionalmente, a coleta de lavado peritoneal pode ser obtida mediante instilação de

solução salina na cavidade e posterior remoção. Durante a cirurgia, a congelação pode

auxiliar na confirmação do diagnóstico (52)

.

O estadiamento tumoral pode ser realizado de acordo com a classificação da


. O quadro 4

apresenta o estadiamento para o câncer de ovário, segundo esta classificação:

69

Quadro 4. Estadiamento de câncer de ovário, tuba uterina e peritônio segundo a


.

Estádio Definição

I Tumor confinado a ovários ou tubas uterinas.

IA

Tumor limitado a um ovário (cápsula intacta) ou tuba uterina; ausência de

tumor na superfície ovariana ou tubária; ausência de células malignas em

líquido ascítico ou lavado peritoneal.

IB

Tumor limitado a ambos ovários (cápsula intacta) ou tubas uterinas;

ausência de tumor na superfície ovariana ou tubária; ausência de células

malignas em líquido ascítico ou lavado peritoneal.

IC Tumor limitado a um ou ambos ovários ou tubas uterinas com qualquer

dos seguintes achados:

IC1 Derramamento cirúrgico.

IC2 Cápsula rompida antes da cirurgia ou tumor na superfície ovariana ou

tubária.

IC3 Células malignas em líquido ascítico ou lavado peritoneal.

II Tumor que envolve um ou ambos ovários ou tubas uterinas com extensão

pélvica (abaixo da cavidade pélvica) ou câncer peritoneal.

IIA Extensão e/ou implantes em útero e/ou tuba(s) e/ou ovários.

IIB Extensão para outros tecidos pélvicos intraperitoneais.

III

Tumor que envolve um ou ambos ovários ou tubas uterinas ou câncer

peritoneal, com confirmação citológica ou histológica de dispersão para

peritônio fora da pelve e/ou metástase para linfonodos retroperitoneais.

IIIA Linfonodos retroperitoneais positivos e/ou metástase microscópica além

da pelve.

IIIA1 Apenas linfonodos retroperitoneais positivos (citológica ou

hitologicamente confirmados).

IIIA1

(i) Metástase com até 10 mm na maior dimensão.

IIIA1

(ii) Metástase com mais de 10 mm na maior dimensão.

IIIA2 Envolvimento peritoneal microscópico extrapélvico (acima da cavidade

pélvica), com ou sem linfonodos retroperitoneais positivos.

IIIB Metástase peritoneal macroscópica além da pelve com até 2 cm na maior

dimensão, com ou sem linfonodos retroperitoneais positivos.

IIIC

Metástase peritoneal macroscópica além da pelve com mais de 2 cm na

maior dimensão (incluindo extensão tumoral para cápsula de fígado ou

baço, sem envolvimento parenquimal de qualquer um dos órgãos), com

ou sem linfonodos retroperitoneais positivos.

IV Metástases à distância, excluindo metástases peritoneais.

70

Acima de 70% dos pacientes com neoplasia maligna de ovário apresenta-se em

estádios III e IV (4)

. Isto significa que, no momento do diagnóstico, a maior parte dos

casos já exibe algum grau de acometimento de cavidade peritoneal e de outros órgãos

distantes (7)

.

A estimativa de sobrevida em cinco anos para tumores em estádios precoces (I e

II) é mais elevada, apresentando valores caracteristicamente acima de 80%. Por outro

lado, a sobrevida para tumores em estádios avançados (III e IV) pode variar entre 10 a

30% (3, 4)

.

As taxas de sobrevida em um, dois e cinco anos após o diagnóstico, por estádio

tumoral da International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), são

exemplificadas na tabela 20 (52)

.

Tabela 20. Sobrevida de pacientes com câncer de ovário por estádio tumoral (52)

.

Estádio Número de

pacientes

Sobrevida geral (%)

Um ano Dois anos Cinco anos

IA 632 98,4 96,2 89,6

IB 69 100 93,9 86,1

IC 663 96,3 91,4 83,4

IIA 72 93 87,2 70,7

IIB 93 93,4 84,5 65,5

IIIA 128 88,1 72,6 46,7

IIIB 271 85,7 70,6 41,5

IIIC 2.030 84,8 64,5 32,5

IV 626 72,4 48,4 18,6

O desfecho da cirurgia citorredutora também apresenta associação com a

sobrevida dos pacientes. Neste contexto, existem três possíveis resultados para o

procedimento, considerando o volume residual do tumor (52)

:

71

- Ressecção completa, com ausência de doença visível após a cirurgia;

- Ressecção ótima, com máximo diâmetro tumoral residual de até 1 cm

após a cirurgia; e

- Ressecção subótima, com observação de nódulos tumorais acima de 1

cm após a cirurgia.

A cirurgia de citorredução visa à ressecção completa ou ótima da neoplasia, uma

vez que o prognóstico associa-se de modo inverso ao volume residual tumoral. A

realização do procedimento por um gineco-oncologista apresenta maior probabilidade

de atingir este resultado (6, 9)

.

Uma revisão sistemática envolvendo onze estudos analisou o impacto da

citorredução na sobrevida. A publicação observou maior sobrevida para a citorredução

completa em comparação com a citorredução ótima (RR=2,20; IC 95%: 1,90-2,54). Por

sua vez, a citorredução ótima apresentou melhores resultados em sobrevida que a

citorredução subótima (RR=1,36; IC 95%:1,10-1,68) (55)

.

A figura 23 ilustra o impacto da citorredução e do volume tumoral residual na

sobrevida (52)

.

72

Figura 23. Taxa de sobrevida após o diagnóstico de câncer de ovário segundo tumor

residual (52)

.

Em mulheres com desejo reprodutivo e doença em estádio precoce, a

possibilidade de realização de salpingo-ooforectomia unilateral deve ser considerada (3)

.

No entanto, devido à possibilidade de recorrência tardia, a complementação do

tratamento cirúrgico com histerectomia total abdominal e salpingo-ooforectomia

unilateral deve ser realizada após a constituição da prole (4)

.

3.1.6 Quimioterapia para o câncer de ovário

Pacientes com tumores bem diferenciados e confinados ao ovário apresentam

excelente prognóstico, de modo que, frequentemente, a recomendação consiste apenas

em observação após a cirurgia citorredutora (56)

.

73

Em estádios iniciais, a quimioterapia adjuvante endovenosa, combinando

análogos de platina e taxanos, é a modalidade de eleição na presença de fatores de risco

para recorrência (53, 56)

, tais como:

- Neoplasia de alto grau (grau 3);

- Estádios tumorais IC e II;

- Histologia de células claras; e

- Ruptura de cápsula antes ou após a cirurgia.

Nestes casos de neoplasia em estádio inicial com indicação de quimioterapia

adjuvante, uma opção de tratamento é a associação de carboplatina AUC 6 (dia 1) e

paclitaxel 175 mg/m2 (dia 1), durante três a seis ciclos de 21 dias cada

(53, 56).

A citorredução seguida de quimioterapia sistêmica é a conduta inicial de eleição

para a neoplasia maligna de ovário em estádio avançado. O regime padrão de

tratamento combina agentes derivados de platina e taxanos (57)

. Em geral, a duração do

tratamento envolve a realização de seis ciclos e demonstra vantagem quando a via

intraperitoneal é associada à intravenosa (6)

.

Para pacientes com citorredução ótima, a modalidade combinada de

administração intravenosa e intraperitoneal pode determinar redução no risco de

recorrência (RR=0,78; IC 95%: 0,70-0,96) e óbito (RR=0,81; IC 95%: 0,72-0,90)

quando comparada à via intravenosa exclusiva (58)

.

Um regime quimioterápico utilizado consiste na seguinte combinação, a cada 21

dias, durante seis ciclos (56, 59)

:

- Paclitaxel intravenoso 135 mg/m2, durante 24 horas (dia 1);

74

- Cisplatina intraperitoneal 100 mg/m2, em solução salina (dia 2); e

- Paclitaxel intraperitoneal 60mg/m2 (dia 8).

Para pacientes em estádios IIIC ou IV, a quimioterapia neoadjuvante pode ser

considerada (8)

.

Cerca de 80% dos pacientes apresenta remissão completa após o tratamento

quimioterápico (3, 8)

. No entanto, na maior parte dos casos, a doença evolui com

recorrência, reduzidas chances de cura e indicação de terapia paliativa (6, 8)

. Um sinal

sugestivo de recorrência é o aumento dos níveis do marcador tumoral CA-125, mesmo

na ausência de sintomas clínicos, anormalidades ao exame físico e alterações nos

exames de imagem (3)

.

Atualmente, a associação de terapias-alvo envolvendo agentes biológicos tem

sido utilizada na tentativa de promover a manutenção da sobrevida livre de progressão e

em casos de recorrência tumoral (6)

. O composto mais estudado é o bevacizumabe,

anticorpo monoclonal que atua no fator de crescimento do endotélio vascular (VEFG) e

inibe a angiogênese tumoral – processo pelo qual a neoplasia induz a formação de rede

vascular e promove a invasão e metástases (6)

. Embora o bevacizumabe tenha

demonstrado significante aumento na sobrevida livre de progressão, não se tem

observado melhora em sobrevida geral ou em custo-efetividade com o uso da

medicação (57)

.

Outra classe de droga em estudo para a manutenção da sobrevida livre de doença

refere-se aos inibidores da poli-adenosina-difosfato-ribose-polimerase (PARP) – dentre

os quais, destacam-se o olaparib e o niraparib.

75

Em ensaio clínico randomizado, a recorrência do tumor mostrou-se

significativamente inferior com o uso de olaparib em comparação com o placebo

(RR=0,35; IC 95%: 0,25-0,49) (60)

. A figura 24 ilustra essa afirmação.

Figura 24. Sobrevida livre de progressão do câncer de ovário, segundo terapia de

manutenção (60)

.

Neste estudo, a redução no risco relativo foi mais pronunciada no subgrupo de

pacientes portadores de mutação em genes BRCA1/2, como demonstra a figura 25 (60)

.

De fato, os inibidores da PARP têm como alvo as células com mecanismo de reparo do

DNA defeituoso, tal como acontece nos portadores de mutação germinativa (15)

.

76

Figura 25. Análise de subgrupo para a sobrevida livre de progressão do câncer de

ovário, segundo terapia de manutenção (60)

.

Outro medicamento inibidor da PARP atualmente estudado na terapia de

manutenção do câncer de ovário recorrente sensível à platina é o niraparib. Em recente

publicação, a utilização da droga demonstrou benefícios na duração da sobrevida livre

de progressão, em comparação com a administração oral de placebo. Novamente, o

subgrupo de pacientes portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2

apresentou os desfechos mais favoráveis, com duração mediana da sobrevida livre de

progressão de 21 meses em comparação com 5,5 meses para o grupo placebo (RR=0,27;

IC 95%: 0,17-0,41) (61)

. Tais resultados ainda exigem cautela, dada a necessidade de

avaliação do impacto em desfechos finais, como a sobrevida geral (62)

.

77

3.1.7 Rastreamento populacional para o câncer de ovário

A Organização Mundial de Saúde estabelece diversos critérios para avaliação e

incorporação de testes de rastreamento de doenças para a população geral (7, 63)

. Dentre

estes parâmetros, podem ser citados:

- Prevalência substancial da condição na população;

- Mortalidade importante associada à doença;

- História natural da doença bem caracterizada;

- Disponibilidade de tratamento efetivo para casos em fase inicial;

- Disponibilidade de teste de rastreamento aceitável, custo-efetivo e com

elevadas sensibilidade e especificidade; e

- Existência de concordância entre protocolos clínicos de conduta.

Alguns destes critérios aplicam-se bem ao câncer de ovário, como a elevada

letalidade da doença e a disponibilidade de tratamento efetivo para os estádios iniciais.

Por outro lado, a progressão da doença entre estádios não está suficientemente bem

determinada, além de não ser possível a identificação de uma lesão precursora óbvia (7)

.

A baixa prevalência do câncer de ovário também tem se mostrado importante

fator limitante ao desenvolvimento de estratégias de rastreamento efetivas. Neste

contexto, para que um teste diagnóstico atinja um valor preditivo positivo que justifique

a sua realização rotineira, ele deverá apresentar taxas pouco usuais e elevadas de

sensibilidade e especificidade que justifiquem o risco de procedimento invasivo

desnecessário em pacientes com resultado falso-positivo (7, 64)

.

78

O rastreamento populacional para o câncer de ovário tem sido alvo de estudo

envolvendo 78.216 mulheres, com idade entre 55 e 74 anos. Trata-se de um grande

ensaio clínico controlado e randomizado (PLCO trial) que avaliou desfechos associados

ao rastreamento para câncer de próstata, pulmão, cólon e ovário (65)

.

Neste estudo, o grupo de intervenção foi submetido a rastreamento anual

mediante ultrassonografia transvaginal e dosagem de CA-125 enquanto o grupo

controle realizou o acompanhamento usual. Observou-se maior número de casos de

neoplasia maligna no grupo de intervenção. A distribuição de estádios foi semelhante

entre os grupos e não se observou redução significativa em mortalidade (65)

.

A prevalência de resultados falso-positivos no grupo de intervenção foi de

aproximadamente 10% e resultou em ooforectomia em um terço destes casos. Além

disso, 15% das pacientes submetidas à cirurgia apresentaram alguma complicação séria

relacionada ao procedimento (65, 66)

. O estudo também observou a necessidade de

realização de 30 cirurgias adicionais para a identificação de um caso novo de neoplasia

maligna no grupo de rastreamento (65)

.

Deste modo, o rastreamento de rotina para o câncer de ovário na população geral

não é recomendado atualmente por nenhuma sociedade profissional (7)

. Apesar da

evidência contrária, uma pesquisa identificou que um terço dos médicos entrevistados

acreditava na efetividade do método e frequentemente indicava-o a seus pacientes (67, 68)

.

É interessante destacar que o PLCO trial também incluiu análise de subgrupo

para mulheres com elevado risco para o desenvolvimento do câncer de ovário. O

rastreamento não se mostrou efetivo para mulheres com história familiar de câncer de

mama ou ovário, mesmo na presença de mutação germinativa em genes BRCA1/2 (69)

.

Corroborando estes achados, o National Cancer Institute não observou

evidências suficientes que suportassem o rastreamento, mesmo na vigência de elevado

79

risco para neoplasia. A ausência de benefício comprovado para pacientes com

predisposição genética pode favorecer a realização de intervenções profiláticas, como a

salpingo-ooforectomia redutora de risco (68)

.

3.1.8 Síndrome do câncer hereditário de mama e ovário

Historicamente, acreditava-se que apenas 10% das malignidades ovarianas

estavam relacionadas a alguma síndrome hereditária. No entanto, estudos mais recentes

sugerem que esta proporção pode ser substancialmente maior (10)

.

Dentre as neoplasias relacionadas a síndromes hereditárias, a síndrome de câncer

hereditário de mama e ovário, associada a mutações germinativas nos genes BRCA1

(breast cancer susceptibility gene 1) e BRCA2 (breast cancer susceptibility gene 2), é a

mais frequente, estando presente em até 15 a 19% dos casos de câncer de ovário (10-14)

.

Em determinadas etnias, como a judaica Ashkenazi, esta proporção pode ser ainda maior

(10).

Os genes BRCA1 e BRCA2 são considerados genes supressores tumorais,

exercendo importante papel na manutenção da integridade genômica, promovendo

reparos nas cadeias de dupla hélice do DNA, determinando ativação e controle do ciclo

celular e atuando na segregação cromossômica. A ocorrência de mutações germinativas

em genes BRCA1/2 pode determinar instabilidade genômica e tumorigênese (70)

.

O gene BRCA1, localizado no cromossomo 17q21, e o gene BRCA2, localizado

no cromossomo 13q12-13, estão associados a herança autossômica dominante. Desta

forma, a probabilidade de transmissão de eventual mutação germinativa para os filhos

80

de portadores corresponde a 50% (71)

. A prevalência da mutação é estimada em 1/1.000

na população geral e de até 2,5% em judeus Ashkenazi (70)

.

Diversas mutações fundadoras envolvendo determinados grupos étnicos e

regiões geográficas podem ser observadas. Para os judeus Ashkenazi, foram

identificadas duas mutações fundadoras no gene BRCA1 (185delAG e 5382insC) e uma

no gene BRCA2 (6174delT). Estas três mutações germinativas representam cerca de

90% das mutações naquele grupo. Outras mutações fundadoras foram evidenciadas em

islandeses, franco-canadenses, noruegueses e outras populações (72)

.

O risco para o desenvolvimento de câncer de ovário ao longo da vida é de cerca

de 40% para mulheres portadoras de mutação no gene BRCA1 e de 20% para portadoras

de mutação no gene BRCA2 (10)

. Em relação ao câncer de mama, a penetrância costuma

variar entre 50 (BRCA2) e 60% (BRCA1) (38)

.

A ocorrência de mutação germinativa em genes BRCA1/2 também pode

determinar elevação no risco para tumores malignos de pâncreas, cólon, próstata e

mama masculino. Ademais, parece existir probabilidade aumentada para o

desenvolvimento de tumores sólidos em pele, estômago, vias biliares, endométrio e

útero (72)

.

A idade média ao diagnóstico do tumor ovário, entre 49 e 53 anos para mutação

germinativa em BRCA1 e entre 55 e 58 anos para mutação germinativa em BRCA2, é

significativamente inferior àquela observada para o tumor esporádico, 63 anos. Os

tumores de ovário relacionados a mutações em genes BRCA1/2 costumam apresentar

histologia epitelial não-mucinosa. Comparativamente à neoplasia esporádica, estes

tumores são mais propensos a histologia serosa de alto grau (10)

.

A malignidade ovariana hereditária costuma apresentar melhor prognóstico, com

sobrevida em cinco anos variando de 44% (BRCA1) a 52% (BRCA2). A sobrevida para

81

o tumor esporádico neste período corresponde a 36% (10)

. Uma explicação plausível para

esta diferença refere-se à melhor resposta aos agentes derivados de platina na síndrome

hereditária (10)

. Além disso, outra classe de drogas em estudo, os inibidores da poli-

adenosina-difosfato-ribose-polimerase (inibidores da PARP), tem como alvo as células

com mecanismo de reparo do DNA defeituoso, tal como acontece em portadores de

mutação germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2 (15)

.

A identificação de indivíduos com elevado risco para mutação germinativa

requer atenção à história familiar e conhecimento de achados sugestivos de câncer

hereditário, como número de parentes afetados, diagnóstico em mulheres jovens,

múltiplos cânceres primários em um mesmo indivíduo e câncer de mama em homens

(73). A avaliação destes casos inclui o aconselhamento pré-teste, a realização do teste

genético e o aconselhamento pós-teste (74)

.

O aconselhamento pré-teste consiste na avaliação de risco genético a partir de

história pessoal e familiar, na discussão de opções e em implicações do teste. Diversos

modelos matemáticos podem ser utilizados para oferecer estimativas de risco e

probabilidade de mutação. Estes algoritmos para avaliação quantitativa do risco

incluem, por exemplo, BRCAPRO, BOADICEA (Breast and Ovarian Analysis of

Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm) e Tyrer-Cuzick (74)

.

Apesar do desenvolvimento de inúmeros algoritmos preditivos de risco, o grau

de concordância entre os instrumentos tem se mostrado limitado. Um estudo avaliou a

aplicação de seis algoritmos para 321 mulheres, tendo identificado 39 casos com

critérios para a realização de teste genético em pelo menos um dos questionários. A

concordância entre todos os instrumentos ocorreu em apenas seis destes casos (73)

.

82

Em decorrência destes achados, as recomendações atuais para realização do teste

genético têm migrado de probabilidades numéricas para critérios baseados em história

pessoal e familiar (70)

.

Neste contexto, diversas sociedades profissionais preconizam a realização de

testes por qualquer mulher que desenvolva o tumor maligno de ovário (10)

. Outras

indicações frequentes incluem a história familiar ou pessoal de neoplasia maligna de

mama em judeus Ashkenazi, a ocorrência de câncer de mama triplo-negativo para

receptores de estrogênio, progesterona e fator de crescimento humano epidermal 2

(HER2), o diagnóstico de câncer de mama masculino e a identificação de tumor

maligno de mama em mulheres jovens (72)

.

A tabela 21 ilustra as principais recomendações da National Comprehensive

Cancer Network para a realização de teste genético.

83

Tabela 21. Recomendações da National Comprehensive Cancer Network para a

realização de teste para mutação germinativa em genes BRCA1 e BRCA2 (72)

.

A. Indivíduo com câncer de mama (incluindo carcinomas invasivo e ductal) com qualquer um dos

seguintes:

- Mutação conhecida na família, relativa a um gene que eleva susceptibilidade para câncer.

- Diagnóstico de câncer de mama em idade igual ou inferior a 50 anos.

- Câncer de mama triplo-negativo diagnosticado em idade igual ou inferior a 60 anos.

- Dois cânceres de mama em um único paciente.

- Câncer de mama diagnosticado em qualquer idade, em associação a um dos seguintes:

- Pelo menos um parente próximo com câncer de mama diagnosticado em idade igual ou inferior a

50 anos; ou

- Pelo menos um parente próximo com câncer de ovário, tuba uterina ou peritônio diagnosticado

em qualquer idade; ou

- Dois ou mais parentes próximos com câncer de mama, pâncreas e/ou próstata (Gleason ≥ 7),

diagnosticados em qualquer idade.

- Gênero masculino.

B. Paciente de ascendência Ashkenazi com câncer de mama, ovário ou pâncreas, diagnosticado em

qualquer idade.

C. História pessoal e/ou familiar de três ou mais dos seguintes:

- Câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de próstata (Gleason ≥ 7), câncer gástrico difuso,

câncer de cólon, câncer de endométrio, câncer de tireóide, câncer de rim, melanoma, sarcoma,

carcinoma adrenocortical, tumores cerebrais ou leucemia, particularmente se início precoce (e

podendo incluir múltiplos cânceres primários na mesma pessoa) e/ou

- Manifestações dermatológicas compatíveis com síndrome de Cowden e/ou

- Macrocefalia e pólipos hamartomatosos no trato gastro-intestinal.

D. História pessoal de câncer de ovário.

E. Indivíduo sem história pessoal de câncer mas com:

- Um parente próximo com qualquer um dos seguintes:

- Mutação conhecida na família, relacionada a um gene que aumenta susceptibilidade para câncer

- Dois ou mais cânceres de mama em uma única pessoa.

- Dois ou mais indivíduos com câncer de mama no mesmo lado da família com, pelo menos um

deles, diagnosticado em idade igual ou inferior a 50 anos.

- Câncer de ovário.

- Câncer de mama masculino.

- Parente de primeiro ou segundo grau com câncer de mama diagnosticado em idade igual ou inferior

a 45 anos.

O teste consiste na realização de sequenciamento genético e na avaliação para

grandes rearranjos genômicos. Estes rearranjos correspondem a grandes deleções e

duplicações que costumam ser encontradas, com maior frequência, em indivíduos de

ascendência latino-americana. A recomendação é iniciar o teste genético pelo membro

84

da família com maior probabilidade de ser portador de mutação germinativa,

usualmente aquele afetado pelo câncer de ovário ou de mama (74)

.

Outra metodologia disponível refere-se ao sequenciamento genético de nova

geração. Trata-se de extenso painel de análise genômica utilizado para detectar

mutações em genes selecionados que predispõem ao câncer hereditário de mama e

ovário. As principais utilidades do método relacionam-se à ocorrência de outros tipos de

malignidade na família, ao diagnóstico diferencial de síndromes hereditárias raras e à

possibilidade de influência na conduta médica. Além de mutações germinativas

envolvendo genes BRCA1 e BRCA2, mutações frequentes incluem alguns genes de risco

moderado, como CHEK2, PALB2 e ATM (74)

.

O aconselhamento pós-teste representa uma oportunidade para a revisão de

informações sobre a síndrome hereditária, apoio na compreensão e assimilação dos

resultados, encorajamento para dividir a informação com familiares e oferecimento de

estratégias redutoras de risco (74)

.


aumenta significativamente o risco de segundo câncer primário em mama ou ovário e,

frequentemente, influencia a escolha do tratamento. A realização do exame laboratorial

também permite identificar e descartar familiares portadores de mutação e oferecer

terapia redutora de risco. Para algumas mulheres, o sequenciamento genético pode

demonstrar que ela não carrega a predisposição genética presente em sua família (15)

.

É importante ressaltar que os homens apresentam igual risco de serem

portadores da mutação e também devem ser aconselhados em relação a desejos

reprodutivos e probabilidade de transmissão genética (15)

.

A recomendação atual para o manejo de risco em mulheres portadoras de

mutação nos genes BRCA1 e BRCA2 consiste em salpingo-ooforectomia bilateral entre

85

os 35 e 40 anos de idade, após a constituição da prole (10, 16)

. A cirurgia é recomendada

por reduzir o risco de câncer de ovário em 80 a 95% e o de mama na pré-menopausa em

50%. Após a realização do procedimento, ainda reside um risco residual de 4,3% para o

desenvolvimento de câncer peritoneal primário num curso de 20 anos (10, 16)

.

A remoção bilateral das tubas uterinas deve ser indicada concomitantemente por

se tratar de topografia frequente na origem dos tumores ovarianos, particularmente

aqueles associados a mutação em genes BRCA1/2 (75)

. Um estudo avaliando pacientes

submetidas a ooforectomia identificou tumores ocultos em 5,1% dos casos. A maior

parte destes eventos ocorreu em tubas uterinas, suportando a hipótese de que o câncer

de ovário em portadores de mutação em genes BRCA1/2 pode originar-se em tubas e

epitélio extrauterino mulleriano (16)

.

A redução de risco mediante salpingo-ooforectomia bilateral deve ser ponderada

em relação à ansiedade associada a resultados falso-positivos, potenciais riscos

cirúrgicos e probabilidade residual de câncer primário de peritônio. A menopausa

prematura resultante tem sido associada a sintomas vasomotores, distúrbios do sono,

alterações de humor, dispareunia, redução da libido, aumento do risco cardiovascular,

perda cognitiva e osteoporose (18)

. Apesar disso, a segurança da terapia de reposição

hormonal permanece controversa uma vez que poucos estudos avaliaram a indicação

para pacientes portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2 (75)

.

A mastectomia bilateral profilática também é conduta de eleição para portadores

de mutação germinativa envolvendo genes BRCA1 e BRCA2. Este procedimento

apresenta potencial para redução no risco do câncer de mama da ordem de 90% (76)

. A

mastectomia total demonstra superioridade em relação à mastectomia subcutânea, por

remover completamente o tecido glandular, devendo ser a conduta cirúrgica

86

preconizada. A maior parte das pacientes é candidata à reconstrução mamária imediata

(71).

Em um estudo multicêntrico envolvendo cerca de 2.500 mulheres portadoras de

mutação germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2, quase metade das participantes

escolheu algum procedimento redutor de risco como a salpingo-ooforectomia ou a

mastectomia profilática (15)

. Um estudo holandês demonstrou uma taxa de cirurgia de

75% em um período de 10 anos e outro, realizado em Chicago, obteve a proporção de

70% em 7 anos. Em outro trabalho, a taxa de realização de cirurgia foi de 54,5% em

cinco anos (18)

.

Os principais fatores relacionados à decisão pelo tratamento cirúrgico foram

maior idade e pós-menopausa, constituição da prole, história pessoal pregressa de

câncer de mama e história familiar de câncer de mama ou ovário. O tempo médio para a

realização de cirurgia foi de 36,5 meses. Diversas mulheres continuaram optando por

cirurgia muitos anos após a avaliação inicial de risco, o que demonstra o caráter

dinâmico do processo de decisão, que se modifica ao longo do tempo (18)

.

Outro motivo para a realização da cirurgia de redução de risco é a baixa

efetividade de detecção do câncer de ovário em estádios iniciais mediante rastreamento

(10). De fato, o screening nesta população apresenta limitado valor

(15, 18). Por outro lado,

o screening de rotina para o câncer de mama hereditário envolve mamografia bilateral e

ressonância magnética de mama anuais (15)

.

Finalmente, o uso de contraceptivo oral pode reduzir o risco de malignidade

ovariana em pacientes portadoras de mutação nos genes BRCA1 e BRCA2. No entanto,

existe um conflito em relação ao possível aumento de risco para o câncer de mama.

Assim, deve-se levar em consideração idade, história familiar e resultado de testes

genéticos para se definir a recomendação de anticoncepcionais orais (10)

.

87

3.2 Avaliação de tecnologias em saúde

3.2.1 Tipos de estudo de avaliação econômica

Uma vez que os efeitos de determinada escolha não produzem impacto apenas

na saúde da população, mas também na disponibilidade de recursos para o setor e para

outras áreas, as decisões informadas requerem a consideração de custos e de benefícios.

Neste contexto, Drumond et al (2015) definem avaliação econômica como

“uma análise comparativa de cursos de ação alternativos em termos de seus

respectivos custos e consequências. Assim, a tarefa básica de qualquer

avaliação econômica é identificar, mensurar, valorar e comparar os custos e

consequências das alternativas sendo consideradas”. (77)

A figura 26 exemplifica estas afirmações, de modo que a diferença em custos é

comparada com a diferença em consequências, em uma análise incremental.

Nem todos estudos que mensuram custos constituem avaliações econômicas. A

vasta literatura relativa a custos de doença (cost of illness), por exemplo, não pertence a

Figura 26. Avaliação econômica e análise comparativa de custos e consequências (77)

.

88

tal categoria, uma vez que não procede à comparação entre alternativas. Outros estudos,

denominados análise de custos, embora comparem alternativas, apenas o fazem em

relação a custos (77)

.

A identificação dos vários tipos de custos e a subsequente mensuração em

unidades monetárias são similares na maioria das avaliações econômicas. No entanto, a

natureza das consequências examinadas pode diferir consideravelmente entre os tipos

de estudo (77)

. Deste modo, nas avaliações econômicas em saúde, o numerador costuma

corresponder à quantidade de recursos financeiros envolvidos na intervenção, ao passo

que o denominador representa uma medida de benefício que define o tipo de análise (78)

.

A análise de custo-efetividade mensura os custos em unidades monetárias e as

consequências em uma unidade não-monetária (78)

. Nesta análise, a comparação

normalmente ocorre em relação a um único e comum efeito, que difere de magnitude

entre as alternativas. O resultado desta comparação pode ser expresso em termos de

custo incremental por unidade de efeito (como, por exemplo, custo adicional por ano de

vida ganho) ou em termos de efeito por unidade de custo (como, por exemplo, anos de

vida ganhos por real gasto) (77)

.

Alguns estudos comparam a custo-efetividade de ações que não produzem

efeitos diretos em saúde mas que alcançam outros objetivos clínicos associados a

melhorias de resultados. Neste contexto, podem ser citados exemplos como o custo por

caso evitado, o custo por redução em mmHg da pressão arterial ou o custo por dia livre

de episódios de crise asmática (77)

.

A análise de custo-efetividade deve comparar os custos e os efeitos

incrementais, de modo que o custo adicional de um programa impõe a comparação com

o correspondente benefício adicional. Esta comparação pode ser expressa mediante a

89

razão de custo-efetividade incremental (RCEI), que é calculada dividindo o custo

incremental da nova intervenção pela modificação incremental em efetividade (79)

.

Neste contexto, o plano de custo-efetividade é o método habitual de

apresentação dos resultados de custo-efetividade (80)

, conforme demonstra a figura 27.

Figura 27. Plano de custo-efetividade (80)

.

O plano de custo-efetividade demonstra que as intervenções representadas nos

quadrantes II e IV são consideradas, respectivamente, dominantes (cost saving) e

dominadas, por serem mais efetivas e menos dispendiosas (quadrante II) ou mais caras e

menos efetivas (quadrante IV) (79, 80)

. Neste sentido, as intervenções localizadas no

quadrante II são tipicamente incorporadas, enquanto que aquelas situadas no quadrande

IV são imediatamente rejeitadas (78, 79)

. Para intervenções mais efetivas e mais caras

(quadrante I) ou menos efetivas e mais baratas (quadrante III), existe a necessidade do

90

cálculo da razão de custo-efetividade incremental e da comparação com os valores que a

sociedade está disposta a pagar por este ganho adicional (79, 80)

.

A análise de custo-utilidade é frequentemente descrita como uma variante da

análise de custo-efetividade. Na literatura científica, o termo utilidade é usado, de forma

geral, para se referir a preferências individuais ou sociais por determinados estados de

saúde. A estimação de preferências permite a realização de ajustes segundo qualidade

de vida para a comparação de diferentes programas (77)

. O resultado genérico,

usualmente expresso como QALY (quality-adjusted life-year), é utilizado para correção

do desfecho mediante ponderação de preferências que varia de 0 (morte) a 1 (saúde

perfeita) (77, 79)

. Em tal abordagem, o peso correspondente ao ajuste para qualidade é

multiplicado pelo tempo em cada estado, permitindo capturar ganhos em qualidade

(pela redução da morbidade) e ganhos em quantidade (pela redução da mortalidade) e

integrá-los em uma única medida combinada (77, 79, 81)

.

A figura 28 representa a quantidade e a qualidade de vida em duas intervenções

comparadas (com ou sem determinado programa de saúde). O indicador de QALY, para

cada alternativa, pode ser mensurado como a área sob cada uma das curvas. A diferença

de área entre as duas curvas representa o QALY ganho com a incorporação do programa

(78, 81). Assim, para se definir o valor de QALY, deve-se proceder à multiplicação do

valor de utilidade em determinado estado de saúde pela quantidade de anos de vida

nesta mesma situação (78)

.

91

Figura 28. QALYs ganhos com a incorporação de determinado programa de saúde (81)

.

Os resultados da análise de custo-utilidade são, usualmente, expressos em

termos de custo por QALY ganho. Outras medidas genéricas, como healthy-years

equivalent (HYE) ou disability-adjusted life-year (DALY) também podem ser utilizadas

para a análise de custo-utilidade (77)

. Por conta disso, a análise de custo-utilidade

permite comparar programas em diferentes áreas do cuidado à saúde, como tratamentos

em cardiologia e gastroenterologia, e avaliar o custo de oportunidade da adoção de

programas (77, 79)

.

A análise de custo-benefício é considerada como o método mais abrangente de

avaliação econômica, expressando as consequências de cada alternativa em termos

monetários (77, 79)

. Para tanto, este tipo de estudo exige a tradução de efeitos, como anos

92

de vida ganhos ou QALYs ganhos, em valores financeiros. Trata-se ainda de análise com

menor frequência de utilização na área da saúde, apesar de possibilitar a comparação

com alternativas em diferentes atividades humanas (77)

.

A tabela 22 consolida e sumariza as principais semelhanças e diferenças entre os

tipos de estudo de avaliação econômica em saúde.

Tabela 22. Principais características dos estudos de avaliação econômica (77)

.

Tipo de estudo Mensuração de custos Mensuração de consequências

Análise de custo-

efetividade Unidades monetárias

Unidades naturais (como anos de vida

ganhos e redução na pressão arterial)

Análise de custo-

utilidade Unidades monetárias

Anos de vida saudáveis (tipicamente

anos de vida ajustados pela qualidade)

Análise de custo-

benefício Unidades monetárias Unidades monetárias

3.2.2 Perspectivas de análise e metodologias de custeio

A perspectiva de análise é importante para a avaliação econômica e para a

mensuração dos custos, na medida em que permite diferenciar os diversos pontos de

vista em um estudo. Dentre as possíveis perspectivas utilizadas em avaliações

econômicas, podem ser citadas a visão do paciente individual, a do prestador de

serviços, a da fonte pagadora e a da sociedade (77)

.

A valoração, a distribuição e a apropriação de custos ocorre de forma

heterogênea entre os participantes do setor da saúde. Deste modo, um item pode ser

considerado custo sob determinado ponto de vista e não sê-lo em outra perspectiva. Um

exemplo comumente mencionado refere-se aos gastos com transporte e deslocamento

93

para tratamento ambulatorial, que podem ser indicados como custos na visão de

pacientes e da sociedade, mas não na visão de uma operadora de planos de saúde (77)

.

Assim, após a definição da perspectiva do estudo, apenas os custos incorridos

pelo tomador de decisão selecionado deverão ser incluídos na avaliação econômica em

saúde (82)

.

Também é preciso identificar os principais custos relevantes e definir o método

de coleta dos dados. Esta abordagem pode ser baseada em uma técnica de microcusteio

(também denominada bottom-up) ou de macrocusteio (também nomeada top-down) (82)

.

O custeio apresenta dois elementos: a medida de quantidade de recursos e o custo

unitário destes. Muitas avaliações econômicas são conduzidas utilizando dados

consolidados, quando a análise de dados individuais por paciente não é possível (77)

.

Assim, os analistas devem julgar a acurácia e a precisão de estimativas de custo

necessárias para um determinado estudo. Um fator primordial refere-se à importância

quantitativa de cada categoria de custos na avaliação (77)

.

Neste contexto, os componentes de custo devem ser detalhadamente descritos e

classificados nas categorias de custos diretos médico-hospitalares, custos diretos não-

médico-hospitalares, custos indiretos e custos intangíveis (82)

.

Os custos diretos médico-hospitalares englobam as atividades dos profissionais

de saúde, o uso de instalações físicas, o consumo de materiais e medicamentos, a

realização de exames complementares e outros gastos envolvidos no cuidado

assistencial. Por outro lado, os custos diretos não-médico-hospitalares compreendem

recursos relativos ao deslocamento e transporte de pacientes e acompanhantes, às

necessidades nutricionais específicas, à adaptação de ambientes, aos serviços de

assistência social e às atividades de cuidadores (82)

.

94

Os custos indiretos relacionam-se ao uso do tempo pelo paciente e à redução de

parcela dedicada ao trabalho em decorrência de morbidade e mortalidade. A redução de

produtividade deve incorporar o absenteísmo e as perdas em rendimento. Neste sentido,

a abordagem do capital humano representa a técnica mais utilizada para o cálculo,

mediante conversão dos dias de ausência por doença ou óbito em unidades monetárias.

Esta operação, resultado da aplicação de remunerações médias do país, amplia a análise

econômica e permite a avaliação de impactos na sociedade (82)

.

Finalmente, os custos intangíveis correspondem à perda de qualidade de vida em

virtude de doença. Tal valoração ainda é controversa e de difícil aplicação com as

metodologias atualmente disponíveis (82)

.

A definição de quantidades de recursos pode ser determinada mediante

abordagens de microcusteio ou macrocusteio. Em determinados casos, ambas técnicas

podem ser combinadas em uma abordagem mista (82)

.

O microcusteio permite alto grau de detalhamento dos gastos, na medida em que

procede à mensuração individual de cada item de consumo por paciente. Trata-se,

portanto, de técnica bottom-up (“de baixo para cima”) baseada na coleta de dados

primários disponíveis em prontuários, questionários, entrevistas ou classificações

contábeis. Apesar da elevada completude, esta metodologia pode apresentar menor grau

de generalização externa em decorrência das características da amostra de pacientes ou

da instituição promotora (82)

.

A técnica de macrocusteio apresenta os custos como componentes agregados, de

modo que a mensuração de dados ocorre na forma top-down (“de cima para baixo”).

macrocusteio pode ser de mais simples execução e transparência, além de assegurar

maior validade externa e abrangência das variabilidades regionais e institucionais. Esta

95

abordagem pode ser conduzida a partir de bancos de dados administrativos ou outras

fontes de dados secundários (82)

.

O endereço eletrônico do Departamento de Informática do Sistema Único de

Saúde (DATASUS) permite o acesso a informações relativas a atendimentos

hospitalares e ambulatoriais, tais como valores de Autorização de Internação Hospitalar

(AIH), tempo médio de permanência, taxa de mortalidade, utilização de órteses,

próteses e materiais especiais (OPME) e realização de procedimentos ambulatoriais. O

DATASUS gerencia estas informações, por meio de captação, controle e pagamento dos

serviços prestados pelas unidades credenciadas ao sistema de saúde (82)

.

3.2.3 Modelos de análise de decisão

Os modelos correspondem a representações da realidade. Na análise econômica

em saúde, são considerados como ferramentas analíticas que permitem a comparação de

diferentes estratégias e que informam sobre a alocação de recursos (82)

. Neste sentido, os

modelos analíticos de decisão comparam custos esperados e consequências das opções,

sintetizando as informações de múltiplas fontes e aplicando técnicas matemáticas com o

apoio de softwares computacionais (83)

.

A concepção de um modelo deve contemplar a opinião de especialistas na área

clínica e de potenciais tomadores de decisão. Também é recomendada a pesquisa de

modelos que tenham endereçado questões semelhantes anteriormente (82)

.

Segundo Diretrizes Metodológicas de Avaliação Econômica editadas pelo

Ministério da Saúde, o escopo do modelo deve incluir

“espectro da doença, perspectiva de análise, população-alvo, intervenções

consideradas, desfechos e horizonte temporal”.

96

Na definição do horizonte temporal, recomenda-se utilizar duração suficiente

para a captura de possíveis consequências e custos das estratégias comparadas (82)

.

A definição da tipologia do modelo é decisão importante para esta construção.

Os quatro tipos básicos correspondem aos modelos de árvore de decisão, aos modelos

de estados transicionais ou de Markov, aos modelos de simulação de eventos discretos e

aos modelos de transmissão dinâmica (82)

.

O modelo de árvore de decisão é útil para representar os possíveis desfechos das

alternativas comparadas, por uma série de diferentes trajetórias lineares (77, 83)

. Este

modelo caracteriza-se pela simplicidade e pela transparência, sendo considerado

excelente método para explicitar as opções de interesse (83)

. A representação gráfica

inicia-se com um nó de decisão (simbolizado por um quadrado), que indica a decisão

que será avaliada no modelo. Os nós de chance (simbolizados por círculos) e os ramos

de probabilidade indicam os eventos particulares e as probabilidades de ocorrência. As

trajetórias devem ser mutuamente exclusivas (cada paciente segue apenas um caminho)

e exaustivas (todo paciente segue um dos trajetos propostos). Os nós terminais

(simbolizados por triângulos) demonstram o resultado do cálculo das probabilidades e

dos custos (77, 83)

. A figura 29 ilustra uma árvore de decisão hipotética, demonstrando os

principais componentes e nós deste tipo de modelo (78)

.

97

Figura 29. Árvore de decisão hipotética (78)

.

Para a apresentação dos resultados obtidos na comparação, deve-se proceder ao

cálculo do valor esperado, levando-se em consideração os desfechos possíveis para cada

alternativa e a correspondente probabilidade de ocorrência (78)

. Neste contexto, as

probabilidades nos nós terminais são determinadas pela multiplicação do ramo de

probabilidade inicial pelas probabilidades condicionais subsequentes. Os custos para

cada evento da experiência do paciente são somados durante o caminho percorrido (77)

.

Os elementos que compõem o modelo de Markov são representados pelos

estados de saúde e por probabilidades de transição entre eles (77, 83)

. Os estados de saúde

indicam todas as possibilidades clínicas para um paciente, também de forma exaustiva e

mutuamente exclusiva (82)

. Por convenção, os estados de saúde são demonstrados por

formas circulares ou ovais e a transição entre eles é indicada por meio de setas. Estas

setas podem ser bidirecionais para representar a possibilidade de mover-se de volta a

um estado anterior. A duração de cada ciclo deve ser representada do lado esquerdo do

modelo (78)

.

A figura 30 ilustra um modelo de estados transicionais de Markov. Na

representação, as elipses indicam os possíveis estados transicionais (saúde, doença e

morte) e as setas representam as probabilidades nos diferentes ciclos (84)

.

98

O modelo de Markov pode ser utilizado em situações passíveis de representação

por estados de saúde e nas quais a interação entre indivíduos não seja considerada

relevante para os desfechos e custos. Além disso, o modelo de Markov representa o

tempo de forma discreta, ou seja, mediante intervalos fixos (denominados ciclos) nos

quais os eventos só podem ocorrer uma única vez (82)

. Em algumas situações, a análise

pode envolver a combinação de modelos de árvore de decisão e de estados transicionais

de Markov (77)

.

Por outro lado, o modelo de simulação de eventos discretos propõe uma

representação individual dos participantes do estudo, buscando incorporar, na análise, as

diversas interações entre eles. Neste modelo, os diversos eventos podem ocorrer de

forma simultânea, a qualquer momento no tempo (82)

.

Finalmente, o modelo de transmissão dinâmica é útil quando a interação entre

grupos pode promover impacto nos resultados (77)

. Este modelo de decisão é

particularmente relevante em estudos envolvendo doenças infecciosas (83)

. Um exemplo

clássico refere-se aos programas de vacinação, nos quais o ambiente deve ser

incorporado ao estudo. Algumas características importantes, por exemplo, referem-se à

Figura 30. Modelo de estados transicionais de Markov (84)

.

99

imunidade natural e à menor susceptibilidade para infecção na presença de elevados

níveis de cobertura vacinal (82)

.

Assim, é possível depreender que não existe apenas uma única possibilidade de

eleição de modelo para cada situação (82)

.

De todo modo, a seleção do tipo de modelo deverá basear-se em critérios como:

- necessidade de representação individual dos participantes ou

possibilidade de tratamento como grupo;

- necessidade de inclusão das interações entre indivíduos no modelo;

- necessidade de representação do tempo de forma contínua ou discreta; e

- possibilidade de recorrência dos eventos (82)

.

Neste sentido, Soárez et al (2014) apresentam, através de fluxograma, um

método prático para a seleção adequada do modelo de análise de decisão (85)

. A figura

31 ilustra este processo.

100

Figura 31. Processo para seleção adequada de modelo de análise de decisão (85)

.

Finalmente, a figura 32 representa, de forma ilustrativa e comparativa, os

principais modelos de análise de decisão descritos nesta seção.

101

(86)

(86)

3.2.4 Análise de sensibilidade

A análise de sensibilidade corresponde ao processo de avaliação da estabilidade

do estudo mediante variação do valor de suas premissas (78)

.

Esta análise é

imprescindível em qualquer avaliação em saúde, uma vez que as estimativas utilizadas

em um modelo podem apresentar variação em condições reais na população (82)

. Por

este motivo, a análise de sensibilidade promove a variação dos parâmetros do estudo

dentro de limites aceitáveis e avalia o impacto desta modificação nos resultados obtidos.

Caso a razão de custo-efetividade incremental não sofra alterações importantes neste

Figura 32. Exemplos de modelos de análise de decisão em saúde (86)

. A: Modelo de

árvore de decisão; B: Modelo de Markov; C: Modelo de simulação de eventos discretos;

D: Modelo de transmissão dinâmica.

102

processo, pode-se considerar os resultados como robustos e insensíveis a variações de

parâmetros em uma faixa plausível de valores (80)

.

De forma sintética, a análise de sensibilidade incorpora três etapas principais (78)

:

- a identificação dos parâmetros de incerteza para os quais a análise é

necessária;

- a delimitação da faixa plausível de variação para os elementos de

incerteza; e

- o cálculo dos resultados do estudo com base nesta variabilidade.

Neste contexto, a faixa de variação deverá ser determinada a partir da

variabilidade e da incerteza presentes no modelo. Os limites serão definidos,

preferencialmente, a partir de informações de revisão da literatura. Também poderão ser

utilizados dados de consulta a especialistas e testes para cenários extremos (78)

.

A análise de sensibilidade pode ser classificada em duas categorias distintas (78)

:

- univariada ou multivariada; e

- determinística ou probabilística.

Geralmente, a análise univariada e a bivariada são realizadas de modo

determinístico, ou seja, mediante definição exata dos valores mínimo e máximo de

variação dos parâmetros. Por outro lado, usualmente, a análise multivariada é conduzida

de forma probabilística, com a variação em parâmetros ocorrendo conforme função de

distribuição de probabilidade selecionada (78)

. Um exemplo deste tipo de abordagem é a

simulação de segunda ordem de Montecarlo (78)

.

103

Na análise univariada, cada parâmetro é avaliado individualmente, enquanto os

demais permanecem constantes. Já na análise multivariada, existe variação simultânea

de dois ou mais parâmetros, sendo conveniente a apresentação do melhor e do pior

cenários (77)

.

O resultado da análise univariada poderá ser apresentado de forma gráfica por

meio do Diagrama de Tornado. Tal representação permite demonstrar, individual e

simultaneamente, os efeitos da modificação em diversos parâmetros (82)

. A figura 33

ilustra um exemplo de Diagrama de Tornado, evidenciando o impacto da variação de

parâmetros (hemoglobina glicosilada, idade, custos, utilidade, sexo e outros) na razão de

custo-efetividade incremental por QALY ganho após a introdução de uma nova droga

para diabetes mellitus tipo 2 (87)

.

Figura 33. Exemplo de Diagrama de Tornado demonstrando impacto da variação de

parâmetros de custo na razão de custo-efetividade incremental (87)

.

104

A análise de sensibilidade probabilística é realizada mediante diversas

simulações e seleção aleatória de um conjunto de valores para os parâmetros, a partir de

distribuições preestabelecidas (77)

. Neste sentido, segundo Nita et al (2010) (70)

:

“as estimativas pontuais do cenário determinístico são substituídas por uma

distribuição de probabilidades, que constituem valores randomicamente

escolhidos de uma distribuição específica, e os desfechos do modelo são

computados para um número bastante grande de pacientes hipotéticos” .

A figura 34 ilustra, esquematicamente, o processo de análise de sensibilidade

probabilística, demonstrando a randomização de valores a partir de diferentes

distribuições, a posterior execução do modelo de decisão e a obtenção de resultados

para custos e efetividade (77)

.

Figura 34. Processo de análise de sensibilidade probabilística (77)

.

105

As funções de distribuição mais comumente utilizadas são a log-normal (para

risco relativo), a beta (para probabilidades e para valores de utilidade) e a gama (para

custos) (88)

.

A análise de sensibilidade probabilística permite a apresentação dos resultados

por meio de gráficos de dispersão e curvas de aceitabilidade. Os gráficos de dispersão

evidenciam a distribuição de pontos em cada quadrante do plano de custo-efetividade

(82). A figura 35 ilustra um exemplo desta representação gráfica

(89).

Figura 35. Exemplo de gráfico de dispersão demonstrando a distribuição de pontos no

plano de custo-efetividade (89)

.

Já as curvas de aceitabilidade permitem representar, a partir de valores pré-

definidos de limiares de custo-efetividade, a proporção de simulações com resultados

considerados como custo-efetivos (82)

. A figura 36 representa um exemplo de curva de

106

aceitabilidade e demonstra, para diferentes limiares de custo-efetividade, a

probabilidade de que a tecnologia seja considerada custo-efetiva (90)

.

Figura 36. Exemplo de curva de aceitabilidade (90)

.

Neste contexto, o limiar de custo-efetividade representa a razão entre um custo

monetário e uma medida de efetividade. Este limiar deve ser comparado com a razão de

custo-efetividade incremental para orientar as decisões de incorporação tecnológica em

determinado sistema de saúde (91)

.

No entanto, apenas a comparação da razão de custo-efetividade incremental com

o limiar de custo-efetividade não é suficiente para a adequada tomada de decisão. De

fato, é imprescindível a qualificação desta informação com a análise do impacto

orçamentário da incorporação da nova tecnologia (82)

.

Alguns países, como o Reino Unido, instituíram limiares de custo-efetividade

expressos. Outras nações procuraram derivar este limiar a partir de metodologia que

contemplava decisões de incorporação e rejeição pregressas. Também existem países,

107

como a Alemanha e a Bélgica, que decidiram explicitamente não adotar um limiar de

custo-efetividade. Neste sentido, o manual de Diretrizes Metodológicas de Avaliação

Econômica editado pelo Ministério da Saúde elenca diversos limiares internacionais,

conforme consolidado na tabela 23 (82)

.

Tabela 23. Limiares de custo-efetividade em países selecionados (82)

.

País Limiar de custo-efetividade

por QALY ganho

Reino Unido £ 20.000 a £ 30.000

Austrália AU$ 69.900

Nova Zelândia NZ$ 20.000

Canadá CAN$ 20.000 a $ 100.000

Estados Unidos US$ 50.000

O Brasil ainda não adotou oficialmente um limiar de custo-efetividade. Por

conta disso, o Ministério da Saúde sugeria a apresentação de resultados em amplas

faixas de variação, incluindo valores de uma a três vezes o Produto Interno Bruto (PIB)

per capita do país por QALY (82)

.

No entanto, após recente relatório emitido pela Organização Mundial de Saúde,

esta recomendação encontra-se em desuso. De fato, segundo esta publicação, a

indicação de tais valores associados ao Produto Interno Bruto correspondeu a

equivocada interpretação de orientação da WHO-CHOICE (CHOosing Interventions

that are Cost-Effective) e deve ser evitada (92)

.

Neste contexto, o Centro para Economia da Saúde (Centre for Health

Economics) da Universidade de York propôs uma nova metodologia para o cálculo do

limiar de custo-efetividade em diversos países. Este estudo considerou elementos como

estimativas empíricas de benefício, elasticidade de renda do valor da saúde e paridade

do poder de compra (PPC). Os resultados encontrados mostraram-se consideravelmente

inferiores às estimativas anteriores envolvendo apenas Produto Interno Bruto.

108

Especificamente para o Brasil, o intervalo para o limiar foi calculado entre 3.210 e

10.122 dólares ajustados pela paridade do poder de compra (93)

. Outros países são

demonstrados na tabela 24.

Tabela 24. Limiares de custo-efetividade em países selecionados, segundo metodologia

do Centro para Economia da Saúde da Universidade de York (93)

.

País

Limiar de custo-efetividade

(em dólares, ajustado pela paridade do poder de

compra)

Angola 807 - 3,875

Austrália 21,153 - 26,938

Canadá 21,051 - 26,564

Chile 6,819 - 13,141

China 2,013 - 7,957

Equador 1,557 - 5,788

França 18,861 - 19,347

Alemanha 21,080 - 26,668

Haiti 41 - 875

Itália 16,712 - 17,928

Japão 18,651 - 18,731

Luxemburgo 35,195 - 117,072

México 3,850 - 10,780

Nova Zelândia 17,226 - 18,117

Portugal 9,527 - 14,756

Rússia 8,263 - 14,046

Arábia Saudita 24,484 - 41,080

África do Sul 2,221 - 8,909

Suécia 21,148 - 26,917

Reino Unido 18,609 - 18,609

Estados Unidos 24,283 - 40,112

Uruguai 5,450 - 12,160

Vietnã 398 - 2,721

Neste contexto, um interessante estudo avaliou a existência de limiares de custo-

efetividade em dez países de quatro continentes: Alemanha, Austrália, Áustria, Brasil,

Canadá, Estados Unidos, França, Reino Unido, Suécia e Tailândia. Neste trabalho, não

109

foram identificados quaisquer limiares para a Alemanha, a Áustria e a França. O Reino

Unido e a Tailândia demonstraram limiares explicitamente divulgados. Por outro lado,

limiares implícitos foram observados para países como Austrália, Brasil, Canadá,

Estados Unidos e Suécia (94)

. O limiar brasileiro mostrou-se semelhante a valores de

uma a três vezes o Produto Interno Bruto por capita do país (86)

. A figura 37 representa

os resultados da comparação de limiares de custo-efetividade entre países. As

informações relativas a Produto Interno Bruto per capita também foram indicadas para

o propósito de ilustração, em losangos (94)

.

Figura 37. Limiares de custo-efetividade de diferentes países. AT: Áustria; US: Estados

Unidos; AU: Austrália; SE: Suécia; FR: França; DE: Alemanha; CA: Canadá; UK:

Reino Unido; BR: Brasil; TH: Tailândia (94)

.

4. METODOLOGIA

111

4.1 Caracterização geral do estudo

A fim de apoiar e nortear definições relativas a características gerais do estudo,

procedeu-se a pesquisa em base de dados do Pubmed relativa a estudos de avaliação

econômica e mutação germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2. A estratégia de busca

está descrita no quadro 5.

Quadro 5. Estratégia de busca para revisão de literatura.

Revisão de literatura Estratégia de busca

Estudos de avaliação econômica

envolvendo mutação germinativa

nos genes BRCA1 e BRCA2

("Genes, BRCA1"[Mesh] OR "Genes, BRCA2"[Mesh]

OR "BRCA1"[tiab] OR "BRCA2"[tiab]) AND ("Costs

and Cost Analysis"[ esh] “Cost-Effectivenes”[tiab]

“Cost-Utility”[tiab] “Cost-Benefit”[tiab]

“Economic Evaluation”[tiab])

Esta busca eletrônica permitiu a localização de oito estudos que endereçaram

assuntos relativos ao diagnóstico de mutações germinativas em genes BRCA1/2 e de

estratégias redutoras de risco para portadores de mutação. Neste sentido, o quadro 6

consolidou as características gerais destas publicações quanto ao tipo de estudo adotado,

perspectiva, desfecho, horizonte temporal, metodologia de custeio, modelo de análise de

decisão e análise de sensibilidade realizada.

112

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tica

113

Neste contexto, é possível observar a maior frequência de utilização, em estudos

anteriores, da análise de custo-utilidade. No entanto, o presente trabalho optou pela

realização de uma análise de custo-efetividade, tendo como desfecho o indicador de

custo por caso evitado. De fato, no Brasil, as estimativas de utilidade encontram-se em

momento de construção, de modo que a valoração dos estados de saúde ainda não se

encontra bem estabelecida para a população nacional. Além disso, a busca eletrônica

não verificou importante grau de discriminação das estimativas de utilidade informadas

nos estudos localizados (96, 99, 101)

. A opção pela análise de custo-efetividade também

considerou o maior impacto da neoplasia maligna de ovário em termos de mortalidade

do que em morbidade. Finalmente, também foram identificadas publicações que

optaram por conduzir a análise sem eventual correção para qualidade (100, 102)

.

Em relação ao desfecho, optou-se pelo custo por caso evitado em virtude de

possíveis limitações relativas a sobrevida na presença e na ausência de mutação em

genes BRCA1/2. Neste contexto, o menor risco relativo para mortalidade por câncer de

ovário, em cinco anos, em portadores de mutação em genes BRCA1/2, parece ser

revertido durante o seguimento mais prolongado (32, 33)

. Quanto ao câncer de mama,

apesar da tendência de mais elevada mortalidade em portadores de mutação

germinativa, diversas revisões sistemáticas com metanálise verificaram amplos

intervalos de confiança para risco relativo que incluíram a unidade (103-105)

.

A perspectiva de análise adotada foi a do Sistema Único de Saúde, em âmbito

federal (Ministério da Saúde). Isto decorreu da relativa raridade do câncer de ovário na

população brasileira e da breve definição de desfecho para a neoplasia. Deste modo, os

efeitos e impactos do programa avaliado deverão recair majoritariamente sobre o

sistema de saúde e, apenas ocasionalmente, sobre a sociedade em geral. Neste contexto,

os valores agregados de faturamento de procedimentos representaram a principal fonte

114

de custos adotada. A perspectiva do sistema de saúde e a metodologia de macrocusteio

também demonstraram amplo amparo na revisão de literatura realizada.

O modelo de análise de decisão selecionado para este estudo correspondeu ao

modelo de estados transicionais de Markov. A escolha deste tipo de modelo ocorreu

devido à necessidade de seguimento hipotético em horizonte temporal prolongado e à

importância da simulação de transição entre os estados de saúde em intervalos fixos de

tempo. Além disso, um método prático para seleção adequada do modelo de análise de

decisão sugere o uso de modelo de Markov quando este pode ser construído sem um

número excessivo de estados de saúde (85)

.

Neste sentido, dois modelos foram sugeridos para a avaliação econômica, a

partir da discussão com especialistas e da observação de outras publicações. O primeiro

modelo proposto representou o programa para diagnóstico de mutação germinativa em

genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas envolvendo apenas pacientes com o

diagnóstico recente de câncer de ovário. O segundo modelo sugerido, complementar ao

anterior, avaliou a adoção do programa diagnóstico e preventivo para familiares de

primeiro grau do sexo feminino dos pacientes com câncer de ovário e mutação

germinativa. Em síntese, os modelos demonstraram estratégias definidas para:

i) pacientes com o diagnóstico de câncer ovário e

ii) familiares de primeiro grau do sexo feminino dos pacientes com câncer

de ovário e mutação germinativa em genes BRCA1/2.

Do melhor de nosso conhecimento, apenas uma publicação realizou abordagem

semelhante, anteriormente (97)

, apesar da existência de diretrizes para a realização de

testes genéticos em qualquer paciente com o diagnóstico comprovado de câncer de

115

ovário. De todo modo, localizaram-se duas espécies de estudos que endereçaram temas

pertinentes à mutação em genes BRCA1/2 na ausência de diagnóstico prévio de câncer

de ovário. A primeira categoria de publicações avaliou a adoção de programa de

rastreamento para mutação germinativa, em nível populacional, para indivíduos com

algoritmo preditivo de risco para mutação ≥ 10% (99)

ou etnia judaica Ashkenazi (95, 98,

102). O segundo grupo de publicações avaliou a adoção de estratégias cirúrgicas

preventivas para indivíduos reconhecidamente portadores de mutação germinativa em

genes BRCA1/2 (88, 92, 93).

.

De todo modo, o presente estudo avaliou, inicialmente, pacientes com o

diagnóstico de câncer de ovário. As alternativas comparadas refletiram a realização ou

não de testes genéticos visando à identificação de mutação germinativa em genes

BRCA1/2. No grupo que, hipoteticamente, realizasse o sequenciamento genético, a

estratégia de simulação, para os casos em que se identificasse a presença de mutação

germinativa, consistiu no oferecimento de mastectomia bilateral profilática ou,

alternativamente, para quem recusasse o procedimento, o acompanhamento anual

mediante ressonância magnética de mamas e mamografia bilateral. Na ausência de

mutação em genes BRCA1/2, não se simulou nenhuma conduta adicional, em virtude do

menor risco para o desenvolvimento de neoplasia maligna de mama. Para cada trajetória

descrita, simulou-se a possibilidade de desenvolvimento posterior de neoplasia maligna

de mama.

No grupo que, hipoteticamente, não realizasse o sequenciamento genético, o

acompanhamento anual com ressonância magnética de mamas e mamografia bilateral

foi simulado para os casos em que o algoritmo de risco para mutação germinativa se

apresentasse igual ou superior a 10%. Também representou-se a possibilidade de

desenvolvimento posterior de câncer de mama.

116

Em ambas alternativas comparadas, o horizonte temporal estendeu-se por 20

anos, considerando-se a idade de 50 anos para o diagnóstico de câncer de ovário e a

idade final de 70 anos. Foram programados 20 ciclos anuais para a avaliação de

transição de estado e o desenvolvimento de câncer de mama.

Adotaram-se as seguintes premissas para este modelo:

- a salpingo-ooforectomia para tratamento do câncer de ovário não

conferiu redução expressiva no risco relativo de câncer de mama,

considerando a idade inicial de simulação aos 50 anos; e

- os pacientes não-portadores de mutação em genes BRCA1/2

apresentaram o mesmo risco da população geral para o desenvolvimento

de neoplasia maligna de mama.

A figura 38 representa o modelo de Markov definido para pacientes com o

diagnóstico de câncer de ovário. O anexo I também demonstra este modelo, de forma

mais detalhada e desagregada por tipo de mutação.

117

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118

No segundo modelo proposto, relativo a familiares de primeiro grau do sexo

feminino dos pacientes com câncer de ovário e mutação germinativa em BRCA1/2, as

alternativas comparadas refletiram a realização ou não de testes genéticos e estratégias

preventivas.

No grupo de familiares que, hipoteticamente, realizasse os testes genéticos, a

estratégia de simulação, para aqueles com comprovada mutação germinativa, consistiu

no oferecimento de salpingo-ooforectomia redutora de risco e de mastectomia bilateral

profilática. Nos casos de recusa à mastectomia, simulou-se o acompanhamento anual

mediante realização de exames complementares (ressonância magnética de mamas e

mamografia bilateral). O modelo não adotou condutas visando ao diagnóstico precoce

do câncer de ovário em situação de recusa à salpingo-ooforectomia, uma vez que os

métodos diagnósticos atualmente disponíveis não se mostram eficazes para esta

finalidade. Nenhuma conduta profilática foi simulada para familiares na ausência de

mutação germinativa. Para cada trajetória descrita, simulou-se a possibilidade de

desenvolvimento posterior de neoplasias malignas de mama e de ovário.

No grupo que, hipoteticamente, não procedesse a testes genéticos, o

acompanhamento anual com ressonância magnética de mamas e mamografia bilateral

foi simulado para familiares em que o algoritmo de risco para mutação germinativa se

apresentasse igual ou superior a 10%. Nenhuma conduta adicional foi simulada quando

o algoritmo de risco para mutação mostrou-se inferior a 10%. Também representou-se,

para cada um dos trajetos descritos, a possibilidade de desenvolvimento posterior de

cânceres de mama e de ovário.

Em ambas alternativas comparadas, o horizonte temporal estendeu-se por 40

anos, considerando-se a idade inicial de 30 anos e a idade final de 70 anos. Foram

119

programados 40 ciclos anuais para a avaliação de transição de estado e o

desenvolvimento de câncer de mama e ovário.

Adotaram-se as seguintes premissas para este modelo:

- nenhum familiar foi submetido a testes genéticos anteriormente nem apresentou

diagnóstico prévio de neoplasias malignas de mama ou de ovário;

- os resultados de algoritmo de risco foram similares para pacientes com o

diagnóstico de câncer de ovário e seus familiares de primeiro grau, uma vez que

representaram a mesma linhagem genética; e

- os familiares não-portadores de mutação em genes BRCA1/2 apresentaram o

mesmo risco da população geral para o desenvolvimento de neoplasias malignas

de mama e de ovário.

A figura 39 representa o modelo de Markov definido para familiares de

pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário e mutação germinativa em BRCA1/2.

O anexo II também demonstra este modelo, de forma mais detalhada e desagregada por

tipo de mutação.

120

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39. M

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121

4.2 Definição das estimativas de efetividade

Após a elaboração dos modelos de análise de decisão, mostrou-se

imprescindível a definição das estimativas de custo e de efetividade para cada elemento

que compõe os possíveis trajetos hipotéticos. Neste sentido, considerou-se importante a

determinação de probabilidades relacionadas à ocorrência de mutação germinativa em

genes BRCA1 e BRCA2, as probabilidades de adesão à mastectomia bilateral profilática

e à salpingo-ooforectomia redutora de risco, o risco de desenvolvimento de neoplasias

malignas relacionado à realização ou não de procedimentos cirúrgicos profiláticos e a

probabilidade de o algoritmo de risco para mutação germinativa apresentar resultado

elevado.

Estas estimativas foram definidas para pacientes com o diagnóstico de câncer de

ovário e para seus familiares de primeiro grau, conforme as necessidades de cada

modelo. A origem destas informações relacionou-se a duas possíveis fontes de dados:

um projeto de pesquisa abrangente ao qual o presente estudo integra e o uso de dados

obtidos mediante busca eletrônica e revisão de literatura.

Neste sentido, a avaliação econômica inicialmente procedeu a revisão de

literatura para a determinação de algumas estimativas e parâmetros utilizados no

modelo de simulação. Bases de dados incluindo Pubmed, Cochrane e Lilacs foram

consultadas de modo a localizar publicações, nacionais e internacionais, de elevado

nível de evidência – como revisões sistemáticas, ensaios clínicos controlados e estudos

observacionais prospectivos. Dentre os parâmetros determinados, podem-se citar:

- probabilidade de adesão a cirurgias redutoras de risco;

- penetrância relativa à mutação germinativa em genes BRCA1/2; e

- redução de risco relacionada às estratégias preventivas.

122

As estratégias de busca utilizaram palavras-chave e descritores de Medical

Subject Headings (MeSH terms) para população, intervenção, controle e desfecho. As

estratégias utilizadas estão representadas no quadro 7.

Quadro 7. Estimativas e respectivas estratégias de busca.

Estimativa Estratégia de busca

Probabilidade de adesão ao programa

e realização de estratégias redutoras

de risco

("Genes, BRCA1"[Mesh] OR "Genes, BRCA2"[Mesh] OR

"BRCA1"[tiab] OR "BRCA2"[tiab]) AND ("Uptake"[tiab]

OR "Acceptance"[tiab]) AND ("Ovariectomy"[Mesh] OR

" ophorectomy"[tiab] “Salpingo-oophorectomy”[tiab]

“ isk-reducing salpingo-oophorectomy”[tiab]

" astectomy"[ esh] “Prophylactic Bilateral

astectomy”[tiab])

Penetrância envolvendo mutação

germinativa em genes BRCA1/2 e

desenvolvimento de neoplasias

malignas de ovário e mama


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Neoplasms"[Mesh] OR "Ovarian Cancer"[tiab] OR "Breast

Neoplasms"[Mesh] OR "Breast Cancer"[tiab])

Redução no risco de desenvolvimento

de neoplasia maligna após cirurgia

profilática em portadores de mutação

germinativa em genes BRCA1/2


"BRCA1"[tiab] OR "BRCA2"[tiab]) AND

("Ovariectomy"[Mesh] OR "Oophorectomy"[tiab] OR

“Salpingo-oophorectomy”[tiab] “ isk-reducing

salpingo-oophorectomy”[tiab] " astectomy"[ esh]

“Prophylactic Bilateral astectomy”[tiab]) AND (" varian

Neoplasms"[Mesh] OR "Ovarian Cancer"[tiab] OR "Breast

Neoplasms"[Mesh] OR "Breast Cancer"[tiab])

Cabe destacar que o presente estudo integra um projeto de pesquisa mais

abrangente e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa intitulado “Detecção de

mulheres com risco aumentado de serem portadoras de mutações relacionadas a

câncer de mama e ovário no Brasil. Estratégia custo-efetiva para o rastreamento de

mutações relacionadas a cânceres de mama e ovário em São Paulo – desenvolvimento e

implementação”, sob coordenação dos Profs. Drs. oger Chammas e aria Aparecida

Azevedo Koike Folgueira. Este projeto tem sido conduzido em parceria com

pesquisadores holandeses da Universidade de Groningen.

123

Os objetivos do projeto principal relacionam-se ao reconhecimento do perfil

genético de pacientes diagnosticadas com câncer de ovário, ao desenvolvimento de

questionário para detecção de fatores associados, à estimativa de risco para mutação em

genes BRCA1/2 mediante aplicação de algoritmos de risco e à avaliação de custo-

efetividade de testes genéticos. Trata-se de um estudo transversal que incluiu amostra de

cem pacientes portadoras de câncer de ovário em seguimento em um hospital público de

ensino, independentemente de idade e história familiar de neoplasia maligna (11)

. O

tamanho da amostra não foi estimado previamente ao recrutamento de pacientes por se

tratar de um estudo exploratório em que não havia expectativas confiáveis a respeito da

prevalência de mutações nesta população nem da taxa de recusas. A programação inicial

era de inclusão de 250 pacientes. Porém, em decorrência da elevada taxa de recusas,

apenas 100 pacientes puderam se incluídas no prazo planejado. Os principais motivos

informados para a recusa relacionaram-se à indisponibilidade de tempo para participar

do estudo e dificuldade de acesso a transporte (106)

.

Todas as participantes manifestaram concordância mediante assinatura em

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). Os critérios de inclusão no

estudo foram:

- idade igual ou superior a 18 anos;

- comprovação de diagnóstico da neoplasia por exame histopatológico,

independentemente do estádio da doença;

- diagnóstico entre os anos de 2009 e 2014;

- seguimento da doença no hospital público de ensino; e

- assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

124

Uma entrevista foi conduzida para aplicação de questionário relativo a fatores

predisponentes e associados ao câncer de ovário. Dentre as informações coletadas,

destacaram-se:

- dados gerais e demográficos como idade, procedência, etnia,

ancestralidade, escolaridade e estado civil;

- história menstrual, uso de contraceptivos orais, fertilidade, gestações

anteriores e amamentação;

- antecedentes pessoais de neoplasia maligna e eventuais topografias;

- antecedentes familiares de neoplasias malignas e desfechos;

- hábitos de vida, incluindo tabagismo, consumo de álcool, alimentação e

prática regular de atividades físicas;

- história pregressa de doenças crônicas; e

- - história ambiental, incluindo local de moradia e exposição prévia a

agrotóxicos.

Com base neste questionário, procedeu-se à elaboração de heredograma e

cálculo de algoritmos de risco para mutação germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2.

Os algoritmos corresponderam a BOADICEA, BRCAPRO, Myriad e score de

Manchester (11, 106)

.

Finalmente, procedeu-se à coleta de sangue das pacientes para a análise de

DNA. Foram combinadas técnicas de sequenciamento genético (Sanger sequencing ou

Next Generation Sequencing - NGS) e de avaliação para grandes rearranjos genômicos

(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification - MLPA). A técnica Sanger

sequencing foi adotada para 39 pacientes e a Next-Generation Sequencing foi utilizada

125

para 63 indivíduos. Duas amostras foram avaliadas por ambas técnicas e os resultados

demonstraram concordância entre si. O sequenciamento envolveu a totalidade dos genes

BRCA1 e BRCA2 (11)

.

Desta forma, o modelo econômico utilizou dados obtidos no projeto principal

relativos a testes genéticos e informações dos questionários de pesquisa aplicados à

amostra de pacientes com diagnóstico de câncer de ovário. Dentre as informações do

projeto principal que foram utilizadas na avaliação econômica, destacaram-se:

- dados demográficos e heredograma;

- diagnóstico, histologia e estádio tumoral;

- história familiar e resultado de algoritmos preditivos de risco para mutação

germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2 (sobretudo BOADICEA); e

- resultado de sequenciamento genético e de avaliação para grandes rearranjos

genômicos.

4.3 Definição das estimativas de custos

Os dados relativos a custos de procedimentos realizados, os valores financeiros

envolvidos em faturamento e as anotações em prontuário destes pacientes também

serviram de referência para o modelo de simulação. Tais informações foram

disponibilizadas pela Diretoria Financeira, Planejamento e Controle (DFPC) e pelo

Serviço de Arquivo Médico e Estatística (SAME) do hospital público de ensino em que

os pacientes realizavam tratamento. Dentre os dados disponibilizados, destacam-se:

126

- faturamento por tipo de procedimento: procedimentos cirúrgicos,

procedimentos clínicos (incluindo diferentes categorias de quimioterapia

e radioterapia), órteses, próteses e materiais especiais (OPME),

procedimentos com finalidade diagnóstica e outros;

- faturamento por nível de complexidade (média ou alta complexidade); e

- faturamento por tipo de atendimento (ambulatorial ou hospitalar).

A aferição de dados de faturamento ocorreu mediante sistema de informação do

prestador hospitalar público. Os valores unitários corresponderam àqueles descritos na

Tabela de Procedimentos, Medicamentos e Órteses, Próteses e Materiais Especiais do

Sistema Único de Saúde. Tal referencial foi selecionado por corresponder ao principal

componente do financiamento da saúde no Brasil, incorporando diferentes realidades

geográficas. Além disso, a adoção de padrão único pode ser capaz de suavizar eventuais

distorções e defasagem de valores da tabela.

As quantidades apontadas para o tratamento da neoplasia maligna de ovário

resultaram de apresentações de Autorização para Internação Hospitalar (AIH), Boletim

de Produção Ambulatorial (BPA) e Autorização para Procedimentos de Alto Custo

(APAC) na amostra de cem pacientes do projeto principal. Tanto as informações

financeiras quanto os parâmetros de efetividade sofreram ajustes, incorporando taxa de

desconto da ordem de 5% ao ano, conforme diretrizes nacionais. Os valores monetários

foram expressos em reais de 2014. O ano de 2014 foi definido como linha de base por

corresponder ao último ano de diagnóstico elegível para composição da amostra.

Os parâmetros de custos e faturamento relacionados ao tratamento do câncer de

mama foram definidos a partir de dados de pacientes, com tal diagnóstico e em

acompanhamento no hospital público de ensino. As informações também foram

127

disponibilizadas pela Diretoria Financeira, Planejamento e Controle (DFPC) e pelo

Serviço de Arquivo Médico e Estatística (SAME). A definição de quantidades e os

ajustes em relação ao tempo foram similares às intervenções descritas para o câncer de

ovário.

Os custos do teste genético foram definidos a partir de propostas comerciais

recebidas de fabricantes ou distribuidores locais. Os valores monetários em dólar ou

euro foram convertidos para a moeda brasileira, com base nas cotações médias do ano

de 2014. Os cálculos envolveram a mensuração de custos para metodologias de

sequenciamento genético (Next Generation Sequencing) e de avaliação para grandes

rearranjos genômicos (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification).

As quantidades relacionadas aos procedimentos envolvidos no programa para

redução de risco de neoplasia maligna foram definidas a partir de painel de especialistas

e de diretrizes clínicas do hospital. É importante destacar que, embora procedimentos

como mastectomia e ooforectomia estejam contemplados na Tabela de Procedimentos,

Medicamentos e Órteses, Próteses e Materiais Especiais do Sistema Único de Saúde, a

autorização de pagamento atual não inclui condutas profiláticas em pacientes de alto

risco.

O quadro 8 identifica a origem dos referenciais de custo e de quantidade para os

grupos de procedimento envolvidos no estudo.

128

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129

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sino

.

130

4.4 Apresentação de resultados da avaliação econômica e análise de

sensibilidade

Os cálculos e a demonstração de resultados da avaliação econômica foram

realizados com auxílio do software TreeAge Pro®, versão 2017 (TreeAge Software Inc.

Williamstown, Massachussetts). Para cada estratégia comparada, foram apresentados

custos esperados e correspondente efetividade. A razão de custo-efetividade incremental

foi calculada a partir da relação matemática entre incremento de custos e incremento de

efetividade. O gráfico de custo-efetividade incremental foi representado para cada

modelo de análise de decisão. A referência de limiar de custo-efetividade consistiu em

estimativa elaborada pelo Centro para Economia da Saúde da Universidade de York (93)

.

A análise de sensibilidade foi realizada de forma determinística univariada.

Deste modo, procedeu-se à avaliação individual dos principais parâmetros do estudo,

enquanto os demais permaneceram constantes. Esta análise foi apresentada de forma

gráfica por meio de Diagrama de Tornado. As principais referências para variabilidade

foram valores de intervalo de confiança de 95%.

4.5 Contexto geral do projeto de pesquisa e principais limitações do trabalho

A figura 40 identifica o contexto geral e as principais etapas do projeto de

pesquisa principal, incluindo atividades das demais frentes de trabalho.

131

Figura 40. Contexto geral do projeto de pesquisa e principais fontes de informação.

Neste contexto, uma potencial limitação da avaliação econômica relaciona-se à

qualidade dos registros e estimativas de incidência de câncer existentes no Brasil,

podendo existir defasagem e subregistro de informações. A utilização de estimativas e

probabilidades originárias de estudos observacionais internacionais também pode ser

citada como potencial fonte de viés. Além disso, a consolidação de tais estudos em

revisão sistemática pode estar sujeita ao viés de publicação.

Ademais, o uso de informações de faturamento pode promover distorções em

virtude de potenciais defasagens em relação aos custos reais de procedimentos. Por

outro lado, esta perspectiva tem a vantagem de representar o desembolso realizado pelo

Sistema Único de Saúde, em âmbito federal. Finalmente, as recentes flutuações nas

taxas de câmbio também podem determinar oscilações nos custos para importação de

reagentes laboratoriais para os testes e impactar os resultados da análise de custo-

efetividade.

Revisão de literatura com

ênfase em câncer de ovário

e mutação germinativa

Aplicação de questionário a pacientes com diagnóstico de

câncer de ovário

Testes genéticos para mutações

germinativas em BRCA1 e BRCA2

Revisão de literatura para a

definição de demais

estimativas do modelo

Descrição dos custos de

procedimentos e dos valores de faturamento

Análise de custo-efetividade e

análise de sensibilidade

5. RESULTADOS

133

5.1 Definição das estimativas de efetividade

5.1.1 Descrição da amostra de pacientes com câncer de ovário do projeto

principal

Esta seção teve a finalidade de descrever as características gerais da amostra de

pacientes com câncer de ovário que realizaram testes genéticos, além de discutir

estimativas do modelo de análise de decisão provenientes do projeto principal. Neste

sentido, o modelo econômico utilizou parâmetros relacionados à proporção de pacientes

portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e aos resultados de algoritmos

de risco para mutação. Estes valores foram utilizados, no modelo, para a estimativa de

pacientes que poderiam ser elegíveis a cirurgia redutora de risco ou ao rastreamento

para câncer de mama mediante ressonância magnética de mamas e mamografia

bilateral. As demais informações, ainda que não tenham sido diretamente utilizadas nos

cálculos, permitiram uma maior compreensão dos atributos da amostra e sua

comparabilidade com outras populações.

Assim, os testes para identificação de mutações germinativas nos genes BRCA1

e BRCA2 foram realizados em uma amostra de cem pacientes com diagnóstico de

câncer de ovário matriculadas em um prestador hospitalar público. As pacientes foram

selecionadas a partir do ano de diagnóstico, no período compreendido entre 2009 a

2014. A figura 41 representa a quantidade de pacientes selecionadas por ano de

diagnóstico.

134

Figura 41. Distribuição de pacientes da amostra por ano de diagnóstico.

A presença de mutação germinativa foi identificada em 19 dos 100 casos da

amostra, sendo a maior parte relacionada ao gene BRCA1 (11)

. A tabela 25 representa a

distribuição dos resultados do sequenciamento genético neste grupo.

Tabela 25. Resultado de testes genéticos envolvendo genes BRCA1/2 (11)

.

Resultado de testes genéticos N

Presença de mutação germinativa envolvendo gene BRCA1 17

Presença de mutação germinativa envolvendo gene BRCA2 2

Ausência de mutação germinativa envolvendo genes BRCA1/2 81

Total 100

No grupo de 19 pacientes com mutação germinativa em BRCA1/2, foram

identificadas 14 mutações deletérias distintas, incluindo duas novas mutações e duas

grandes deleções (11)

.

Os pacientes portadores de mutação germinativa em BRCA1/2 apresentaram

idade mediana ao diagnóstico semelhante a de pacientes sem mutação, porém com

menores média e desvio-padrão. A tabela 26 demonstra as principais medidas de

8

23

26

17

14 12

0

5

10

15

20

25

30

2009 2010 2011 2012 2013 2014

135

tendência central e de dispersão para idade na amostra de pacientes com diagnóstico de

câncer de ovário.

Tabela 26. Medidas de tendência central e de dispersão para idade por resultado de

testes genéticos.

Idade ao diagnóstico Resultado de testes genéticos

Positivo Negativo Total

Média 52,7 55,5 55,0

Mediana 54,0 55,0 55,0

Mínimo 39,0 33,0 33,0

Máximo 63,0 81,0 81,0

Desvio-padrão 7,9 10,3 9,9

Intervalo interquartílico 12,0 11,0 11,3

Amplitude 26,0 48,0 48,0

A tabela 27 e a figura 42 ilustram a distribuição de frequência nas diferentes

faixas etárias.

Tabela 27. Distribuição de frequência por faixa etária ao diagnóstico e resultado de

testes genéticos.

Faixa etária ao

diagnóstico

Resultado de testes genéticos


30-39 anos 2 (10,5%) 5 (6,2%) 7

40-49 anos 4 (21,1%) 15 (18,5%) 19

50-59 anos 9 (47,4%) 36 (44,4%) 45

60 anos ou + 4 (21,1%) 25 (30,9%) 29

Total 19 (100%) 81 (100%) 100

136

Figura 42. Distribuição de frequência por faixa etária ao diagnóstico e resultado de

testes genéticos.

O tipo histológico mais frequentemente identificado entre os casos de câncer de

ovário da amostra foi o adenocarcinoma seroso papilífero invasivo (84% dos casos)

Este grupo também respondeu pela maior parte dos casos associados à mutação

germinativa em genes BRCA1/2 (18 dos 19 casos) (11)

. Apenas um paciente portador de

mutação germinativa em BRCA recebeu o diagnóstico de adenocarcinoma

endometrioide invasivo. A tabela 28 ilustra a distribuição histológica na amostra e o

resultado de testes genéticos neste grupo.

21% 31%

47%

44%

21% 19%

11% 6%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Positivo Negativo

30-39 anos

40-49 anos

50-59 anos

60 anos ou +

137

Tabela 28. Histologia tumoral por resultado de testes genéticos.

Histologia tumoral Resultado de testes genéticos


Tumor borderline com áreas

micropapilares 0 (0%) 1 (1%) 1

Carcinoma de células claras 0 (0%) 3 (4%) 3

Adenocarcinoma endometrioide invasivo 1 (5%) 7 (9%) 8

Adenocarcinoma seroso papilífero

invasivo 18 (95%) 66 (82%) 84

Adenocarcinoma mucinoso 0 (0%) 2 (2%) 2

Tumor mulleriano 0 (0%) 2 (2%) 2

Total 19 (100%) 81 (100%) 100

Em relação ao estádio tumoral ao diagnóstico, observou-se maior proporção de

casos avançados dentre os portadores de mutação germinativa. Neste grupo, a proporção

de pacientes em estádios III (84%) e IV (16%) foi consideravelmente superior àquela

observada em pacientes sem mutação germinativa em genes BRCA1/2 (11)

. Em ambos

grupos, o estádio IIIC apresentou a maior frequência relativa. A tabela 29 ilustra esta

situação com maiores detalhes.

Tabela 29. Estádio tumoral (FIGO) segundo resultado de testes genéticos.

Estádio Resultado de testes genéticos


I 0 (0%) 14 (17%) 14

II 0 (0%) 7 (9%) 7

III 16 (84%) 47 (58%) 63

IV 3 (16%) 12 (15%) 15

Ignorado 0 (0%) 1 (1%) 1

Total 19 (100%) 81 (100%) 100

A análise combinada de histologia tumoral e estádio clínico da amostra também

permitiu observar que os pacientes com neoplasia serosa apresentaram maior frequência

138

de estádios avançados, em comparação com os demais tipos histológicos. De fato,

demonstrou-se que 65,5% e 17,9% das pacientes com histologia serosa encontravam em

estádios III e IV ao diagnóstico, respectivamente. A tabela 30 representa esta situação.

Tabela 30. Estádio clínico segundo histologia tumoral.

Histologia tumoral

Estádio clínico, n (%)

I II III IV Desco-

nhecido Total

n=14 n=7 n=63 n=15 n=1 n=100

Serosa 7

(8,3)

6

(7,1)

55

(65,5)

15

(17,9) 1 (1,2) 84

Endometrioide 3

(37,5)

1

(12,5)

4

(50,0) 0 (0) 0 (0) 8

Células claras 2

(66,7) 0 (0)

1

(33,3) 0 (0) 0 (0) 3

Mulleriana 1

(50,0) 0 (0)

1

(50,0) 0 (0) 0 (0) 2

Mucinosa 1

(50,0) 0 (0)

1

(50,0) 0 (0) 0 (0) 2

Borderline com áreas

micropapilares 0 (0) 0 (0) 1 (100) 0 (0) 0 (0) 1

Em relação à história pessoal pregressa, observou-se a ocorrência anterior de

neoplasia maligna de mama em 6% das pacientes. Tal evento mostrou-se mais frequente

em pacientes portadoras de mutação germinativa em BRCA1/2 (15,8%) em comparação

com aquelas consideradas negativas para a mutação (3,7%).

A história familiar para tumores malignos de ovário e mama foi analisada

considerando-se parentescos de primeiro e segundo grau. Na amostra, 31% dos casos

apresentaram história familiar compatível com tais neoplasias e, em 37% dos

diagnósticos, não se evidenciou associação. É interessante destacar que, em 32% das

entrevistas, não foi possível obter uma história familiar suficientemente informativa (11)

.

139

Dentre os portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2, a história

familiar esteve presente em cerca de 58% dos casos. Alternativamente, demonstrou-se,

portanto, que, em mais de 40% destes diagnósticos, não foi possível caracterizar a

ocorrência de componente familiar associado. A tabela 31 representa estas afirmações

com maior detalhamento.

Tabela 31. História familiar segundo resultado de testes genéticos (11)

.

História familiar Resultado de testes genéticos


Presente 11 (58%) 20 (25%) 31

Ausente 5 (26%) 32 (39%) 37

Não-informativa 3 (16%) 29 (36%) 32

Total 19 (100%) 81 (100%) 100

Simultaneamente, também foram determinados os resultados de quatro

algoritmos de risco para mutação germinativa em BRCA1/2: BOADICEA, BRCAPRO,

Myriad e score de Manchester. Em relação ao BOADICEA, 24 das 100 pacientes foram

identificadas com risco maior ou igual a 10% para a mutação germinativa em BRCA1/2.

Dentre as 19 pacientes portadoras de mutação, 14 apresentaram resultado para este

algoritmo acima de 10%. Os resultados relativos aos demais algoritmos preditivios de

risco mostraram-se menos expressivos. Considerando o BRCAPRO, por exemplo,

apenas 12 pacientes foram identificadas como de risco igual ou superior a 10% para a

mutação germinativa em BRCA1/2. Dentre as 19 pacientes portadoras de mutação, em 8

delas constatou-se risco superior a 10% por este método (106)

. As tabelas de contingência

32 e 33 ilustram estas afirmações.

140

Tabela 32. Algoritmo de risco BOADICEA segundo mutação germinativa envolvendo

genes BRCA1/2 (106)

.

Mutação germinativa envolvendo genes BRCA1/2

presente ausente total

Resu

ltad

o d

o a

lgoritm

o

de risco

BO

AD

ICE

A

positiv

o

14 10 24

neg

ativ

o

5 71 76

Tabela 33. Algoritmo de risco BRCAPRO segundo mutação germinativa envolvendo

genes BRCA1/2 (106)

.

Mutação germinativa envolvendo genes BRCA1/2

presente ausente total

Resu

ltad

o d

o a

lgoritm

o

de risco

BR

CA

PR

O

positiv

o

8 4 12

neg

ativ

o

11 77 88

Nos quatro métodos analisados, o indicador de sensibilidade mostrou-se inferior

ao de especificidade (106)

. Isto indicou que os algoritmos apresentaram maior

probabilidade de descartar os indivíduos não-portadores de mutação germinativa do que

141

em identificar os portadores. A tabela 34 demonstra os resultados de sensibilidade e

especificidade para BOADICEA, BRCAPRO, Myriad e socre de Manchester.

Tabela 34. Sensibilidade, especificidade e acurácia de algoritmos preditivos de risco

para mutação germinativa em genes BRCA1/2 (106)

.

Algoritmo Sensibilidade Especificidade

BOADICEA 74% 88%

BRCAPRO 42% 95%

Myriad 58% 80%

Score de Manchester 63% 77%

Finalmente, contabilizou-se a quantidade de familiares de primeiro grau, do sexo

feminino, para esta amostra de pacientes com diagnóstico de câncer de ovário. A

avaliação foi realizada a partir de informações do heredograma e resultou em uma

média de 3,5 indivíduos. A tabela 35 apresenta algumas medidas de tendência central e

de dispersão.

Tabela 35. Medidas de tendência central e de dispersão para a quantidade de familiares

de primeiro grau do sexo femino das pacientes da amostra.

Quantidade de familiares Resultado

Média 3,5

Mediana 3,0

Desvio-padrão 2,3

Intervalo de confiança de 95% 3,1 - 4,0

Em síntese, a tabela 36 apresenta os principais resultados da amostra, de forma

consolidada.

142

Tabela 36. Informações gerais da amostra de pacientes com câncer de ovário (11, 106)

.

Presença de

mutação em

BRCA

Ausência

de

mutação

em BRCA

Total

N=19 N=81 N=100

Ano de diagnóstico da neoplasia de ovário, n (%)

2009 0 (0) 8 (9,9) 8

2010 7 (36,6) 16 (19,8) 23

2011 6 (31,6) 20 (24,7) 26

2012 3 (15,8) 14 (17,3) 17

2013 1 (5,3) 13 (16,0) 14

2014 2 (10,5) 10 (12,3) 12

Faixa etária ao diagnóstico, n (%)

≤ 39 anos 2 (10,5) 5 (6,2) 7

40 ≤ 49 anos 4 (21,1) 15 (18,5) 19

50 ≤ 59 anos 9 (47,4) 36 (44,4) 45

≥ 60 anos 4 (21,1) 25 (30,9) 29

Histologia tumoral, n (%)

Serosa 18 (94,7) 66 (81,5) 84

Endometrioide 1 (5,3) 7 (8,6) 8

Células claras 0 (0) 3 (3,7) 3

Mulleriana 0 (0) 2 (2,5) 2

Mucinosa 0 (0) 2 (2,5) 2

Borderline com áreas micropapilares 0 (0) 1 (1,2) 1

Estádio clínico, n (%)

I 0 (0) 14 (17,3) 14

II 0 (0) 7 (8,6) 7

III 16 (84,2) 47 (58,0) 63

IV 3 (15,8) 12 (14,8) 15

Desconhecido 0 (0) 1 (1,2) 1

História pessoal pregressa de câncer de mama, n

(%)

Sim 3 (15,8) 3 (3,7) 6

Não 16 (84,2) 78 (96,3) 94

História familiar de câncer de mama e/ou de ovário,

n (%)

Sim 11 (57,9) 20 (24,7) 31

Não 5 (26,3) 32 (39,5) 37

Não informativa 3 (15,8) 29 (35,8) 32

Algoritmo de risco (BOADICEA) para mutação

germinativa em BRCA ≥ 10%, n (%)

Sim 14 (73,7) 10 (12,3) 24

Não 5 (26,3) 71 (87,7) 76

143

5.1.2 Descrição dos resultados da revisão de literatura

Além das probabilidades provenientes do projeto principal, outras estimativas

complementares originaram-se de revisão de literatura. De fato, as estratégias

representadas no modelo de análise de decisão incluíram a possibilidade de realização

de cirurgias redutoras de risco (mastectomia bilateral profilática e salpingo-

ooforectomia redutora de risco) e o impacto de tais procedimentos no desenvolvimento

posterior de neoplasias malignas de mama e ovário. Além disso, a penetrância

envolvendo mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 exerceu um papel

primordial no desenvolvimento do câncer, na medida em que determinou importante

incremento em risco para portadores de mutação. Adicionalmente, também foi realizada

avaliação relativa a sobrevida e mutação germinativa em genes BRCA1/2, de modo a

apreciar e confirmar a decisão por um modelo envolvendo o desfecho de caso evitado.

Assim, para a definição destas estimativas de efetividade procedeu-se às

seguintes pesquisas em fontes da literatura :

- Probabilidade de adesão ao programa e realização de estratégias redutoras de

risco;

- Penetrância envolvendo mutação germinativa em genes BRCA1/2 e

desenvolvimento de neoplasias malignas de ovário e mama;

- Redução no risco de desenvolvimento de neoplasia maligna após cirurgia

profilática em portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2; e

- Sobrevida envolvendo mutação germinativa em genes BRCA1/2 e neoplasias

malignas de ovário e mama.

144

A busca eletrônica relativa à probabilidade de adesão a estratégias redutoras de

risco localizou 64 estudos potencialmente relevantes. Destes, 35 artigos foram excluídos

a partir da leitura de título e resumo, por não corresponderem ao objeto da pesquisa.

Outras 19 publicações também foram descartadas após a leitura integral do texto.

Assim, 10 artigos principais foram identificados como estudos de coorte prospectiva e

potencialmente úteis para uso na avaliação econômica.

A figura 43 demonstra este processo de análise e a tabela 37 consolida as

principais informações dos estudos de coorte.

Figura 43. Processo de revisão de literatura envolvendo adesão a estratégias redutoras

de risco.

145

Tabela 37. Estudos prospectivos para probabilidade de adesão a estratégias preventivas

em pacientes portadores de mutação germinativa em BRCA1/2 (18, 107-115)

.

Estudo Participantes

Realização de

salpingo-

ooforectomia

redutora de risco

Realização de

mastectomia

bilateral

profilática

van Driel et al, 2015(108)

419 53-85% -

van Driel et al , 2014(107)

407 - 36 (31-41%)

Chai et al, 2014 (109)

1.499 41 (39-43%) 22 (20-24%)

Collins et al, 2013(110)

325 38 (33-43%) 21 (17-25%)

Singh et al, 2013(111)

136 52 (44-60%) 42 (34-50%)

Manchanda et al, 2012(18)

1.133 55 (52-58%) -

Schwartz et al, 2012(112)

465 65 (61-69%) 37 (33-41%)

Beattie et al, 2009(113)

272 51 (45-57%) 23 (18-28%)

Metcalfe et al, 2008(114)

2.677 57 (55-59)% 18 (16-20)%

Meijers-Heijboer et al, 2003(115)

112 49 (40-58%) 35 (26-44)%

Neste universo de publicações, o estudo conduzido por Metcalfe et al (2008), foi

selecionado para fornecer as estimativas de adesão a cirurgias preventivas por

indivíduos portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2. Esta escolha deveu-

se ao conveniente tamanho de amostra e ao preenchimento dos principais critérios de

relato definidos pelo Strengthening the Reporting of Observational Studies in

Epidemiology (STROBE) (116)

.

Em relação à penetrância envolvendo mutação germinativa e desenvolvimento

de neoplasias, foram identificados 2.147 artigos potencialmente relevantes durante a

estratégia de busca. Destes, 2.088 publicações foram excluídas imediatamente por não

estarem relacionadas ao assunto da pesquisa. Outros 48 artigos também foram

desprezados após a leitura do texto completo, conforme motivos indicados na figura 44.

Deste modo, 11 estudos de coorte prospectiva e revisões sistemáticas foram

considerados potencialmente úteis para a avaliação econômica. Assim, a figura 44

146

demonstra o processo de análise e as tabelas 38, 39 e 40 apresentam alguns resultados

consolidados.

Figura 44. Processo de revisão de literatura para penetrância envolvendo mutação

germinativa e desenvolvimento de neoplasias.


germinativa e desenvolvimento de neoplasia maligna de ovário (39, 117-121)

.


Neoplasia maligna de ovário

Penetrância

envolvendo

mutação

germinativa no

gene BRCA1

Penetrância

envolvendo

mutação

germinativa no

gene BRCA2

Kuchenbaecker et al, 2017(39)

9.856 44 (36-53%) 17 (11-25%)

Rebbeck et al, 2015(43)

31.481 34 (33-35%) 11 (10-12%)

Mavaddat et al, 2013(118)

1.888 59 (43-76%) 17 (8-34%)

Metcalfe et al, 2010(119)

3.011 40-67% -

Milne et al, 2008(120)

319 22 (0-40%) 18 (0-35%)

Kroiss et al, 2005(121)

264 53 (37-68%) -

147


germinativa e desenvolvimento de neoplasia maligna de mama (39, 117-124)

.


Neoplasia maligna de mama

Penetrância

envolvendo

mutação

germinativa no

gene BRCA1

Penetrância

envolvendo

mutação

germinativa no

gene BRCA2

Kuchenbaecker et al, 2017 9.856 72 (65-79%) 69 (61-77%)

Rebbeck et al, 2015 31.481 59 (58-60%) 51 (50-52%)

Evans et al, 2014 492 41 (27-59%) 57 (42-73%)

Mavaddat et al, 2013 1.888 60 (44-75%) 55 (41-70%)

Moller et al, 2013 675 61 (57-65%) -

Lubinski et al, 2012 1.477 49-72% -

Metcalfe et al, 2010 3.011 56-72% 38-85%

Milne et al, 2008 319 52 (26-69%) 47 (29-60%)

Kroiss et al, 2005 264 85 (75-97%) -

Tabela 40. Estudos de revisão sistemática relativos a penetrância (38, 125)

.

Revisão sistemática

Câncer de mama Câncer de ovário

Mutação

em BRCA1

Mutação

em BRCA2

Mutação

em BRCA1

Mutação

em BRCA2

Chen et al, 2007

57

(47-66%)

49

(40-57%)

40

(35-46%)

18

(13-23%)

Antoniou et al, 2003

65

(44-78%)

45

(31-56%)

39

(18-54)

11

(2-19%)

Dentre estas publicações, o estudo conduzido por Chen et al (2007) foi

selecionado para fornecer as estimativas de penetrância envolvendo mutação

germinativa em genes BRCA1/2. Esta escolha ocorreu devido à caracterização como

estudo de revisão sistemática e à adequação aos principais critérios de transparência

definidos pela Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses

(PRISMA) (126)

.

Quanto à redução no risco de desenvolvimento de neoplasia maligna após

cirurgia profilática em portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2,

148

localizaram-se 930 artigos potencialmente relevantes durante o processo de revisão de

literatura. Destas publicações, 886 foram imediatamente excluídas a partir da leitura de

título e resumo, por não estarem relacionadas ao escopo da pesquisa. Outros 28 artigos

foram descartados por diversos motivos, após a leitura completa da publicação. Neste

contexto, 16 estudos de coorte prospectiva e revisões sistemáticas foram considerados

potencialmente úteis para a avaliação econômica.

A figura 45 representa este processo de análise de forma mais detalhada. As

tabelas 41, 42 e 43 indicam os principais estudos identificados na busca eletrônica.

Figura 45. Processo de revisão de literatura envolvendo redução no risco de

desenvolvimento de neoplasia maligna após cirurgia profilática em portadores de

mutação germinativa nos genes BRCA1/2.

149

Tabela 41. Estudos prospectivos que apresentam risco relativo para neoplasias malignas

de mama e ovário após a realização de salpingo-ooforectomia redutora de risco (45, 127-

130).


Risco relativo para câncer, após

salpingo-ooforectomia redutora de

risco

Câncer de ovário Câncer de mama

Domchek et al, 2010 2.482 0,28 (0,12-0,69) 0,54 (0,37-0,79)

Evans et al, 2009 300 0,00 -

Finch et al, 2014 5.783 0,20 (0,13-0,30) -

Kauff et al, 2008 1.079 0,12 (0,03-0,41) 0,53 (0,29-0,96)

Kramer et al, 2005 673 - 0,38 (0,15-0,97)

Tabela 42. Estudos prospectivos que apresentam risco relativo para câncer de mama

após a realização de mastectomia bilateral profilática (45, 131-133)

.

Estudo Participantes Risco relativo para

câncer de mama

Domchek et al, 2010 2.482 Sem eventos

Heemskerk-Gerritsen et al, 2013 570 Sem eventos

Rebbeck et al, 2004 483 0,05-0,09

Skytte et al, 2011 307 0,39 (0,12-1,36)

150

Tabela 43. Estudos de revisão sistemática que avaliaram risco relativo para o

desenvolvimento de câncer após cirurgia profilática em portadores de mutação

germinativa em genes BRCA1/2 (17, 43, 44, 131, 134-136)

.

Revisão sistemática

Risco relativo

para câncer de

ovário após

salpingo-

ooforectomia

redutora de

risco

Risco relativo

para câncer de

mama após

salpingo-

ooforectomia

redutora de

risco

Risco relativo

para câncer de

mama após

mastectomia

bilateral

profilática

Bermejo-Perez et al, 2007 0,04-0,15 0,10-0,53 0,00-0,09

De Felice et al, 2015 - - 0,07 (0,01-0,44)

Heemskerk-Gerritsen et al, 2015 - 1,09 (0,67-1,77) -

Li et al, 2016 - 0,55 (0,45-0,68) 0,11 (0,04-0,32)

Marchetti et al, 2014 0,19 (0,13-0,27) - -

Rebbeck et al, 2009 0,21 (0,12-0,39) 0,49 (0,37-0,65) -

Dentre estas publicações, os estudos conduzidos por De Felice et al (2015), e

Rebbeck et al (2009), foram selecionados como referências de estimativas de risco para

neoplasias malignas após a realização de cirurgias profiláticas. Tais escolhas ocorreram

devido à caracterização como estudos de revisão sistemática e à adequação aos

principais critérios de transparência definidos pela Preferred Reporting Items for

Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)(126)

. As estimativas de redução de

risco foram utilizadas para o cálculo da probabilidade de desenvolvimento de neoplasias

malignas de mama e ovário, após a realização de procedimentos cirúrgicos profiláticos.

Finalmente, ainda que as probabilidades de sobrevida envolvendo neoplasia

maligna e mutação germinativa em genes BRCA1/2 não tenham sido utilizadas

diretamente no modelo de análise de decisão, o conhecimento de tais parâmetros

mostrou-se fundamental na definição do desfecho da análise de custo-efetividade.

Assim, foram identificados 908 artigos potencialmente relevantes durante a estratégia

de busca. Destes, 838 foram excluídos a partir da leitura de título e resumo por não se

relacionarem diretamente ao assunto da pesquisa. Outras 61 publicações também foram

151

descartadas após a leitura do texto completo. Deste modo, 5 estudos prospectivos e 4

revisões sistemáticas foram identificados na busca eletrônica. A figura 46 representa

este processo de análise e as tabelas 44 e 45 demonstram os resultados principais.

Figura 46. Processo de revisão de literatura para sobrevida envolvendo mutação

germinativa em genes BRCA1/2 e neoplasias de mama e ovário.

152

Tabela 44. Estudos prospectivos relativos a sobrevida envolvendo mutação germinativa

em genes BRCA1/2 e neoplasias de mama e ovário (31, 32, 137-139)

.

Estudo Partici-

pantes

Topografia

Sobrevida em cinco anos (%)

BRCA1 BRCA2

Ausência

de

mutação

Bolton et al, 2012 3.879 Ovário

44

(40-48%)

52

(46-58%)

36

(34-38%)

Candido-dos-Reis

et al, 2015 6.556 Ovário

45

(41-48%)

54

(48-59%)

42

(41-44%)

Budroni et al, 2009 512 Mama -

81

(78-84%)

91

(88-94%)

Moller et al, 2002 249 Mama

63

(57-69%)

-

91

(87-95%)

Stoppa-Lyonnet et

al, 2000 183 Mama

80

(74-86%) -

91

(87-95%)

Tabela 45. Estudos de revisão sistemática que avaliaram risco relativo para mortalidade

por neoplasias malignas em portadores de mutação germinativa (103-105, 140)

.

Revisão sistemática Câncer de ovário Câncer de mama

BRCA1 BRCA2 BRCA1 BRCA2

Zhong et al, 2015

0,76

(0,70-0,83)

0,58

(0,50-0,66)

1,50

(1,11-2,04)

0,97

(0,78-1,22)

Sun et al, 2014

0,78

(0,69-0,87)

0,65

(0,50-0,86) - -

van der Broek et al, 2015 - -

1,17

(0,93-1,40)

1,09

(0,58-1,59)

Lee et al, 2010 - -

1,33

(1,12-1,58)

1,12

(0,86-1,45)

153

5.2 Definição das estimativas de custos

O modelo de análise de decisão elaborado também exigiu, para a sua execução,

a definição de parâmetros de custo. Neste sentido, estimativas envolvendo os custos de

testes genéticos e de procedimentos para a redução do risco de neoplasias precisaram

ser determinados.

Adicionalmente, ainda que não tenham tido aplicação direta na análise de custo-

efetividade, os custos do tratamento para neoplasias de mama e ovário foram

calculados. A relevância deste processo consistiu em permitir a comparação de tais

valores financeiros com o dispêndio por caso evitado. Ademais, este método permitiu

ampliar a compreensão a respeito da distribuição dos gastos por ano de seguimento, tipo

de procedimento e nível de complexidade. Finalmente, esta análise também se mostrou

interessante para a complementação da descrição da amostra de pacientes com

diagnóstico de câncer de ovário, participantes do projeto principal.

5.2.1 Custo de testes genéticos para identificação de mutação germinativa

em genes BRCA1/2

Os testes genéticos para identificação de mutação germinativa em genes

BRCA1/2 consistiram em importantes elementos de custo, uma vez que se trataram da

principal tecnologia avaliada no trabalho.

Os testes para mutação germinativa em genes BRCA1/2 envolveram a

combinação de uma técnica de sequenciamento (Sanger sequencing ou Next-Generation

Sequencing) com a pesquisa de duplicações, inserções e deleções (Multiplex Ligation-

dependent Probe Amplification).

154

As estimativas de valor unitário foram calculadas a partir de propostas

comerciais recebidas de fabricantes ou distribuidores locais. Os valores monetários

foram ajustados para a moeda brasileira, tendo como ano-base o ano de 2014. Neste

contexto, a figura 47 representa as cotações do dólar comercial e do euro, ao longo dos

anos 2009 a 2014. A tabela 46 apresenta os valores mensais no último ano desta série

histórica.

Figura 47. Evolução da cotação de moedas internacionais em relação ao real, nos anos

de 2009 a 2014 (141)

.

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

jan abr jul out jan abr jul out jan abr jul out jan abr jul out jan abr jul out jan abr jul out

2009 2010 2011 2012 2013 2014

Euro Dólar comercial

155

Tabela 46. Cotação de moedas internacionais em relação ao real em 2014 (141)

.

Período Dólar Euro

Janeiro R$ 2,38 R$ 3,24

Fevereiro R$ 2,39 R$ 3,26

Março R$ 2,33 R$ 3,22

Abril R$ 2,23 R$ 3,09

Maio R$ 2,22 R$ 3,05

Junho R$ 2,24 R$ 3,04

Julho R$ 2,22 R$ 3,01

Agosto R$ 2,27 R$ 3,02

Setembro R$ 2,33 R$ 3,01

Outubro R$ 2,45 R$ 3,10

Novembro R$ 2,55 R$ 3,18

Dezembro R$ 2,64 R$ 3,25

Média anual R$ 2,35 R$ 3,12

A tabela 47 apresenta estimativas de custo para algumas técnicas envolvidas na

pesquisa de mutação germinativa em BRCA1/2.

Tabela 47. Estimativa de valor para pesquisa de mutação germinativa em BRCA1/2 por

técnica.

Técnica Nome comercial

do produto Fabricante Preço

Preço

(em reais)

Sanger

Sequencing BigDye®

Life

Technologies® $ 584,57 R$ 1.373,74

Next-Generation

Sequencing Ion AmpliSeq™

Life

Technologies® $ 244,15 R$ 573,75

Multiplex Ligation-

dependent Probe

Amplification SALSA® MLPA®

MRC-

Holland® € 35,21 R$ 109,86

Para a análise de custo-efetividade, optou-se pela combinação de uma técnica de

sequenciamento de nova geração (Next Generation Sequencing – NGS) com a avaliação

156

para grandes rearranjos genômicos (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification

– MLPA). Esta associação destas técnicas resultou em um custo de R$ 683,61.

Além do exame laboratorial, o custo do programa diagnóstico também incluiu a

realização de duas consultas de aconselhamento genético, conforme a tabela 48.

Tabela 48. Custos para aconselhamento genético e pesquisa de mutação germinativa.

Procedimento Quantidade Valor unitário Valor total

03.01.01.022-6 - Aconselhamento genético 2 R$ 100,00 R$ 200,00

Sequenciamento de nova geração 1 R$ 573,75 R$ 573,75

Avaliação para grandes rearranjos genômicos 1 R$ 109,86 R$ 109,86

Total R$ 883,61

5.2.2 Custo de diretrizes clínicas e procedimentos para redução de risco

Os custos relativos a diretrizes clínicas e procedimentos para a redução de risco

de neoplasias malignas em indivíduos portadores de mutação germinativa incluíram a

salpingo-ooforectomia redutora de risco, a mastectomia bilateral profilática associada a

plástica mamária reconstrutiva e, eventualmente, o rastreamento para câncer de mama

mediante ressonância magnética de mamas e mamografia bilateral.

A salpingo-ooforectomia é uma estratégia redutora de risco indicada para

portadores de mutação germinativa em genes BRCA1 e BRCA2. Atualmente, este

procedimento não está incorporado pela Tabela de Procedimentos, Medicamentos e

Órteses, Próteses e Materiais Especiais do Sistema Único de Saúde para a profilaxia de

câncer relacionado a mutação germinativa. O quadro 9 e a tabela 49 indicam

informações gerais do procedimento, valores previstos de remuneração e diagnósticos

157

autorizados para a realização, conforme a Classificação Internacional de Doenças

(CID).

Quadro 9. Informações gerais e valores previstos de remuneração para ooforectomia

(142).

Procedimento 04.09.06.021-6 - Ooforectomia

Modalidades de Atendimento Hospitalar e Hospital-dia

Nível de complexidade Média Complexidade

Tipo de Financiamento

Média e Alta Complexidade

(MAC)

Instrumento de Registro: AIH (Procedimento Principal)

Valores previstos

Serviço Hospitalar R$ 358,00

Serviço Profissional R$ 151,86

Total Hospitalar R$ 509,86

Tabela 49. Diagnósticos compatíveis para faturamento de ooforectomia(142)

.

CID Descrição

C500 Neoplasia maligna do mamilo e aréola

C501 Neoplasia maligna da porção central da mama

C502 Neoplasia maligna do quadrante superior interno da mama

C503 Neoplasia maligna do quadrante inferior interno da mama

C504 Neoplasia maligna do quadrante superior externo da mama

C505 Neoplasia maligna do quadrante inferior externo da mama

C506 Neoplasia maligna da porção axilar da mama

C508 Neoplasia maligna da mama com lesão invasiva

C509 Neoplasia maligna da mama, não especificada

C56 Neoplasia maligna do ovário

C796 Neoplasia maligna secundária do ovário

D27 Neoplasia benigna do ovário

D391 Neoplasia de comportamento incerto ou desconhecido do ovário

N700 Salpingite e ooforite agudas

N701 Salpingite e ooforite crônicas

N709 Salpingite e ooforite não especificadas

N801 Endometriose do ovário

N830 Cisto folicular do ovário

N832 Outros cistos ovarianos e os não especificados

Q501 Cisto ovariano de desenvolvimento

158

Este procedimento cirúrgico deverá ser associado a pelo menos duas consultas

médicas com ginecologista (pré e pós-operatório) e duas consultas multiprofissionais

com psicólogo. A tabela 50 resume os gastos previstos para a realização de salpingo-

ooforectomia redutora de risco.

Tabela 50. Custos para realização de salpingo-ooforectomia redutora de risco.

Código e descrição do procedimento Quantidade Valor

unitário

Valor

total

03.01.01.007-2 - Consulta médica em atenção

especializada 2 R$ 10,00 R$ 20,00

03.01.01.004-8 - Consulta de profissionais de nível

superior na atenção especializada (exceto médico)

2 R$ 6,30 R$ 12,60

04.09.06.021-6 - Ooforectomia 1 R$ 509,86 R$ 509,86

Total

-

-

R$ 542,46

A mastectomia profilática bilateral é outra estratégia redutora de risco indicada a

portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2. Assim como a salpingo-

ooforectomia, este procedimento não está autorizado no Sistema Único de Saúde para a

prevenção do câncer de mama associado a mutação germinativa.

O quadro 10 e a tabela 51 apresentam as informações gerais do procedimento,

incluindo diagnósticos compatíveis e valores previstos de remuneração.

159

Quadro 10. Informações gerais e valores previstos de remuneração para mastectomia

simples (142)

.

Procedimento 04.10.01.006-5 - Mastectomia simples

Modalidades de Atendimento Hospitalar e Hospital-dia

Nível de complexidade Média Complexidade

Tipo de Financiamento Média e Alta Complexidade (MAC)

Instrumento de Registro: AIH (Procedimento Principal)

Valores previstos

Serviço Hospitalar R$ 299,98

Serviço Profissional R$ 162,82

Total Hospitalar R$ 462,80

Tabela 51. Diagnósticos compatíveis para faturamento de mastectomia simples(142)

.

CID Descrição

C500 Neoplasia maligna do mamilo e aréola

C501 Neoplasia maligna da porção central da mama

C502 Neoplasia maligna do quadrante superior interno da mama

C503 Neoplasia maligna do quadrante inferior interno da mama

C504 Neoplasia maligna do quadrante superior externo da mama

C505 Neoplasia maligna do quadrante inferior externo da mama

C506 Neoplasia maligna da porção axilar da mama

C508 Neoplasia maligna da mama com lesão invasiva

D050 Carcinoma lobular in situ

D051 Carcinoma intraductal in situ

D057 Outros carcinomas in situ

D24 Neoplasia benigna da mama

D486 Neoplasia de comportamento incerto ou desconhecido da mama

A mastectomia profilática bilateral deverá ser associada a pelo menos dez

consultas médicas especializadas (duas com mastologista e duas com cirurgião plástico

no pré-operatório e outras duas com mastologista e quatro com cirurgião plástico no

pós-operatório) e duas consultas multiprofissionais com psicólogo.

A cirurgia reconstrutiva pós-mastectomia e a prótese mamária de silicone

também foram incluídas durante a análise de custos. É interessante observar que estes

dois procedimentos também não são, atualmente, autorizados pela Tabela de

160

Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais do Sistema

Único de Saúde para a profilaxia do câncer. A tabela 52 demonstra os custos previstos

para a realização de mastectomia bilateral profilática.

Tabela 52. Custos para realização de mastectomia bilateral profiática e plástica

mamária reconstrutiva.

Procedimento Quantidade Valor

unitário

Valor

total

03.01.01.007-2 - Consulta médica em

atenção especializada

10 R$ 10,00 R$ 100,00

03.01.01.004-8 - Consulta de

profissionais de nível superior na atenção

especializada (exceto médico)

2 R$ 6,30 R$ 12,60

04.10.01.006-5 - Mastectomia simples

2 R$ 462,80 R$ 925,60

04.10.01.009-0 - Plástica mamária

reconstrutiva pós-mastectomia

2 R$ 315,92 R$ 631,84

07.02.08.003-9 - Prótese mamária de

silicone

2 R$ 744,00 R$ 1.488,00

Total - - R$ 3.158,04

Os portadores de mutação germinativa em genes BRCA1/2 que não forem

candidatos à mastectomia bilateral profilática ou recusarem o procedimento, deverão

realizar rastreamento anual visando ao diagnóstico precoce de tumor maligno. Este

acompanhamento consiste em mamografia digital bilateral e ressonância magnética de

mamas, alternadamente em cada semestre. A tabela 53 ilustra os custos anuais desta

abordagem.

161

Tabela 53. Custos para rastreamento anual do câncer de mama.

Procedimento Frequên-

cia

Quanti-

dade

Valor

unitário

Valor

total

03.01.01.007-2 - Consulta médica em atenção

especializada Semestral 2 R$ 10,00 R$ 20,00

02.04.03.018-8 - Mamografia bilateral Anual 1 R$ 45,00 R$ 45,00

02.07.02.003-5 - Ressonância magnética Anual 1 R$ 268,75 R$ 268,75

Total - - - R$ 333,75

Além disso, no modelo de decisão, indivíduos que não realizaram os testes

genéticos, mas foram caracterizados como de elevado risco para mutação germinativa

em genes BRCA1/2, também apresentaram indicação para a realização de ressonância

magnética de mamas e mamografia bilateral, alternadamente em cada semestre.

Considerando a amostra de pacientes do projeto principal, a proporção observada de

pacientes com risco maior ou igual a 10% no algoritmo de risco BOADICEA foi da

ordem de 24%. Deste modo, o dispêndio anual nesta população foi representado pelo

produto da probabilidade de identificação como alto risco (24%) pelo custo da

estratégia de rastreamento (R$ 333,75), resultando em R$ 80,10.

Finalmente, para os portadores de mutação germinativa que não optaram pela

realização de salpingo-ooforectomia, não houve simulação de dispêndio financeiro com

o rastreamento de câncer de ovário, uma vez que os métodos diagnósticos atualmente

disponíveis não se mostraram eficazes para esta finalidade.

5.2.3 Custo do tratamento de neoplasia maligna de ovário

O custo de tratamento da neoplasia maligna de ovário não teve aplicação direta

na análise de custo-efetividade, dado que o desfecho selecionado foi o custo por caso

evitado. De todo modo, a mensuração de tal dispêndio ocorreu com o intuito de

162

descrever a amostra de pacientes com câncer de ovário do projeto principal e

demonstrar a distribuição dos gastos ao longo do seguimento.

Os dados de custos com tratamento e acompanhamento do câncer de ovário para

o sistema de saúde foram determinados a partir de informações de faturamento

hospitalar e ambulatorial do prestador público. Os valores financeiros envolvidos

corresponderam à apresentação de contas para a amostra de cem pacientes do projeto

principal, cujo diagnóstico de neoplasia maligna ocorreu entre os anos de 2009 e 2014.

O tempo médio de seguimento para faturamento nesta amostra foi de 3,4 anos. Os

valores foram expressos em reais, tendo como ano-base o ano de 2014.

O custo médio aferido para o tratamento e acompanhamento dos pacientes no

ano de diagnóstico do câncer de ovário foi de R$ 12.958,48 (IC 95%: R$ 11.504,42 -

R$ 14.412,54). Os custos incorridos em anos subsequentes foram sensivelmente

inferiores, oscilando entre valores médios de R$ 3.508,02 e R$ 4.860,90. Não se

observou diferença significativa de custos entre o segundo e o quinto anos após o

diagnóstico.

As tabelas 54 e 55 apresentam o resumo dos resultados gerais de custo

observados na amostra, considerando medidas de tendência central e de dispersão.

163

Tabela 54. Medidas de tendência central e dispersão para custos no primeiro ano após o

diagnóstico de câncer de ovário.

Medida-resumo Custo no primeiro ano

Média R$ 12.958,48

Mediana R$ 12.553,49

Mínimo R$ 10,00

Máximo R$ 39.677,22

Desvio-padrão R$ 7.418,81

Intervalo interquartílico R$ 8.976,51

Amplitude R$ 39.667,22

Intervalo de confiança de 95% R$ 11.504,42 - R$ 14.412,54

Tabela 55. Medidas de tendência central e dispersão para custos tratamento e

acompanhamento do câncer de ovário em anos subsequentes.

Medida resumo Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5

Média R$ 3.960,10 R$ 4.860,90 R$ 4.167,97 R$ 3.508,02

Mediana R$ 1.031,61 R$ 1.287,31 R$ 1.304,49 R$ 694,71

Mínimo R$ 47,34 R$ 31,36 R$ 45,06 R$ 40,12

Máximo R$ 34.976,82 R$ 21.988,05 R$ 18.292,73 R$ 19.803,24

Desvio-padrão R$ 5.786,85 R$ 5.731,54 R$ 5.073,04 R$ 5.007,76

Intervalo

interquartílico R$ 5.649,97 R$ 8.294,04 R$ 6.332,34 R$ 5.145,33

Amplitude R$ 34.929,48 R$ 21.956,69 R$ 18.247,67 R$ 19.763,12

Intervalo de

confiança de 95%

R$ 2.783,99 -

R$ 5.136,22

R$ 3.597,02 -

R$6.124,78

R$ 2.934,69 -

R$ 5.401,24

R$ 1.993,53 -

R$ 5.022,51

O principal componente do custo médio correspondeu ao grupo de

procedimentos clínicos, cuja participação representou mais da metade dos gastos no ano

de diagnóstico e nos períodos posteriores. O grupo de procedimentos cirúrgicos

apresentou proporção expressiva em gastos no ano de diagnóstico (26,8%), com

redução nos anos subsequentes. Já o grupo de procedimentos com finalidade

diagnóstica teve a sua maior contribuição após o ano inicial de terapia, atingindo o

percentual de 27,4% dos gastos no quinto ano de seguimento.

164

As tabelas 56 e 57 identificam a participação, em termos monetários e

percentuais, dos principais grupos de procedimentos no custo médio do tratamento do

câncer de ovário.

165

Tabela 56. Distribuição de quantidades e gastos por grupo de procedimentos, segundo

ano de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário.

Ano

Procedimentos por

paciente

Custo médio por

paciente

Ano 1

Procedimentos clínicos 52,4 R$ 7.194,69

Procedimentos cirúrgicos 3,6 R$ 3.471,58

Procedimentos com finalidade

diagnóstica 103,6

R$ 1.761,25

Outros procedimentos 3,5 R$ 530,96

Total 163,1 R$ 12.958,48

Ano 2


Procedimentos cirúrgicos 0,4 R$ 409,90


diagnóstica 50,7 R$ 911,73


Total 75,1 R$ 3.960,10

Ano 3




diagnóstica 51,5 R$ 1.010,84


Total 75,2 R$ 4.860,90

Ano 4




diagnóstica 55,8 R$ 1.023,28


Total 79,9 R$ 4.167,97

Ano 5






Total 73,9 R$ 3.508,02

166

Tabela 57. Participação percentual do gastos por grupo de procedimentos, segundo ano

de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário.

Grupo de procedimentos Ano 1 Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5

Procedimentos clínicos 55,5% 61,0% 69,6% 64,7% 45,1%

Procedimentos cirúrgicos 26,8% 10,3% 7,8% 7,2% 13,4%


diagnóstica 13,6% 23,0% 20,8% 24,5% 27,4%

Outros procedimentos 4,1% 5,7% 1,8% 3,6% 14,1%

Total 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

Dentre os procedimentos clínicos, a quimioterapia paliativa foi o elemento de

maior dispêndio financeiro, com representatividade de 41,9% no agrupamento durante o

primeiro ano de tratamento e evolução acima de 70% nos anos subsequentes.

A tabela 58 representa a participação financeira e percentual de cada elemento

de custo no grupo de procedimentos clínicos.

167

Tabela 58. Distribuição de gastos e participação por procedimento clínico e ano de

tratamento e acompanhamento do câncer de ovário.

Ano

Custo médio por

paciente

Participação

percentual

Ano 1

Quimioterapia

neoadjuvante/citorredutora R$ 1.385,20 19,2%

Quimioterapia adjuvante R$ 2.035,26 28,3%

Quimioterapia paliativa R$ 3.013,02 41,9%

Procedimentos especiais de

quimioterapia R$ 72,54 1,0%

Radioterapia R$ 39,88 0,6%

Outros procedimentos clínicos R$ 648,79 9,0%

Total R$ 7.194,69 100,0%

Ano 2

Quimioterapia

neoadjuvante/citorredutora R$ 31,18 1,3%

Quimioterapia adjuvante R$ 161,06 6,7%






Total R$ 2.414,26 100,0%

Ano 3

Quimioterapia

neoadjuvante/citorredutora R$ - 0,0%




quimioterapia R$ - 0,0%



Total R$ 3.381,92 100,0%

Ano 4

Quimioterapia






Radioterapia R$ - 0,0%


Total R$ 2.696,19 100,0%

Ano 5

168

Quimioterapia








Total R$ 1.581,98 100,0%

Adicionalmente, observou-se que a maior proporção dos gastos foi representada

por procedimentos de origem ambulatorial. Durante o primeiro ano do diagnóstico, dois

terços dos gastos resultaram deste tipo de atendimento. Nos anos subsequentes, esta

proporção aumentou para valores próximos a 80% dos custos. Em relação ao nível de

complexidade, os procedimentos de alta complexidade predominaram em termos de

geração de custos, assumindo valores percentuais expressivos desde o ano de

diagnóstico. As tabelas 59 e 60 demonstram a distribuição dos gastos por tipo de

atendimento e por nível de complexidade dos procedimentos realizados.

169

Tabela 59. Distribuição do faturamento por tipo de atendimento, nível de complexidade

e período de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário.

Atendimento Ano 1 Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5

Tipo de

atendimento

Ambulatorial R$ 8.065,75

R$

3.105,54

R$

4.272,95

R$

3.357,14

R$

2.220,58

Hospitalar R$ 4.892,73 R$ 854,56 R$ 587,95 R$ 810,83

R$

1.287,44

Total

R$

12.958,48

R$

3.960,10

R$

4.860,90

R$

4.167,97

R$

3.508,02

Nível de

complexidade

Média

complexidade R$ 1.861,90 R$ 641,54 R$ 506,87 R$ 726,89 R$ 563,72

Alta

complexidade

R$

10.576,15

R$

3.103,85

R$

4.266,50

R$

3.290,75

R$

2.450,62

Não se aplica R$ 520,43 R$ 214,71 R$ 87,53 R$ 150,33 R$ 493,68

Total

R$

12.958,48

R$

3.960,10

R$

4.860,90

R$

4.167,97

R$

3.508,02

Tabela 60. Participação percentual do faturamento por tipo de atendimento, nível de

complexidade e período de tratamento e acompanhamento do câncer de ovário.


Tipo de atendimento

Ambulatorial 62,2% 78,4% 87,9% 80,5% 63,3%

Hospitalar 37,8% 21,6% 12,1% 19,5% 36,7%

Total 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

Nível de complexidade

Média complexidade 14,4% 16,2% 10,4% 17,4% 16,1%

Alta complexidade 81,6% 78,4% 87,8% 79,0% 69,8%

Não se aplica 4,0% 5,4% 1,8% 3,6% 14,1%

Total 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

O custo médio do tratamento segundo resultado de testes genéticos não

demonstrou tendência ou diferença significativa entre portadores e não-portadores de

mutação germinativa em genes BRCA1/2.

170

Em relação à faixa etária ao diagnóstico, verificou-se certa propensão ao maior

dispêndio financeiro em extremos de idade. De fato, os maiores valores faturamento

ocorreram em idades jovens (até os 39 anos) e em faixas etárias mais avançadas (após

os 60 anos).

Quanto à histologia tumoral, observou-se certa tendência para custos médios

mais elevados de tratamento, no primeiro ano após o diagnóstico, para o carcinoma de

células claras (R$ 14.130,44) e o adenocarcinoma seroso papilífero invasivo (R$

13.377,39). Nos anos subsequentes de seguimento, os gastos envolvendo neoplasia de

histologia serosa foram mais expressivos.

Os estádios tumorais mais avançados também se associaram a maior desembolso

por parte do sistema de saúde, tendo-se observado um custo médio de R$ 17.684,29 no

primeiro ano de tratamento no estádio clínico IV. O mesmo gradiente biológico também

foi observado durante os anos posteriores de tratamento e acompanhamento. As tabelas

61 e 62 demonstram estas afirmações com maior detalhamento.

171

Tabela 61. Custo médio no ano de diagnóstico do câncer de ovário segundo presença de

mutação germinativa, faixa etária, histologia tumoral e estádio clínico.

Parâmetro Custo médio

por paciente

Intervalo de confiança

de 95%

Presença de mutação germinativa

Sim R$ 11.917,93

R$ 10.741,99 - R$

13.093,87

Não R$ 13.202,56

R$ 11.688,27 - R$

14.716,86

Faixa etária ao diagnóstico

≤ 39 anos R$ 14.881,48 R$ 13.674,10 - R$

16.088,85

40 ≤ 49 anos R$ 12.270,02 R$ 11.076,81 - R$

13.463,23

50 ≤ 59 anos R$ 12.083,49 R$ 10.771,11 - R$

13.395,86

≥ 60 anos R$ 14.303,13 R$ 12.466,20 - R$

16.140,05

Histologia tumoral

Serosa R$ 13.377,39 R$ 11.884,67 - R$

14.870,11

Endometrioide R$ 11.034,17 R$ 9.861,24 - R$ 12.207,01

Células claras R$ 14.130,44 R$ 12.091,31 - R$

16.169,57

Mulleriana R$ 8.957,32 R$ 8.642,48 - R$ 9.272,15

Mucinosa R$ 8.853,94 R$ 8.773,85 - R$ 8.934,02

Borderline com áreas micropapilares R$ 5.860,08 Não mensurável

Estádio clínico

I R$ 12.241,80

R$ 10.670,78 - R$

13.812,82

II R$ 12.693,54

R$ 11.523,83 - R$

13.863,25

III R$ 12.217,63

R$ 10.869,73 - R$

13.565,53

IV R$ 17.684,29

R$ 16.079,63 - R$

19.288,94

Desconhecido R$ 633,41 Não mensurável

172

Tabela 62. Custo médio do tratamento e acompanhamento do câncer de ovário em ano

subsequente segundo presença de mutação germinativa, faixa etária, histologia tumoral

e estádio clínico.

Parâmetro Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5

Presença de mutação

germinativa

Sim R$ 4.791,75 R$ 8.426,86 R$ 6.590,37 R$ 6.688,84

Não R$ 3.760,51 R$ 3.955,27 R$ 3.502,99 R$ 2.871,86

Faixa etária ao diagnóstico

≤ 39 anos R$ 5.507,96 R$ 10.324,94 R$ 7.106,55 R$ 9.924,41

40 ≤ 49 anos R$ 3.843,54 R$ 6.602,98 R$ 6.368,01 R$ 4.118,35

50 ≤ 59 anos R$ 2.346,19 R$ 4.445,55 R$ 3.966,82 R$ 3.141,82

≥ 60 anos R$ 5.984,16 R$ 3.272,10 R$ 2.357,98 R$ 2.068,83

Histologia tumoral

Serosa R$ 4.508,23 R$ 5.614,95 R$ 4.321,02 R$ 3.444,92

Endometrioide R$ 947,15 R$ 709,67 R$ 5.523,78 R$ 6.402,53

Células claras R$ 456,35 R$ 885,22 R$ 4.164,85 -

Mulleriana R$ 2.818,63 R$ 2.838,72 R$ 2.814,43 R$ 221,42

Mucinosa R$ 1.373,70 R$ 756,86 R$ 427,25 R$ 466,71

Borderline com áreas

micropapilares R$ 264,09 R$ 204,96

R$ 518,13 -

Estádio clínico

I R$ 507,12 R$ 398,94 R$ 894,70 R$ 1.076,48

II R$ 482,17 R$ 2.571,28 R$ 2.612,20 R$ 3.327,06

III R$ 4.714,82 R$ 5.678,44 R$ 4.235,19 R$ 4.136,61

IV R$ 6.025,37 R$ 7.371,69 R$ 8.246,74 R$ 3.846,38

Desconhecido - - - -

5.2.4 Custo do tratamento de neoplasia maligna de mama

Os dados de custos com tratamento e acompanhamento do câncer de mama para

o sistema de saúde foram determinados a partir de informações de faturamento

hospitalar e ambulatorial do prestador público. O tempo médio de seguimento para

173

faturamento foi de 3,3 anos. Os valores foram expressos em reais, tendo como ano-base

o ano de 2014.

O custo médio correspondente ao tratamento e acompanhamento da neoplasia

maligna de mama no primeiro ano após o diagnóstico foi de R$ 9.119,68 (IC 95%: R$

7.667,73 - R$ 10.571,63). Os valores de faturamento relativos aos anos subsequentes

foram consideravelmente menores.

As tabelas 63 e 64 apresentam um resumo dos resultados gerais de custo,

considerando medidas de tendência central e de dispersão no primeiro ano após o

diagnóstico e em anos subsequentes.


acompanhamento do câncer de mama no primeiro ano.

Medida-resumo Custo no primeiro ano

Média R$ 9.119,68

Mediana R$ 8.162,88

Mínimo R$ 16,30

Máximo R$ 35.180,29

Desvio-padrão R$ 7.408,05

Intervalo interquartílico R$ 9.745,12

Amplitude R$ 35.163,99

Intervalo de confiança de 95% R$ 7.667,73 - R$10.571,63

174


acompanhamento do câncer de mama em anos subsequentes.

Medida-resumo Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5

Média R$ 4.058,90 R$ 3.247,21 R$ 2.328,12 R$ 1.277,80

Mediana R$ 1.098,03 R$ 1.173,28 R$ 1.025,77 R$ 937,90

Mínimo R$ 10,00 R$ 20,00 R$ 10,00 R$ 10,00

Máximo R$ 33.651,91 R$ 23.494,43 R$ 21.095,90 R$ 9.336,25

Desvio-padrão R$ 6.466,35 R$ 5.396,21 R$ 4.018,88 R$ 1.757,77

Intervalo

interquartílico R$ 2.210,22 R$ 1.239,69 R$ 852,09 R$ 1.089,62

Amplitude R$ 33.641,91 R$ 23.474,43 R$ 21.085,90 R$ 9.326,25

Intervalo de

confiança de 95%

R$ 2.676,07 -

R$ 5.441,73

R$ 1.973,97 -

R$ 4.520,46

R$ 1.327,76 -

R$ 3.328,48

R$ 780,53 -

R$ 1.775,07

Também se observou que proporção expressiva do custo médio foi representada

pelo grupo de procedimentos clínicos (tabelas 48 e 49) e, mais especificamente, por

procedimentos envolvendo quimioterapia (tabela 50). De fato, no ano de diagnóstico e

nos anos subsequentes, os procedimentos clínicos representaram participação em torno

de 70% do custo médio.

As tabelas 65, 66 e 67 apresentam a participação financeira e percentual dos

principais grupos e subgrupos de custo envolvidos no tratamento da neoplasia maligna

de mama.

175

Tabela 65. Quantidade média de procedimentos realizados e custo médio por paciente,

segundo grupo de procedimentos e ano de tratamento e acompanhamento.

Ano Procedimentos por

paciente

Custo médio por

paciente

Ano 1




diagnóstica 61,0

R$ 1.187,36


Total 133,2 R$ 9.119,68

Ano 2






Total 72,8 R$ 4.058,90

Ano 3






Total 51,0 R$ 3.247,21

Ano 4






Total 46,6 R$ 2.328,12

Ano 5

Procedimentos clínicos 18,3 R$ 806,69





Total 33,5 R$ 1.277,80

176

Tabela 66. Participação percentual de gastos por grupo de procedimento e ano de

tratamento e acompanhamento.

Grupo de procedimentos Ano 1 Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5

Procedimentos clínicos 73,6% 78,5% 71,9% 64,6% 63,1%

Procedimentos cirúrgicos 10,3% 6,0% 9,7% 6,4% 6,6%


diagnóstica 13,0% 13,9% 15,3% 18,6% 21,2%

Outros procedimentos 3,1% 1,6% 3,1% 10,4% 9,1%

Total 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

177

Tabela 67. Distribuição de gastos envolvendo procedimentos clínicos, por ano de

tratamento e acompanhamento.

Ano Custo médio Participação

percentual

Ano 1

Quimioterapia neoadjuvante/citorredutora R$ 2.084,82 31,1%

Quimioterapia adjuvante R$ 1.681,09 25,0%


Procedimentos especiais de quimioterapia R$ 311,63 4,7%



Total R$ 6.714,16 100,0%

Ano 2

Quimioterapia neoadjuvante/citorredutora R$ 33,33 1,0%






Total R$ 3.186,88 100,0%

Ano 3

Quimioterapia neoadjuvante/citorredutora R$ - 0,0%






Total R$ 2.335,05 100,0%

Ano 4



Quimioterapia paliativa R$ 381,34 25,4%




Total R$ 1.503,32 100,0%

Ano 5



Quimioterapia paliativa R$ 159,42 19,8%




Total R$ 806,69 100,0%

178

Finalmente, o principal tipo de atendimento ao longo do seguimento foi o

ambulatorial, tendo apresentado proporção dos custos da ordem de 80%. A alta

complexidade também respondeu por participação expressiva do faturamento ao longo

dos anos de tratamento e acompanhamento da neoplasia maligna de mama. As tabelas

68 e 69 demonstram tais achados.

Tabela 68. Evolução de gastos com tratamento e acompanhamento do câncer de mama,

por tipo de atendimento e nível de complexidade.


Tipo de atendimento

Ambulatorial R$ 7.445,28

R$

3.535,53

R$

2.698,70 R$ 1.733,18 R$ 1.016,93

Hospitalar R$ 1.674,40 R$ 523,37 R$ 548,51 R$ 594,94 R$ 260,88

Total R$ 9.119,68

R$

4.058,90

R$

3.247,21

R$

2.328,12

R$

1.277,80


Média

complexidade R$ 1.006,00 R$ 526,66 R$ 499,20 R$ 414,15 R$ 282,61

Alta

complexidade R$ 7.837,68

R$

3.468,48

R$

2.649,63 R$ 1.671,14 R$ 882,25

Não se aplica R$ 276,00 R$ 63,76 R$ 98,38 R$ 242,84 R$ 112,94

Total R$ 9.119,68

R$

4.058,90

R$

3.247,21

R$

2.328,12

R$

1.277,80

179

Tabela 69. Participação de gastos com tratamento e acompanhamento do câncer de

mama, por tipo de atendimento e nível de complexidade.


Tipo de atendimento

Ambulatorial 81,6% 87,1% 83,1% 74,4% 79,6%

Hospitalar 18,4% 12,9% 16,9% 25,6% 20,4%

Total 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%


Média complexidade 11,0% 13,0% 15,4% 17,8% 22,1%

Alta complexidade 85,9% 85,5% 81,6% 71,8% 69,0%

Não se aplica 3,0% 1,6% 3,0% 10,4% 8,8%

Total 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

5.3 Análise de custo-efetividade e execução dos modelos de análise de

decisão


preventivas para pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário

O primeiro modelo de análise de decisão comparou duas estratégias para

pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário. Estas estratégias consistiram na

realização e na não-realização de testes genéticos e de condutas preventivas, conforme

já apresentado na figura 38 e no anexo I.

As tabelas 70 e 71 descrevem os parâmetros do caso-base, as estimativas

intervalares e as referências utilizados para a execução do modelo. Estes valores

corresponderam à descrição de resultados de efetividade e de custos realizada nas

seções anteriores.

180

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182

A partir destas informações e da execução do modelo de Markov, verificou-se

que o novo programa para diagnóstico de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e de

estratégias preventivas para pacientes com o diagnóstico prévio de câncer de ovário

apresentou um custo de R$ 995,01. A efetividade deste programa foi calculada em

12,94 casos evitados de neoplasia maligna de mama. Por outro lado, o acompanhamento

proposto atualmente apresentou um custo de R$ 91,31. A efetividade deste

acompanhamento foi calculada em 12,88 casos evitados de neoplasia maligna.

Neste sentido, a adoção do programa traria um custo adicional de R$ 903,70

com correspondente redução de 0,06 novos casos de neoplasia maligna de mama. Deste

modo, a razão de custo-efetividade incremental, calculada a partir da relação entre

incremento de custos e incremento de efetividade, foi determinada como R$ 14.224,40

por caso evitado de câncer de mama.

A tabela 72 apresenta os cálculos realizados para a obtenção deste resultado.

Tabela 72. Demonstração do cálculo da razão de custo-efetividade incremental.

Parâmetro Resultado

Custo do novo programa (1) R$ 995,01

Custo do acompanhamento proposto atualmente (2) R$ 91,31

Incremento em custos (1-2) R$ 903,70

Efetividade do novo programa (3) 12,94

Efetividade do acompanhamento proposto atualmente (4) 12,88

Incremento em efetividade (3-4) 0,06

Incremento em custos (1-2) R$ 903,70


Razão de custo-efetividade incremental (1-2)/(3-4) R$ 14.224,40

A figura 48 ilustra as estratégias, demonstrando incremento em custos e em

efetividade com o novo programa.

183


mutação germinativa em genes BRCA1/2 e estratégias preventivas.

A análise de sensibilidade univariada também foi realizada para este estudo. Os

parâmetros, cuja variação individual mais determinaram impacto na análise, foram a

penetrância de mutação germinativa (sobretudo envolvendo o gene BRCA1) e a

probabilidade de câncer de mama após a mastectomia bilateral profilática. No intervalo

proposto para variação da penetrância de mutação germinativa em gene BRCA1, a razão

de custo-efetividade incremental (RCEI) oscilou entre R$ 11.337,75 e R$ 18.752,13,

por exemplo. As demais variações resultantes dos intervalos propostos para as

estimativas podem ser consultadas na tabela 73.

184

Tabela 73. Análise de sensibilidade univariada para as estimativas do modelo.

Parâmetro Variação na RCEI

Penetrância de mutação germinativa em gene BRCA1 R$ 11.337,75 - 18.752,13

Penetrância de mutação germinativa em gene BRCA2 R$ 13.490,49 - 15.090,53

Probabilidade de câncer de mama após mastectomia, em

portador de mutação em gene BRCA1 R$ 13.826,69 - 14.647,86

Probabilidade de câncer de mama na ausência de

mutação germinativa em genes BRCA1/2 R$ 14.170,87 - 14.331,55

Probabilidade de câncer de mama após mastectomia, em

portador de mutação em gene BRCA2 R$ 14.176,57 - 14.272,73

No contexto da análise de sensibilidade univariada, também procedeu-se à

elaboração do Diagrama de Tornado. Este Diagrama permitiu avaliar, de forma

consolidada, o efeito da variação individual de cada um dos parâmetros na razão de

custo-efetividade incremental. A figura 49 ilustra esta situação.

185


preventivas para familiares de primeiro grau do sexo feminino de

pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário

Figura 49. Diagrama de Tornado para análise das estratégias comparadas. EV:

expected value (valor esperado; correspondente à razão de custo-efetividade

incremental).

186

O segundo modelo de análise de decisão comparou duas estratégias para

familiares de pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário. Estas estratégias

consistiram na realização e na não-realização de testes genéticos e de condutas

preventivas, conforme já apresentado na figura 39 e no anexo II.

As tabelas 74 e 75 descrevem os parâmetros do caso-base, as estimativas

intervalares e as referências utilizados para a execução do modelo. Estes valores

corresponderam à descrição de resultados de efetividade e de custos realizada nas

seções anteriores.

187

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astreamento para câncer de mama na presença de algoritmo de risco para mutação germinativa ≥ 10% (custo anual)

R$ 8

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189

A partir destas informações e da execução do modelo de Markov, verificou-se

que o novo programa para diagnóstico de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e de

estratégias preventivas para familiares de pacientes com o diagnóstico de câncer de

ovário apresentou um custo de R$ 1.241,22. A efetividade deste programa foi calculada

em 16,13 casos evitados de neoplasia maligna. Por outro lado, o acompanhamento

proposto atualmente para familiares apresentou um custo de R$ 78,96. A efetividade

deste acompanhamento foi calculada em 14,85 casos evitados de câncer.

Neste sentido, a adoção do programa traria um custo adicional de R$ 1.162,27

com correspondente redução de 1,28 novos casos de neoplasia maligna. Deste modo, a

razão de custo-efetividade incremental, calculada a partir da relação entre incremento de

custos e incremento de efetividade, foi determinada como R$ 908,59 por caso evitado

de câncer.

A tabela 76 apresenta os cálculos realizados para a obtenção deste resultado.

Tabela 76. Demonstração do cálculo da razão de custo-efetividade incremental.

Parâmetro Resultado

Custo do novo programa (1) R$ 1.241,22

Custo do acompanhamento proposto atualmente (2) R$ 78,96

Incremento em custos (1-2) R$ 1.162,27

Efetividade do novo programa (3) 16,13

Efetividade do acompanhamento proposto atualmente (4) 14,85


Incremento em custos (1-2) R$ 1.162,27


Razão de custo-efetividade incremental (1-2)/(3-4) R$ 908,59

A figura 50 ilustra as estratégias, demonstrando incremento em custos e em

efetividade com o novo programa.

190

A análise de sensibilidade univariada também foi realizada para o estudo

envolvendo familiares. Os parâmetros, cuja variação individual mais determinaram

impacto na análise, foram a penetrância de mutação germinativa em BRCA1 (para

neoplasias malignas de mama e ovário) e a probabilidade de câncer após cirurgias

profiláticas. As variações na razão de custo-efetividade incremental resultantes dos

intervalos propostos para as estimativas podem ser consultadas na tabela 77.


mutação germinativa em genes BRCA1/2 e estratégias preventivas.

191

Tabela 77. Análise de sensibilidade univariada para as estimativas do modelo.

Parâmetro Variação na RCEI

Probabilidade de câncer de mama em portador de mutação em

gene BRCA1, após ressonância magnética e mamografia R$ 1.068,81 - 1.488,13

Probabilidade de câncer de ovário em portador de mutação em

gene BRCA1, na ausência de rastreamento R$ 1.083,44 - 1.318,78

Probabilidade de câncer de mama em portador de mutação não-

diagnosticada em gene BRCA1 R$ 427,61 - 630,54

Probabilidade de câncer de ovário em portador de mutação não-



BRCA1, após salpingo-ooforectomia R$ 964,81 - 1.031,77

Probabilidade de câncer de mama em portador de mutação não-


Probabilidade de câncer de ovário em portador de mutação não-



gene BRCA2, após ressonância magnética e mamografia R$ 924,37 - 949,43

Probabilidade de câncer de mama, na ausência de mutação em

genes BRCA1/2 R$ 893,68 - 908,74


gene BRCA2 e ausência de rastreamento R$ 913,38 - 927,24


BRCA2, após salpingo-ooforectomia R$ 910,52 - 914,49


BRCA1, após mastectomia R$ 910,42 - 914,20

Probabilidade de câncer de ovário, na ausência de mutação em

BRCA1/2 R$ 906,49 - 907,99


BRCA2, após mastectomia R$ 909,38 - 909,91

Finalmente, o Diagrama de Tornado permitiu avaliar, de forma consolidada, o

efeito da variação individual de cada um dos parâmetros na razão de custo-efetividade

incremental. A figura 51 ilustra esta situação.

192


value (valor esperado; correspondente à razão de custo-efetividade incremental).

6. DISCUSSÃO

194

As estimativas de efetividade foram definidas a partir da amostra de pacientes

do projeto de pesquisa principal e de revisão de literatura de parâmetros

complementares. Na descrição da amostra de pacientes com câncer de ovário, observou-

se probabilidade de mutação germinativa em BRCA1/2 da ordem de 19%, sendo 17%

para mutação em BRCA1 e 2% para mutação em BRCA2 (11)

. Estas proporções

demonstraram concordância com estudos de base populacional realizados nos Estados

Unidos (14)

, no Canadá (13)

e na Austrália (12)

. Em tais publicações, a proporção de

mutações em genes BRCA1/2 oscilou entre 13 e 15%, com predomínio daquelas

envolvendo o gene BRCA1 (12-14)

. De todo modo, observou-se, na amostra, maior

prevalência de mutações germinativas em comparação com outros estudos nacionais. A

diferença correspondeu aos critérios de seleção baseados em coortes de câncer de mama

e à metodologia de sequenciamento que não alcançou a totalidade dos genes BRCA1/2

em outros estudos (11, 106)

.

Na amostra de pacientes com câncer de ovário e mutação germinativa,

observaram-se 14 mutações distintas, sendo duas consideradas novas mutações e outras

duas associadas a grandes deleções. Tais resultados podem ser explicados pela

diversidade étnica, miscigenação e características ancestrais mistas de europeus,

africanos e ameríndios na população brasileira (11)

. Estes achados justificam a

necessidade de realização de sequenciamento completo dos genes BRCA1/2, associado à

avaliação para grandes rearranjos genômicos. De fato, estes rearranjos correspondem a

grandes deleções e duplicações que costumam ser encontradas, com maior frequência,

em indivíduos de ascendência latino-americana (74)

.

Esta abordagem pode diferir daquela recomendada para outras populações em

que mutações fundadoras, envolvendo grupos étnicos e regiões geográficas, podem ser

localizadas. De fato, para os judeus Ashkenazi, foram identificadas duas mutações

195

fundadoras no gene BRCA1 (185delAG e 5382insC) e uma no gene BRCA2 (6174delT).

Estas três mutações germinativas representam cerca de 90% das mutações daquele

grupo, podendo direcionar o sequenciamento específico. Outras mutações fundadoras

também foram evidenciadas em islandeses, franco-canadenses, noruegueses e outras

populações (72)

.

Em relação ao tipo histológico e ao estádio tumoral do câncer de ovário na

amostra, verificou-se uma maior incidência de adenocarcinoma seroso papilífero

invasivo em estádios mais avançados, entre os portadores de mutação germinativa em

BRCA1/2 (11)

. Esta observação foi corroborada por outras pesquisas, nas quais tumores

de ovário associados a mutação germinativa demonstraram maior frequência relativa

para histologia epitelial não-mucinosa (predominantemente de subtipo seroso), de alto

grau e em estádios avançados. Neste sentido, uma publicação, que consolidou dados de

26 estudos e 3.879 participantes, observou histologia serosa em 74% dos casos de

neoplasia maligna de ovário em portadores de mutação no gene BRCA1, em 80% dos

casos em portadores de mutação no gene BRCA2 e em 67% dos casos em não-

portadores de mutação. A publicação também verificou frequência relativa para estádios

III e IV da ordem de 77% em portadores de mutação em BRCA1, de 85% em portadores

de mutação em BRCA2 e de 70% em não-portadores de mutação germinativa (31)

.

A história pessoal pregressa de câncer de mama (16%) e a história familiar de

neoplasias malignas de mama e ovário (58%) estiveram associadas a maior propensão

para mutação germinativa na amostra. Neste contexto, também cabe destacar o elevado

percentual de entrevistadas incapazes fornecer uma história familiar suficientemente

informativa (32% da amostra). Paralelamente, foram aplicadas metodologias para a

mensuração do risco para mutação em genes BRCA1/2 na amostra. Dentre os algoritmos

utilizados, o BOADICEA destacou-se como o de maior sensibilidade para a

196

identificação de mutações germinativas (74%), ainda que mais de um quarto das

portadoras de mutação não tenham sido detectadas por esta abordagem (106)

.

Neste contexto, as recomendações atuais para realização de teste genético têm

migrado de probabilidades numéricas para critérios baseados em história pessoal e

familiar (70)

. Diversas sociedades profissionais preconizam a realização do teste por

qualquer mulher que desenvolva o tumor maligno de ovário (10)

. Outras indicações

frequentes incluem a história familiar ou pessoal de neoplasia maligna de mama em

judeus Ashkenazi, a ocorrência de câncer de mama triplo-negativo para receptores de

estrogênio, progesterona e fator de crescimento humano epidermal 2 (HER2), o

diagnóstico de câncer de mama masculino e a identificação de tumor maligno de mama

em mulheres jovens (72)

A National Comprehensive Cancer Network apresenta

indicações semelhantes, incluindo a realização do teste na presença de história pessoal

de câncer de ovário. A recomendação é iniciar o teste genético pelo membro da família

com maior probabilidade de ser portador de mutação germinativa, usualmente aquele

afetado pelo câncer de ovário (74)

. Em caso de identificação de mutação em genes

BRCA1/2, o sequenciamento dos demais familiares deverá ser realizado de forma mais

abrangente, considerando o elevado risco de transmissão associada à herança

autossômica dominante (71)

.


aumenta significativamente o risco de segundo tumor primário em mama e ovário,

influenciando diretamente a escolha do tratamento. A realização do exame laboratorial

também permite identificar familiares portadores de mutação e oferecer terapia redutora

de risco (15)

. As principais recomendações para manejo de risco consistem no

oferecimento de salpingo-ooforectomia redutora de risco e de mastectomia bilateral

profilática (10, 16)

. Por conta disso, estimativas complementares de efetividade, para

197

incorporação ao modelo de análise de decisão, foram determinadas a partir de busca

eletrônica na literatura.

Neste sentido, parâmetros de adesão a estratégias preventivas foram

determinados a partir de informações disponíveis na literatura. A publicação utilizada

como referência demonstrou probabilidade de realização de salpingo-ooforectomia

redutora de risco (57%) consideravelmente superior àquela relativa à mastectomia

bilateral profilática (18%) (106)

. Constatações similares foram amplamente

compartilhadas com outros estudos publicados (107-115)

. Dentre os possíveis fatores

relacionados com esta diferença podem ser citados: impactos na percepção da imagem

corporal e na função sexual, diferenças culturais, acesso à cirurgia reconstrutiva

posterior, disponibilidade de informações e recomendação médica (114)

. De fato, a

comparação entre especialidades médicas e localização geográfica podem demonstrar

grande divergência de opiniões a respeito da efetividade da mastectomia para pacientes

de alto risco. Um estudo americano, por exemplo, demonstrou maior aceitação ao

procedimento entre cirurgiões plásticos (85%) do que entre cirurgiões gerais (47%) ou

ginecologistas (38%) (143)

. Outra publicação observou que apenas 11% dos médicos

franceses consideravam a mastectomia como uma conduta profilática razoável para

pacientes portadoras de mutação (144)

.

De todo modo, a maior parte das portadoras de mutação germinativa realiza ao

menos um dos procedimentos cirúrgicos preventivos (114)

. Os principais fatores

relacionados com esta decisão são idade mais elevada, pós-menopausa, presença de

filhos, história pessoal pregressa e história familiar de câncer de mama e ovário.

Diversas mulheres optam pela cirurgia redutora de risco muitos anos após a avaliação

inicial, o que demonstra o caráter dinâmico do processo de decisão (18)

.

198

Neste contexto, a recente divulgação de que a atriz hollywoodiana Angelina

Jolie descobriu ser portadora de mutação germinativa no gene BRCA1 e procedeu à

realização de mastectomia bilateral profilática correspondeu ao tópico médico de maior

discussão dos últimos anos. Infelizmente, a mídia cometeu falhas em enfatizar a

frequência da condição, promovendo impacto na demanda pela realização de testes

genéticos (122, 145)

. Ainda assim, é possível que a atitude da atriz represente potencial

efeito encorajador para a realização de cirurgia redutora de risco entre portadores de


.

A penetrância de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e o desenvolvimento

de neoplasias malignas também foram motivos de busca eletrônica estruturada. A

publicação selecionada como referência de estimativas correspondeu a uma revisão

sistemática com metanálise que consolidou dados de 10 publicações e 1.853 portadores

de mutação (38)

. Neste estudo, o risco acumulado para o desenvolvimento de câncer de

mama foi mensurado em 57% (IC 95%: 47-66%) para portadores de mutação no gene

BRCA1 e de 49% (IC 95%: 40-57%) para mutação no gene BRCA2. A penetrância

envolvendo câncer de ovário foi da ordem de 40% (IC 95%: 35-46%) para portadores

de mutação em gene BRCA1 e de 18% (IC 95%: 13-23%) para portadores de mutação

em BRCA2. Os resultados demonstraram maior penetrância envolvendo tumores

malignos de mama, mutação germinativa em gene BRCA1 e idade mais avançada (38)

.

Estas informações foram corroboradas por outra revisão sistemática (125)

e diversos

estudos prospectivos (109, 117-124, 146)

. Neste sentido, é importante destacar a distribuição

majoritária, dentro da amostra de pacientes com câncer de ovário do projeto principal,

de portadores de mutação germinativa no gene BRCA1. Esta composição implica maior

propensão ao desenvolvimento de neoplasias malignas e justifica a necessidade

premente de implantação de estratégias redutoras de risco.

199

Neste contexto, duas revisões sistemáticas com metanálise foram selecionadas

como referenciais de estimativas de redução no risco relativo de câncer mediante

cirurgia preventiva (17, 43)

. A primeira publicação, indicada como parâmetro de

referência da efetividade da mastectomia bilateral profilática, consolidou informações

de quatro estudos prospectivos e 2.635 participantes. A outra publicação sintetizou

dados de dez estudos observacionais com 8.593 participantes, sendo eleita como

referência de efetividade da salpingo-ooforectomia redutora de risco (38)

. A mastectomia

bilateral profilática mostrou-se associada a significativa redução no risco relativo de

câncer de mama (RR= 0,07; IC 95%: 0,01-0,44) (17)

. Já a salpingo-ooforectomia

redutora de risco demonstrou efeito protetor não apenas para o câncer de ovário (RR:

0,21; IC 95%: 0,12-0,39), mas também em relação ao câncer de mama (RR: 0,49; IC

95%: 0,37-0,65) (43)

. Resultados similares foram obtidos por outros autores (44, 127, 129-132,

134, 135).

No entanto, uma publicação conduzida por pesquisadores holandeses apresentou

conclusão diversa em relação à eficácia da salpingo-ooforectomia redutora de risco na

prevenção do câncer de mama. Tal estudo revisou análises anteriores e concluiu que o

efeito profilático poderia estar superestimado em decorrência de imprecisões. Assim,

por meio do uso de metodologia para maximizar a eliminação de vieses, os autores

informaram não encontrar evidências do efeito protetor previamente descrito (risco

relativo: 1,09; intervalo de confiança de 95%: 0,67-1,77) (136)

.

As estimativas de custos foram definidas mediante valores de faturamento

correspondentes à perspectiva adotada, do Sistema Único de Saúde. A abordagem

apresentou os custos como componentes agregados, conforme previsto na Tabela de

Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais do Sistema Único de

Saúde. Neste sentido, o macrocusteio representa um método de maior simplicidade e

200

transparência, permitindo maior generalização dos resultados. Tais características são

importantes para a análise de custo-efetividade sob a perspectiva do sistema de saúde,

uma vez que permitem incorporar a abrangência das variabilidades institucionais e

regionais no país. Por outro lado, embora o microcusteio permita o maior detalhamento

de gastos e a mensuração individual dos itens de consumo por paciente, a generalização

externa pode ser comprometida por características da amostra de pacientes ou da

instituição promotora (82)

. Deste modo, é interessante destacar que, na busca eletrônica

na literatura para estudos de avaliação econômica e mutação em genes BRCA1/2, a

metodologia de macrocusteio, sob a perspectiva do sistema de saúde, mostrou-se como

a mais consagrada (95-102)

.

Dentre os gastos de elevado impacto financeiro, destacam-se os custos de

tratamento de neoplasias malignas de mama e de ovário. Em ambas situações, a maior

proporção do dispêndio ocorreu no ano de diagnóstico, principalmente com

procedimentos quimioterápicos. Para o câncer de ovário, o procedimento de maior

representatividade financeira, do primeiro ao quinto anos de tratamento e seguimento,

correspondeu à quimioterapia paliativa. Já no câncer de mama, os principais

direcionadores de custo, no ano inicial de tratamento, foram a quimioterapia

neoadjuvante e a quimioterapia adjuvante. Nos anos subsequentes, a quimioterapia

paliativa tornou-se a principal despesa também para o câncer de mama. Sob estes

aspectos, a adoção de estratégias cirúrgicas profiláticas para portadores de mutação

germinativa em genes BRCA1/2 poderia implicar redução em custos esperados e

determinar menor frequência de progressão tumoral para estágios de paliação.

Outro importante elemento de custo refere-se às tecnologias passíveis de análise

econômica e incorporação. O presente estudo apreciou as perspectivas de dispêndio

financeiro com técnicas de sequenciamento de nova geração (Next-Generation

201

Sequencing) e avaliação para grandes rearranjos genômicos. A oscilação da cotação de

moedas internacionais exerceu influência no preço de reagentes laboratoriais

dependentes de importação. Assim, o cenário de volatilidade cambial e tendência de

depreciação da moeda brasileira podem exercer desequilíbrio na apuração dos custos.

Em relação aos gastos com diretrizes clínicas e procedimentos para redução de risco,

abordagens ainda não incorporadas à rotina do sistema de saúde, procedeu-se à

definição das estimativas de quantidade por meio de painel de especialistas. Os valores

unitários foram determinados a partir da Tabela de Procedimentos, Medicamentos,

Órteses, Próteses e Materiais Especiais do Sistema Único de Saúde.

Os resultados da análise de custo-efetividade demonstraram maior benefício da

nova tecnologia quando disponibilizada para familiares de primeiro grau de pacientes

com o diagnóstico de câncer de ovário.

Neste contexto, a adoção do teste genético exclusivamente para pacientes com o

diagnóstico de câncer de ovário demostrou razão de custo-efetividade incremental

intermediária (R$ 14.224,40 por caso evitado de câncer de mama), em relação ao limiar

de custo-efetividade adotado (de R$ 7.543,50 a R$ 23.786,70). Isto ocorreu em

decorrência do incremento em efetividade pouco expressivo.

O Diagrama de Tornado identificou, como parâmetros de maior influência nos

resultados durante a análise de sensibilidade, a penetrância de mutação envolvendo o

gene BRCA1 e a probabilidade de neoplasia maligna após a realização de mastectomia.

De fato, as pacientes que já desenvolveram tumor maligno de ovário apresentam

benefício mais modesto de estratégias preventivas. Isto ocorre porque, em idade

mediana mais elevada, o risco de posterior desenvolvimento de neoplasia de mama é

mais restrito. Ademais, considerando a adesão à mastectomia bilateral profilática, é

possível compreender o benefício limitado.

202

Por outro lado, o programa para diagnóstico de mutação germinativa em genes

BRCA1/2 e de estratégias preventivas para familiares de pacientes com o diagnóstico de

câncer de ovário mostrou-se estratégia custo-efetiva (razão de custo-efetividade

incremental de R$ 908,59 por caso de neoplasia maligna evitada) em comparação com o

limiar de custo-efetividade. Trata-se de estratégia localizada no quadrante I do plano de

custo-efetividade, consistindo em uma intervenção mais efetiva e mais cara (147)

. Neste

caso, a comparação entre a razão de custo-efetividade incremental e o limiar de custo-

efetividade mostrou-se favorável à adoção do programa.

O Diagrama de Tornado demonstrou que os parâmetros, cuja variação individual

mais determinaram impacto na análise de sensibilidade univariada, foram a penetrância

de mutação germinativa em BRCA1 (para neoplasias malignas de mama e ovário) e a

probabilidade de desenvolvimento de câncer após cirurgias profiláticas. A penetrância

de mutação no gene BRCA2 apresentou menor impacto em decorrência de sua reduzida

frequência na amostra, comparativamente com a mutação no gene BRCA1.

A estratégia envolvendo a indicação de teste genético para pacientes com câncer

de ovário e a posterior adoção de estratégias preventivas para familiares portadores de

mutação também foi motivo de uma publicação norte-americana. Este estudo

apresentou a conclusão de que o teste para todos os casos de câncer de ovário

diagnosticados poderia ser excessivamente dispendioso em comparação com o limiar de

custo-efetividade adotado no país. Por outro lado, a adoção do teste restrita a situações

de história pessoal pregressa de câncer de mama, história familiar de neoplasias

malignas de mama e ovário ou ascendência judaica Ashkenazi apresentou resultado

custo-efetivo (97)

.

Neste contexto, diferentes estudos se destacaram pela avaliação, em nível

populacional, de estratégias preventivas para indivíduos com elevado risco de

203

apresentar mutação germinativa (95, 98, 99, 102)

. Uma destas publicações, dedicada à análise

de condutas para indivíduos com algoritmo preditivo de risco para mutação em

BRCA1/2 igual ou superior 10%, mostrou-se indiferente em relação ao uso da

tecnologia, uma vez que os custos e os efeitos das alternativas que adotaram ou não o

teste genético mostraram-se similares (99)

.

Três diferentes publicações conduziram análise focalizada em um determinado

grupo de elevado risco para mutação germinativa em genes BRCA1/2: a etnia judaica

Ashkenazi (95, 98, 102)

. Estes estudos apreciaram o sequenciamento específico para

mutações fundadoras. Neste sentido, Rubinstein et al (2009) concluíram que o programa

de rastreamento para mutação germinativa promoveu aumento da sobrevida a um custo

aceitável. Uma limitação deste estudo referiu-se à não-inclusão de estratégias para

redução do risco de câncer de mama, focando exclusivamente no câncer de ovário (98)

.

Manchanda et al (2015), por sua vez, verificaram que a estratégia de rastreamento

populacional foi capaz de promover economia de custo e maior efetividade em

comparação com a realização de testes genéticos restrita para indivíduos com história

familiar de neoplasia maligna. Finalmente, Grann et al (1999) demonstraram a

superioridade da cirurgia combinada em relação à mastectomia exclusiva, à salpingo-

ooforectomia exclusiva e ao acompanhamento usual de vigilância nesta população.

Outros estudos avaliaram estratégias preventivas para indivíduos

reconhecidamente portadores de mutação germinativa nos genes BRCA1 e BRCA2 (96,

100, 101). Neste contexto, estudo conduzido por Anderson et al

(2006) demonstrou razão

de custo-efetividade incremental favorável para a combinação envolvendo mastectomia

bilateral profilática e salpingo-ooforectomia redutora de risco. Outra publicação,

avaliando estratégias preventivas para portadores de mutação no gene BRCA1, chegou a

conclusão semelhante, apontando que a salpingo-ooforectomia associada ou não à

204

mastectomia bilateral profilática deve ser considerada custo-efetiva (100)

. Nesta mesma

posição, Grann et al (2011) sugeriram que, entre portadores de mutação germinativa em

genes BRCA1/2, a cirurgia profilática mostrou-se dominante ou custo-efetiva em

comparação com a quimioprevenção e o rastreamento.

Deste modo, a apreciação geral do presente estudo é a de que o programa para

diagnóstico de mutação germinativa em genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas

pode ser considerado custo-efetivo quando avaliado o seu impacto sobretudo em relação

a familiares de pacientes com o diagnóstico de câncer de ovário. Uma conclusão

semelhante parece ser a posição majoritária da literatura científica que se dedicou ao

tema.

7. CONCLUSÃO

206

O objetivo deste trabalho consistiu na realização de uma análise econômica,

comparativa de custos e de efetividade, para um programa de diagnóstico de mutação

germinativa nos genes BRCA1/2 e de estratégias preventivas.

No entanto, a determinação da razão de custo-efetividade incremental, ainda que

de grande utilidade para a tomada decisão informada, não é condição suficiente para a

incorporação de tecnologias no Sistema Único de Saúde. Tal deliberação pode ser

influenciada por inúmeras variáveis, como interesse político e agenda de prioridades,

preferências da sociedade, equidade, disponibilidade financeira e impacto orçamentário.

Neste contexto, um possível desdobramento deste estudo poderia ser

representado pela realização de uma análise de impacto orçamentário da incorporação

do programa como política de saúde no país. Embora a tecnologia possa ser considerada

como custo-efetiva, é imprescindível o conhecimento do montante financeiro que seria

dispendido caso o programa fosse oferecido pelo Sistema Único de Saúde para a

população brasileira. Tal ação poderia nortear a tomada de decisão e as políticas

públicas voltadas para uma condição de diagnóstico essencialmente tardio e elevada

letalidade, como o câncer de ovário.

ANEXOS

208

An

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