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FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA
MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA – TRABALHO FINAL
INÊS GARRIDO COSTA
MARCADORES DE RESERVA OVÁRICA: UTILIDADE CLÍNICA NAS
TÉCNICAS DE PROCRIAÇÃO MEDICAMENTE ASSISTIDA
ARTIGO DE REVISÃO
ÁREA CIENTÍFICA DE GINECOLOGIA
Trabalho realizado sob a orientação de:
PROFESSORA DOUTORA MARIA MARGARIDA DE OLIVEIRA FIGUEIREDO DIAS
DOUTORA VERA LÚCIA NOBRE BARROSO RAMOS
ABRIL, 2018
TRABALHO FINAL DO 6º ANO MÉDICO
MARCADORES DE RESERVA OVÁRICA: UTILIDADE CLÍNICA NAS TÉCNICAS DE
PROCRIAÇÃO MEDICAMENTE ASSISTIDA
Aluna: Inês Garrido Costa
Afiliação: Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Portugal
Endereço de Correio Eletrónico: [email protected]
Abril, 2018
3
Índice
1. Lista de Abreviaturas………………………………………….………………………..4
2. Resumo…………………………………………………………………………………5
3. Abstract…………………………………………………………………………………7
4. Introdução………………………………………………………………………………9
5. Materiais e Métodos…………………………………………………………………...10
6. Resultados……………………………………………………………………………..11
6.1. Marcadores de Reserva Ovárica……………………………………………......11
6.2. Individualização das Técnicas de PMA………………………………………...25
7. Discussão e Conclusão………………………………………………………………...29
8. Agradecimentos…………………………………………………………………….…33
9. Referências Bibliográficas…………………………………………………………….34
4
1. Lista de Abreviaturas
AFC Antral Follicle Count
AMH Anti-Müllerian Hormone
ART Assisted Reproductive Techniques
CFA Contagem de Folículos Antrais
FIV Fertilização in vitro
FSH Hormona de Estimulação Folicular
GnRH Gonadotrophin-Releasing Hormone
HAM Hormona Anti-Mülleriana
ICSI Microinjeção intracitoplasmática de espermatozoide
LH Hormona Luteinizante
PMA Procriação Medicamente Assistida
5
2. Resumo
Objetivos: Estabelecer qual a utilidade clínica dos marcadores de reserva ovárica nas
técnicas de PMA, quer como meios de aconselhamento pré-tratamento, quer como preditores
da resposta ovárica à estimulação, meios de individualização das diferentes estratégias
terapêuticas e preditores do sucesso das técnicas.
Materiais e Métodos: Realizou-se uma pesquisa na base de dados PubMed de artigos
publicados em inglês entre 1 de janeiro de 2014 e 31 de dezembro de 2017. Nesta revisão
foram consultados documentos de consenso nacional e internacional de sociedades científicas.
Foram ainda incluídos outros artigos considerados de relevância.
Resultados: Existem diversos marcadores associados à determinação da reserva ovárica
como a idade, CFA, FSH, HAM e Inibina B, entre outros. A idade, como fator individual,
representa o marcador com a maior influência sobre a probabilidade de gestação e deve ser o
primeiro parâmetro a ser considerado nas técnicas de PMA. A avaliação da CFA é
recomendada, mas não deve ser utilizada isoladamente nas técnicas de PMA. A HAM é
atualmente reconhecida como um importante marcador da reserva ovárica nas técnicas de
PMA, sendo um ótimo preditor do número de ovócitos retirados e do resultado da
estimulação, não conseguindo, contudo, prever os resultados de implantação e gravidez após
PMA. A determinação da Inibina B não está recomendada e não oferece nenhuma mais-valia
quando comparada com outros marcadores. O valor plasmático da FSH na fase folicular
precoce está associado a uma alta sensibilidade na previsão de má resposta à estimulação
ovárica, porém não está associada à previsão de probabilidade de gestação ou à previsão de
complicações das técnicas de PMA.
6
A combinação de vários marcadores como a idade, HAM, CFA e FSH permite uma avaliação
mais precisa da reserva ovárica e da probabilidade da resposta à estimulação e restantes
parâmetros de sucesso destas técnicas, ao invés da utilização isolada de cada marcador,
podendo inclusive possibilitar a elaboração e aplicação de nomogramas individualizados na
prática clínica que otimizem as técnicas de PMA.
Conclusão: Atualmente os marcadores preferenciais na determinação da reserva ovárica são a
CFA e os valores plasmáticos de HAM.
Estes marcadores, especialmente os valores plasmáticos de HAM e CFA podem, num futuro
próximo, permitir a elaboração de protocolos individualizados que possibilitem maximizar o
sucesso e minimizar os efeitos indesejados das técnicas de PMA. Existe, contudo, necessidade
de investigação adicional, elaboração e validação de protocolos individualizados com base na
determinação da reserva ovárica para futura aplicação na prática clínica.
Palavras-Chave: Marcadores; Reserva Ovárica; Técnicas de Procriação Medicamente
Assistida; Fertilização In Vitro.
7
3. Abstract
Objectives: To establish the clinical utility of ovarian reserve markers in Assisted
Reproductive Techniques (ART), for instance as means of counselling before ART, predictors
of ovarian response to controlled ovarian stimulation, individualization of different therapies
and predictors of success of ART.
Materials and Methods: A literature review between January 2014 and December 2017 was
carried out on the PubMed database. National and international scientific societies guidelines
were analysed for this review. Other relevant articles were also included.
Results: There are several markers associated with the determination of the ovarian reserve
such as age, Antral Follicles Count (AFC), FSH, Anti-Müllerian Hormone (AMH) and
Inhibin B, among others. Age, as an individual factor, represents the marker with the greatest
influence on the gestation rates, therefore, it should be the first parameter to be considered in
ART techniques. The evaluation of the AFC is recommended although it should not be used
by itself. AMH is currently recognized as a significant ovarian reserve marker in ART, being
considered an important predictor of the number of oocytes retrieved and of stimulation
response. On the other hand, it can not predict results such as embryo yield and pregnancy
rates after PMA. The determination of Inhibin B is not recommended and offers no additional
value when compared with other markers. The plasma value of FSH in the early follicular
phase is associated with a high sensitivity in predicting poor response to ovarian stimulation
even though it is not associated with the prediction of pregnancy rates or complications from
ART techniques.
The combination of several markers such as age, AMH, AFC and FSH allows a more accurate
evaluation of ovarian reserve, prediction of stimulation response and other success parameters
8
of these techniques, rather than the isolated use of each marker. It may even enable the
elaboration and application of individualized nomograms in the clinical practice that could
optimize ART techniques.
Conclusions: Nowadays AFC and AMH are the preferred markers used to access ovarian
reserve.
Ovarian reserve markers, in particular the determination of AFC and AMH, are able to allow
the elaboration of individualized protocols in the future that can maximise the success and
minimise iatrogenic risks associated to ART techniques. Nevertheless, additional
investigation is required to the elaboration and validation of individualized protocols based on
assessment of ovarian reserve that, possible, could be applied in clinical practice.
Key-Words: Ovarian reserve; Biomarkers; Assisted Reproductive Techniques; In Vitro
Fertilization.
9
4. Introdução
Atualmente assistimos a uma tendência de gravidez em idades cada vez mais tardias,
existindo um aumento do número de casos de subfertilidade, assim como, do recurso às
técnicas de procriação medicamente assistida (PMA).1
A reserva ovárica diz respeito à qualidade e quantidade de ovócitos, apenas
demonstrável histologicamente, traduzindo o pool de folículos primordiais suscetível de
recrutamento.1
Assim, e uma vez que a resposta ovárica às técnicas de PMA depende da reserva
ovárica, diversos investigadores procuraram uma possível correlação entre diferentes
marcadores usados na sua avaliação e no prognóstico de pacientes que recorreram a estas
técnicas.2
A utilidade clínica destes marcadores nas técnicas de PMA consiste em meios de
aconselhamento pré-tratamento; preditores da resposta ovárica à estimulação; meios de
individualização das diferentes estratégias terapêuticas, nomeadamente, na escolha da dose
máxima ideal de gonadotrofinas para cada mulher baseada na predição da sua resposta
ovárica; preditores do sucesso das técnicas e da redução de cancelamentos devido a uma má
resposta ovárica à estimulação.2–4
Tendo em conta os custos dispendiosos das técnicas de PMA e o facto de recorrerem a
métodos invasivos, a identificação de mulheres cuja previsão de resposta ovárica à
estimulação é insuficiente, particularmente através dos marcadores de reserva ovárica, é uma
mais-valia na medida em que pode implicar a não realização da técnica caso não exista
probabilidade de gestação, evitando a realização de múltiplos ciclos de estimulação com os
efeitos iatrogénicos e carga emocional que os acompanha.4
Uma vez que a individualização das técnicas de PMA é de extrema importância,
especialmente na fertilização in vitro (FIV), a predição da resposta ovárica deve basear-se nos
10
marcadores mais sensíveis desta resposta de forma a oferecer a cada mulher o melhor
tratamento para as suas caraterísticas, maximizando o sucesso, diminuindo os riscos
iatrogénicos (como síndrome de hiperestimulação ovárica) e minimizando o risco de
cancelamento.3
Este trabalho tem como principal objetivo fazer uma revisão da informação contida na
literatura mais recente, procurando estabelecer qual a utilidade clínica dos marcadores de
reserva ovárica nas técnicas de PMA, quer como meios de aconselhamento pré-tratamento,
quer como preditores da resposta ovárica à estimulação, meios de individualização de
diferentes estratégias terapêuticas e preditores do sucesso das técnicas.
5. Materiais e Métodos
O presente trabalho foi realizado com base na revisão da literatura existente respeitante
aos marcadores de reserva ovárica e a sua utilização nas técnicas de PMA. A pesquisa foi
realizada no Pubmed utilizando os termos MeSH: ovarian reserve; biomarkers; assisted
reprodutive techniques e fertilization in vitro.
Foram selecionados os artigos de revisão, meta-análises e artigos originais publicados
em inglês entre 1 de janeiro de 2014 e 31 de dezembro de 2017. Foi realizada a leitura dos
títulos e resumos dos artigos e selecionados os artigos com maior relevância. Foram ainda
analisadas as referências dos artigos de revisão selecionados nesta pesquisa, tendo sido
incluídos outros artigos considerados relevantes para a presente revisão, sendo que alguns não
se enquadram no período previamente selecionado. Nesta revisão foram ainda consultados
documentos de consenso nacional e internacional de sociedades científicas.
11
6. Resultados
6.1 Marcadores de Reserva Ovárica
Idade
As mulheres nascem com um pool de folículos limitado e finito cuja depleção se inicia
ainda na vida intrauterina passando de um pico de 7 milhões de folículos para 1 milhão de
folículos ao nascimento. Esta depleção continua de forma mais lenta durante a menarca até à
menopausa quando apenas algumas centenas de folículos restam em ambos os ovários.5
O declínio da função reprodutiva na mulher, com o avançar da idade e devido à
diminuição da reserva ovárica e da qualidade ovocitária, está bem estabelecido e reflete a
depleção do pool de folículos primordiais nos ovários através da atresia ou recrutamento
prévio à ovulação.6 Alguns autores descrevem o declínio da fertilidade em mulheres com
idade superior a 30 anos que se torna mais evidente quando esta supera os 35 anos.7 Em
mulheres com a mesma reserva ovárica, especialmente no caso de esta estar diminuída, a
idade é um fator protetor, uma vez que estas continuam a ter um bom prognóstico
relativamente às técnicas de PMA.6
Este declínio da função reprodutiva relacionado com a idade é caracterizado por uma
diminuição quer em número de ovócitos quer na diminuição da sua qualidade que se traduz
numa alteração da expressão de marcadores da atividade ovárica levando ao aumento gradual
da FSH e diminuição dos valores plasmáticos da Hormona Anti-Mülleriana (HAM) e da
Inibina B.8
O principal objetivo da avaliação da reserva ovárica é a identificação de mulheres com
uma função reprodutiva diminuída para a sua idade. A idade, como fator individual,
representa o marcador com a maior influência sobre a probabilidade de gestação. Desta forma,
a idade deve ser o primeiro marcador a ser considerado nesta avaliação.1,9,10
12
Por outro lado, mulheres da mesma idade podem ter um declínio diferente, estando em
diferentes fases do processo de depleção folicular, levando a um valor limitado do uso deste
parâmetro, pelo menos de forma isolada, na determinação da reposta ovárica à estimulação
nas técnicas de PMA.1
Contagem de Folículos Antrais (CFA)
Quando os folículos antrais do ovário são maiores que 2 mm são extremamente
sensíveis a FSH e por isso são definidos como recrutáveis. Estes podem ser vistos e medidos
com recurso a uma ecografia transvaginal e o número total de folículos entre 2 a 10 mm
representa o valor de CFA.11
Após esta contagem, os folículos são classificados em pequenos
folículos antrais (2,0-6,0 mm), que são independentes das gonadotrofinas apesar de
responderem às gonadotrofinas exógenas, e em grandes folículos antrais (>6 mm) que são
dependentes da ação das gonadotrofinas.1
A grande vantagem de CFA sobre outros parâmetros é a possibilidade de ser
determinada ao mesmo tempo que o médico observa a paciente e desta forma, a sua utilização
como marcador de reserva ovárica vai continuar a ser generalizada na prática clínica.11
Por
outro lado, imagens de pior qualidade, a sua variabilidade inter-operador e baixa
reprodutividade podem afetar a determinação correta do valor de CFA, sendo que este tende a
sobrestimar o verdadeiro número de folículos uma vez que inclui folículos atrésicos não
viáveis.8
A CFA revelou-se um bom marcador da previsão de alguns dos resultados pretendidos
das técnicas de PMA, mostrando uma correlação linear com o número de ovócitos obtidos e
uma correlação com a resposta ovárica à estimulação nomeadamente a nível do n.º de ciclos
cancelados devido a uma má resposta. Quando examinados parâmetros, como a taxa de
gestação, probabilidade de nascimentos ou a qualidade embrionária, a CFA não mostrou
correlação.8
13
No entanto e surpreendentemente, existe uma ausência de estudos na literatura que
analisem o valor de CFA como uma variável independente na previsão de resultados das
técnicas de PMA.12
Desta forma, de acordo com a American Society for Reproductive Medicine, o uso de
CFA é recomendado na determinação de probabilidade de má resposta à estimulação, mas não
deve ser utilizado isoladamente nas técnicas de PMA.8
Hormona Anti-Mülleriana
A HAM é atualmente reconhecida como um importante marcador da reserva ovárica
nas técnicas de PMA. Sendo mesmo reconhecida como o melhor preditor de reserva folicular,
da resposta ovárica à estimulação e sucesso da técnica de FIV.13
HAM é uma glicoproteína dimérica que pertence à família do tranforming growth
factor (TGF)- β, estando o seu gene localizado no braço curto do cromossoma 9. A sua
produção ocorre exclusivamente nas células da camada granulosa de folículos pré-antrais.
Estas células secretam HAM para o fluído folicular e para a circulação sistémica.7
Assim que os folículos são recrutados para desenvolvimento, existe expressão de HAM
que se mantém enquanto os folículos medem 2 a 8 mm. Após 8 mm, os folículos entram na
fase de seleção para dominância e a sua expressão declina. Assim sendo, HAM tem um
importante papel como regulador do recrutamento folicular dos folículos FSH dependentes.14
A correlação do valor de HAM com o número de folículos em crescimento é suportada
pelos seus níveis elevados em tumores ováricos e em ovários poliquísticos e, por oposição,
pelos seus níveis indetetáveis em mulheres pós-menopáusicas ou com síndrome de Turner
sem tecido gonadal.14
Apesar de existirem estudos que demonstraram diferenças significativas em termos de
função ovárica em diferentes etnias, Olcha et al. em 2016, com uma amostra de 2508
14
pacientes num estudo retrospetivo, concluiu que os valores de HAM não apresentaram
variações em termos de etnia ou origem continental quando esta é determinada
genotipicamente.15
Em 2014, Lehmann et al. demonstrou que mulheres com idade superior a 35 anos com
valores plasmáticos de HAM <1 ng/ml apresentavam uma taxa de implantação baixa. Desta
forma concluiu que, mulheres com valores plasmáticos de HAM inferiores ao percentil 25
(≤0,46 ng/ml) apresentavam menores taxas de transferência de embriões, de gravidez após
ciclos de FIV e de taxas de criopreservação de embriões.16
Também Lukaszuk et al. em 2014, num estudo envolvendo 603 mulheres sujeitas a
protocolos de estimulação ovárica controlada no âmbito de FIV, reconheceu a HAM como um
parâmetro forte e independente de previsão da probabilidade de nascimento, sendo neste
contexto superior à idade, FSH, concentrações de Inibina B ou de CFA. A taxa de sucesso
revelou-se superior quando os valores plasmáticos de HAM (que foram colhidos nos 3
primeiros dias do ciclo menstrual prévios à estimulação) foram superiores a 2 ng/ml;
significativamente menor quando os valores foram aproximadamente de 1 ng/ml e nulos
quando os valores foram de aproximadamente 0,1 ng/ml.10
Da mesma forma, Reijnders et al. em 2016 tentou determinar a correlação entre o valor
plasmático de HAM e a probabilidade de nascimento após FIV e microinjeção
intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI) em mulheres com reserva ovárica diminuída e
extremamente diminuída através de um estudo retrospetivo. Os valores plasmáticos de HAM
foram determinados previamente aos tratamentos, em mulheres com idade superior a 36 anos
ou com sinais clínicos de reserva ovárica reduzida. A taxa de nascimentos foi
substancialmente superior em mulheres com valores de AMH>0,4 ng/ml em comparação com
mulheres com valores inferiores. Os valores de HAM correlacionaram-se de forma
15
independente com a taxa de nascimentos em mulheres com reserva ovárica diminuída e assim,
podem ser úteis no aconselhamento prévio às técnicas de PMA.17
Por outro lado, Gomez et al. em 2016 concluiu que em mulheres jovens, com idade
inferior a 36 anos, os valores plasmáticos de HAM não estão correlacionados com a
probabilidade de gravidez e que valores diminuídos de HAM relacionam-se com uma reserva
ovárica diminuída, mas não com a diminuição da qualidade ovocitária necessária para o
sucesso das técnicas reprodutivas.13
Também Xu et al. em 2017 defende com um estudo
retrospetivo que, muito embora o valor plasmático de HAM seja um importante preditor do
número de ovócitos retirados durante o ciclo de estimulação (superior à idade, CFA ou outros
marcadores) e por isso deve ser utilizado na prática clínica; a idade é o único preditor
importante da taxa de gravidez.9
Muito embora os valores de HAM sejam geralmente aceites como bons preditores de
reserva ovárica e muitos estudos correlacionem os seus valores e cut-off com a probabilidade
de sucesso das técnicas de PMA, uma meta-análise e revisão sistemática realizada em 2015
por Tal et al., concluiu que os valores de HAM são fracos preditores dos resultados de
implantação e gravidez após PMA.18
Também em 2017, Zebitay et al., através de um estudo
prospetivo em mulheres com baixa resposta às técnicas de FIV, defendeu que não existe
nenhum marcador específico da infertilidade feminina que consiga prever a probabilidade de
gravidez após técnicas de PMA, especialmente em mulheres com uma normal ou exagerada
resposta à estimulação ovárica. Isto acontece porque estas mulheres não têm valores
plasmáticos de HAM suficientemente baixos que possam afetar a gravidez. No entanto, foi
possível determinar que o uso do valor plasmático de HAM, quando utilizado um cut-off 0,33
ng/mL, conseguiu prever com uma sensibilidade de 96% e uma especificidade de 35% a
probabilidade de transferência de embriões em mulheres com uma fraca resposta (preditor de
16
má resposta). Assim, é sugerido que outros fatores possam estar envolvidos no desfecho
destas técnicas e o valor de HAM não deva ser utilizado de forma isolada.4
Por outro lado, Styer et al., num estudo prospetivo em 2015, demostrou uma correlação
entre os valores plasmáticos dinâmicos de HAM durante o ciclo de estimulação ovárica
controlada, isto é, a sua variação plasmática em ng/mL por dia durante o protocolo de
estimulação ovárica, e os valores plasmáticos pré-tratamento, com a resposta ovárica, o
desenvolvimento embrionário e gravidez em técnicas de PMA. As pacientes foram divididas
em tercis, no tercil 1 (variação de -1,45 a – 0,25 ng/mL por dia) houve um declínio de grande
amplitude, no tercil 2 (variação de -0,24 – 0,10 ng/mL por dia) um declínio intermédio e no
tercil 3 (-0,09 a + 0,20 ng/mL por dia) verificou-se pouco ou nenhum declínio de variação das
medições plasmáticas de HAM. Mulheres no tercil 1, cujo declínio de variação foi de grande
amplitude, apresentaram resultados mais favoráveis relativamente ao sucesso da técnica
quando comparadas com as restantes, nomeadamente, em termos de gravidez clínica e
bioquímica e taxas de implantação. Sugere-se assim que, devido ao facto dos valores
plasmáticos de HAM considerados como cut-off para prever a resposta ovárica terem uma
sensibilidade e especificidade subótimas, uma investigação dos valores dinâmicos de HAM
seja uma abordagem com maior significado clínico de forma a otimizar os tratamentos.19
A Tabela 1 apresenta um resumo dos principais estudos publicados sobre aplicação do
valor plasmático de HAM nas técnicas de PMA.
17
Tabela 1. Resumo dos principais estudos publicados sobre aplicação do valor
plasmático de HAM nas técnicas de PMA Estudo Desenho do
estudo
Amostra
(n)
Objetivos Principais conclusões
Lehman
n et al.;
2014 16
Retrospetivo
637
Avaliar o impacto dos
valores de HAM na FIV a
nível das taxas de
implantação e de gestação.
Mulheres com valores plasmáticos de
HAM <0,47 ng/ml devem ser
aconselhadas antes de iniciarem
estimulação ovárica no âmbito de IFV
devido ao seu mau prognóstico.
Lukaszu
k et al.;
2014 10
Artigo
original 603
Avaliar o valor clínico dos
parâmetros: HAM, FSH,
Inibina B e CFA na
previsão de nascimentos.
HAM apresentou uma correção
superior à idade, FSH, concentrações
de Inibina B ou CFA com a
probabilidade de nascimentos.
Reijnde
rs et al.;
2016 17
Retrospetivo
156
Determinar a relação entre
os valores HAM e a taxa
de nascimentos após
FIV/ICSI em mulheres
com reserva ovárica
diminuída.
O valor de HAM está correlacionado
com a taxa de nascimento após
FIV/ICSI em mulheres com reserva
ovárica diminuída.
A taxa de nascimento em mulheres
com HAM > 0,4 ng/ml foi superior à
de mulheres com HAM < 0,4 ng/ml.
Gomez
et al.;
2016 13
Retrospetivo
1287
Determinar o papel dos
valores de HAM no
sucesso das técnicas de
FIV/ICSI.
HAM não prevê probabilidade de
gestação em mulheres jovens.
Mulheres >36 anos, o valor de HAM
pode ser usado como fator prognóstico.
Xu et
al.;
2017 9
Retrospetivo
3100
Determinar qual o
marcador de reserva
ovárica preferencial na
previsão da resposta
ovárica e probabilidade de
gestação na FIV.
HAM revelou-se preferencial na
previsão de número de ovócitos
obtidos durante a estimulação. Superior
à idade CFA e outras hormonas usadas
atualmente.
A idade é o único fator preditor de
gestação clínica.
Tal et
al.;
2015 18
Meta-análise
e revisão
sistemática
5383
Determinar se a HAM é
um fator preditor de
implantação ou gestação
clínica em mulheres
submetidas a PMA.
HAM tem uma associação fraca com as
taxas de implantação e gestação clínica
nas técnicas de PMA, contudo pode ter
alguma utilidade clínica no
aconselhamento de mulheres
submetidas a PMA em particular nas
que apresentem diminuição da reserva
ovárica.
Zebitay
et al.;
2017 4
Prospetivo
304
Avaliar a relação entre os
parâmetros HAM, FSH e
CFA e as taxas de gestação
clínica e transferência de
embriões em mulheres
com uma má resposta à
técnica de FIV.
Valores de HAM ao 3º dia podem
prever transferência de embriões com
uma taxa de sensibilidade de 96% e de
especificidade de 35%. Quartis de
HAM <25% (<0,21 ng/mL) podem
prever os resultados de FIV
particularmente nas más respondedoras
a esta técnica.
Styer et
al.;
2015 19
Prospetivo
113
Avaliar os padrões de
variação dos valores de
HAM durante estimulação
ovárica controlada e se
estes padrões conseguem
prever simultaneamente a
resposta à estimulação e a
probabilidade de gestação
na população submetida a
PMA.
A magnitude do declínio dos valores de
HAM durante estimulação ovárica foi
associado com a reserva ovárica,
número de ovócitos retirados,
progressão embrionária e taxas de
gestação clínica particularmente em
mulheres > 35 anos.
Valores dinâmicos de HAM podem
permitir uma nova abordagem intra-
ciclo para prever resposta à
estimulação e resultados da FIV.
18
HAM e CFA
Estudos recentes indicam os valores de HAM e CFA como preferenciais na
determinação da reserva ovárica.8 Comparações diretas entre HAM e CFA demonstraram
resultados semelhantes na previsão de resposta ovárica à estimulação e de sucesso das
técnicas de PMA.8 Atualmente, considera-se que a combinação da determinação plasmática
do valor de HAM com a determinação ecográfica do valor de CFA fornece aos clínicos um
método suficiente na previsão da resposta ovárica à estimulação exógena, obtenção de
ovócitos e probabilidade de gestação como finalidade das técnicas de PMA.20
Fleming et al.
em 2015 publicou uma revisão de um debate ocorrido em 2013 num encontro anual da
American Society For Reproductive Medicine, onde compara os valores de HAM e CFA
como preditores da reserva ovárica em termos de vantagens e desvantagens. Como conclusão
foi possível compreender que nenhum dos marcadores utilizados para avaliar a reserva
ovárica é perfeito, muito embora, ambos CFA e HAM sejam bons preditores de resposta
ovárica. Avaliações que combinem estes dois parâmetros podem, possivelmente, fornecer
uma determinação mais precisa. No entanto, o valor plasmático de HAM revela-se superior
em prever o número de ovócitos obtidos após estimulação quando existe discordância entre os
valores de HAM e CFA. Desta forma, os autores defendem que devido à sua reprodutibilidade
entre ciclos, o facto de não ser dependente do operador e de poder ser determinado em
qualquer altura, o valor de HAM é a forma preferencial de avaliar a reserva ovárica.8
Também Keane et al. em 2017, através de um estudo retrospetivo que incluiu 1425
ciclos de tratamento, tentou estabelecer uma correlação entre os valores de HAM e CFA,
assim como determinar o potencial de predição de sucesso de cada marcador nas técnicas de
PMA. Foi encontrada, de facto, uma correlação positiva entre os marcadores referidos,
nomeadamente, com uma correlação linear de 87,0% quando a média do valor de HAM foi
comparada com os grupos de intervalo de CFA escolhidos. Ambos os marcadores foram
19
inversamente correlacionados com a idade e estabeleceu-se que estes influenciavam as taxas
de gestação e de nascimentos. Por outro lado, as taxas de abortamento revelaram-se mais
dependentes da determinação do CFA. Os autores referem ainda que os valores de HAM e
CFA diminuem com o avançar da idade materna. Uma vez que ainda não está claramente
estabelecido qual o melhor parâmetro para determinar a reserva ovárica, uma abordagem em
conjunto parece poder implicar uma melhor determinação desta e por sua vez uma melhor
previsão dos resultados após as técnicas de PMA.20
Hormona de Estimulação Folicular (FSH)
A FSH é uma hormona produzida pela hipófise que desempenha um papel importante
na maturação e recrutamento dos folículos primordiais, assim como, na indução da produção
ovárica de estrogénios. Desta forma, no início do ciclo menstrual as hormonas ováricas como
o Estradiol e a Inibina B atingem o seu valor mais baixo deixando de exercer um feedback
negativo sobre a hipófise e o hipotálamo, culminando numa elevação dos valores circulantes
de FSH.1,21
Numa mulher com função reprodutiva normal existe produção de hormonas ováricas o
que implica que numa fase inicial do ciclo menstrual os valores de FSH encontrem-se dentro
de valores normais. Por outro lado, caso a reserva ovárica esteja diminuída, estando o pool de
folículos primordiais diminuído, existe uma menor produção de hormonas ováricas e por
consequência um aumento da FSH. Esta elevação do valor de FSH leva à estimulação do
crescimento folicular de forma rápida resultando numa maior produção de estradiol e
encurtamento da fase folicular e ciclo menstrual.21,22
Da mesma forma, a elevação do
Estradiol por feedback negativo pode levar a valores normais de FSH, ocultando uma
diminuição da reserva ovárica.21
20
A determinação da FSH na fase folicular precoce é o teste endócrino mais estudado e
usado na avaliação da reserva ovárica.1 Esta determinação é relativamente rápida, barata e
reprodutível. No entanto, existem algumas limitações, particularmente variações inter-ciclo e
intra-ciclo que condicionam a realização da determinação ao 3.º dia do ciclo de forma a
refletir um nível basal de FSH e o uso de mais de uma determinação de ciclos diferentes ao
invés de uma determinação isolada. Similarmente, o facto de ser necessário a determinação do
Estradiol basal em conjunto para a interpretação do seu valor e aumento da sua sensibilidade
uma vez que, um valor normal de FSH com elevação basal de estradiol pode implicar
diminuição da reserva ovárica em fases iniciais.14,21,22
Muito embora seja um teste realizado com muita frequência para avaliar a reserva
ovárica nas técnicas de PMA e valores constantemente elevados (>10-20 IU/L) sejam
associados a uma alta sensibilidade na previsão de má resposta à estimulação ovárica, a sua
determinação não está associado à previsão de probabilidade de gestação ou à previsão de
complicações como o síndrome de hiperestimulação ovárica.21,22
Inibina B
A hormona Inibina B é uma glicoproteína heterodimérica secretada maioritariamente
pelas células da granulosa de pequenos folículos pré-antrais e antrais, considerando-se por
isso um marcador plausível de reserva ovárica. Exerce um feedback negativo sobre a secreção
de FSH pela hipófise, inibindo-a. Assim, uma diminuição dos valores plasmáticos de Inibina
B levam a um aumento da secreção de FSH pela hipófise garantindo valores plasmáticos
elevados de FSH na fase folicular inicial.1,22
Os seus valores plasmáticos diminuem com a
idade reprodutiva, levando a um aumento da concentração de FSH.23
Desta forma, uma
diminuição dos níveis de Inibina B pode indicar uma baixa reserva ovárica ainda antes do
esperado aumento de FSH basal.1
21
De forma a garantir uma correta interpretação do seu valor, os valores plasmáticos de
Inibina B são normalmente determinados entre o 2.º e o 5.º dia do ciclo visto que, o seu pico
ocorre na fase folicular inicial, tornando-se indetetável durante a fase lútea. No entanto, as
suas concentrações apresentam uma grande variabilidade inter-ciclo e existe falta de precisão
na sua determinação, o que limita a sua utilização na prática clínica.14,22
Atualmente, muito embora os métodos de determinação tenham melhorado, o seu uso
permanece limitado por falta de interesse clínico decorrente do facto desta hormona ser
secretada numa fase da foliculogenese dependente de FSH ao invés de numa fase mais
precoce, independente de FSH, traduzindo com mais precisão o pool de folículos primordiais
suscetível de recrutamento.23
Apesar da Inibina B ter sido estudada como possível marcador dos resultados das
técnicas de PMA, não foi obtida nenhuma vantagem relativamente aos outros marcadores
utilizados nomeadamente, HAM e FSH, na previsão de uma má resposta à estimulação
ovárica, capacidade de prever síndrome de hiperestimulação ovárica, número de ovócitos
obtidos ou probabilidade de gestação.14
Desta forma, não é um teste recomendado para
avaliação da reserva ovárica nestes casos.22
Outros possíveis marcadores
O stress oxidativo resulta de um desequilíbrio entre a sua produção sistémica e
capacidade de rapidamente eliminar esses produtos através de defesas antioxidantes ou da
reparação dos danos inerentes à peroxidação lipídica, dano a nível do DNA e derivado da
apoptose.24
Estudos recentes demonstraram que o stress oxidativo pode ser uma causa de
infertilidade feminina e inclusive, alguns autores sugerem que este pode estar implicado no
fracasso das técnicas de PMA como a FIV.25,26
Pensa-se que isto acontece porque o stress
oxidativo tem um papel fisiológico na modulação de diversas funções reprodutivas
22
designadamente, a foliculogénese, a maturação ovocitária, formação do corpo lúteo, luteólise,
fertilização, desenvolvimento embrionário e gestação.25,26
O sucesso das técnicas de ICSI está
associado, de forma negativa, com elevados níveis de stress oxidativo no líquido folicular e
de forma positiva com a sua capacidade antioxidante total.24
Todavia, os dados existentes
sobre o seu papel na patogénese da infertilidade e na PMA são ainda discordantes, sendo
desconhecido o seu papel no sucesso destas técnicas.25
Alguns autores defendem que a
suplementação oral com antioxidantes protege o microambiente folicular do stress oxidativo e
pode melhorar a qualidade ovocitária e o número de ovócitos retirados após estimulação
ovárica, assim como fortalecer o desenvolvimento embrionário.24,26
Enquanto outros referem
que a suplementação oral com antioxidantes não potencia a qualidade ovocitária ou taxa de
gestação e por isso, a sua administração não se justifica.27
Apesar da discordância entre
autores, estudos adicionais que permitam optar por um antioxidante em particular e
determinar a dose a administrar são necessários.24
Nuñez-Calonge et al. em 2016 publicou um estudo prospetivo que decorreu entre
novembro de 2013 e junho de 2015, onde incluiu 30 mulheres jovens, saudáveis e férteis que
seriam doadoras de ovócitos; 8 mulheres com uma alta resposta à estimulação ovárica (>10
ovócitos retirados) e 22 mulheres com uma má resposta à estimulação ovárica (<5 ovócitos
retirados) em pelo menos um ciclo anterior. 25
Os autores tiveram como objetivo determinar a
concentração de marcadores de stress oxidativo como concentração de MDA produto da
peroxidação lipídica, determinação de metabolitos da oxidação nítrica (NOx), enzimas
antioxidantes como a atividade de GPx, GR e GST e citoquinas como marcadores de
inflamação nomeadamente interleucinas IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF- α (Fator de Necrose
Tumoral α) e VEGF (fator de crescimento vascular endotelial) no líquido folicular de jovens
mulheres com uma má resposta à estimulação ovárica, quando comparadas com os restantes
grupos incluídos, de forma a estabelecer o impacto do stress oxidativo na reserva ovárica. 25
23
Foi encontrada uma correlação direta entre más respondedoras à estimulação ovárica e a
presença de concentrações superiores de marcadores de stress oxidativo e de inflamação,
assim como, atividades inferiores de enzimas antioxidantes, sugerindo por isso, uma
potenciação do envelhecimento dos folículos e diminuição da qualidade ovocitária.25
Por outro lado, existem estudos que recentemente relacionaram o grupo sanguíneo ABO
com a infertilidade e particularmente, com a diminuição da reserva ovárica, má resposta à
estimulação ovárica, síndrome de hiperestimulação ovárica, aborto espontâneo recorrente e
aumento do risco trombótico.28
O mecanismo subjacente a esta associação é desconhecido, contudo pensa-se que estará
relacionado com a ausência da transferase do grupo A (como acontece no grupo 0), que pode
ter um papel protetor pela sua ação sobre proteínas glicosiladas de cadeia pesada dos recetores
da Hormona Luteinizante (LH) e FSH importantes no desenvolvimento folicular e sua
maturação, ou por outro lado, com variações genéticas de haplótipos uma vez que, variações
genéticas perto do locus ABO, que está localizado no braço longo do cromossomo 9, parecem
estar associadas com a função ovárica.28,29
Muito embora seja um tema controverso, Nejal et al. em 2011, sugeriu que em
comparação com pacientes do grupo sanguíneo A, as pacientes do grupo sanguíneo 0 teriam
uma previsão de reserva ovárica diminuída, sendo o antigénio A protetor no que diz respeito à
reserva ovárica.28–31
Mais tarde, surgiram novos estudos nomeadamente em 2013, Timberlake et al., estudou
305 pacientes submetidas a técnicas de FIV entre 2006 e 2011 de forma a determinar a
associação entre o grupo sanguíneo e a diminuição da reserva ovárica, tendo em conta outros
parâmetros como a idade, tabagismo, índice de massa corporal, história pessoal de
endometriose ou cirurgia ovárica e gestações anteriores. Este estudo não encontrou nenhuma
24
associação entre o grupo sanguíneo ABO e a reserva ovárica muito embora tenham usado o
valor de FSH ao 3.º dia >10 IU/L como cut-off para definir diminuição da reserva ovárica.29
Por outro lado, Li et al. em 2014, numa análise retrospetiva que envolveu 35479
mulheres que se submeteram a FIV entre 2006 e 2012, encontrou uma diferença com
significado estatístico entre uma elevada percentagem de mulheres do grupo sanguíneo 0 com
valores de FSH ao 3.º dia ≤10 IU/L e, por oposição, elevada percentagem de mulheres do
grupo sanguíneo B e AB com valores de FSH >10 IU/L considerada como reserva ovárica
diminuída. Não foi encontrada qualquer diferença com significado estatístico entre mulheres
do grupo A sanguíneo e reserva ovárica diminuída.31
Também em 2015 Pereira et al., num estudo retrospetivo envolvendo 2575 pacientes
com reserva ovárica diminuída (determinada pelo valor de HAM) submetidas a estimulação
ovárica controlada no âmbito de técnicas de FIV, avaliou a associação entre o grupo
sanguíneo e a resposta à estimulação ovárica (principal resultado avaliado foi o número de
ovócitos retirados). Os autores não encontraram qualquer associação entre o grupo sanguíneo
e a resposta à estimulação ovárica em pacientes com reserva ovárica diminuída. Assim sendo,
a utilização do grupo ABO na previsão de resposta à estimulação é limitada.32
Da mesma forma, em 2016 Awartani et al., num grupo de 424 pacientes submetidas a
FIV, utilizando um modelo retrospetivo não encontraram nenhuma diferença com significado
estatístico na dose de gonadotrofinas administradas, dias de estimulação, número de ovócitos
retirados, qualidade embrionária e taxas de gestação. De igual modo, não foi encontrada
nenhuma correlação entre a ocorrência de síndrome de hiperestimulação ovárica e grupo
sanguíneo, muito embora, a sua prevalência, no grupo de mulheres em questão, tenha sido
demasiado reduzida para retirar conclusões.30
25
6.2. Individualização das técnicas de PMA
Um dos aspetos essenciais para obtermos uma individualização dos tratamentos de FIV
é oferecer às pacientes a melhor abordagem terapêutica com base nas suas caraterísticas
individuais, de forma a maximizar as probabilidades de sucesso, minimizar os riscos inerentes
da estimulação ovárica como a síndrome de hiperestimulação ovárica e reduzir o número de
cancelamentos. Desta forma, seria possível reduzir os custos das técnicas e diminuir o número
de casais que acaba por desistir. A escolha da dose de gonadotrofinas ideal para cada paciente
é considerada a decisão clínica mais importante da personalização da terapêutica.33,34
Esta escolha deve ter em consideração a previsão do número de ovócitos retirados após
a estimulação ovárica.35
Evidências clínicas mostram que a obtenção de um número ótimo de
ovócitos ao invés de um número de ovócitos mais elevado é preferível. Isto acontece porque a
probabilidade de nascimento aumenta quando o número de ovócitos retirados é de 8 a 14 mas,
uma resposta superior está associada a taxas de implantação diminuídas, aumento de riscos
obstétricos e de risco de síndrome de hiperestimulação ovárica. Assim, a escolha de uma dose
individualizada de gonadotrofinas, administrada com base na previsão da resposta ovárica, é
de extrema importância.34
A dose diária de gonadotrofinas administrada pode ser fixa mas, normalmente, há um
aumento consoante a resposta de cada paciente. Os valores de FSH necessários para uma
indução bem-sucedida da foliculogénese, a sua metabolização e a sensibilidade ovárica à FSH
exógena sofrem variações de indivíduo para indivíduo.36
Assim sendo, obter informação
detalhada sobre o potencial ovárico de cada paciente é de extrema importância antes de iniciar
qualquer tratamento, sobretudo pela determinação da reserva ovárica de forma correta,
especialmente quando esta determinação nos auxilia na previsão de respostas extremas à
estimulação como uma resposta exagerada ou uma má-resposta.33
26
Na prática clínica é frequente a dose de gonadotrofina exógena inicial ser escolhida com
base nos critérios clínicos (idade, índice de massa corporal, caraterísticas do ciclo menstrual e
particularidades que sugiram síndrome dos ovários poliquísticos como hiperandroginismo
clínico ou laboratorial e irregularidades menstruais/anovulação) e na anamnese sendo o dado
mais importante o resultado decorrente de ciclos de estimulação prévios.11
Em 2013, La Marca et al. tentou elaborar um nomograma com base nas caraterísticas
clínicas e na CFA de cada paciente para identificar a dose apropriada de gonadotrofinas
exógenas a administrar nos tratamentos de FIV, de forma a obter melhores resultados.
Inicialmente as pacientes receberam uma dose de 225 IU de FSH recombinante por dia sendo
esta dose ajustada após 6 a 7 dias com base na resposta ovárica. Os resultados demonstraram
que o número de ovócitos retirados se correlacionava de forma significativa com a idade, FSH
colhida ao 3.º dia e CFA, sendo o valor de FSH e CFA os parâmetros que evidenciaram maior
significado preditivo na sensibilidade, na previsão da resposta ovárica à estimulação. Um
nomograma foi elaborado considerando o número de ovócitos obtidos após estimulação,
sendo o número desejado 9 ovócitos, e tendo em conta as variáveis: idade, FSH ao 3.º dia e
CFA. Ao ser aplicado à população em questão, este nomograma previu uma dose inicial de
FSH exógena inferior à de 225 IU/dia em 30% das pacientes e numa percentagem superior em
mulheres mais jovens (<35 anos). Isto sugere que, ao administrar FSH exógena, o resultado
da estimulação ovárica irá depender do número de folículos existentes e da sua sensibilidade à
FSH e assim o uso deste algoritmo consegue prever o número de ovócitos obtidos e adaptar a
dose inicial de estimulação a cada paciente. No entanto, os autores defendem que a
generalização deste nomograma para a prática clínica necessita de uma validação externa,
nomeadamente, através de um estudo prospetivo em larga escala.11
Foi estabelecido que o valor plasmático de HAM e a CFA se correlacionam de forma
significativa com o número de ovócitos obtidos em técnicas PMA, sendo por isso,
27
comparáveis neste aspeto.36
Lan et al. em 2013, comparou a eficácia e segurança de dois
algoritmos distintos, um baseado no valor de HAM e outro baseado na CFA, para determinar
a dose inicial de FSH recombinante na estimulação ovárica através da previsão de uma má
resposta, resposta adequada ou de uma resposta exagerada. Os resultados indicaram que HAM
é superior à CFA na previsão de má resposta e que, por outro lado, a CFA aparentemente é
superior na previsão de uma resposta exagerada.36
Muito embora, ambos tenham alguma
utilidade neste sentido e as suas diferenças sejam subtis, os cut-offs apropriados para a sua
utilização na prática clínica não estão ainda determinados, sendo assim necessário estudos
adicionais de forma a elaborar recomendações específicas para a sua generalização.36
Mais recentemente, em 2016, Papaleo et al. tentou validar externamente um
nomograma, elaborado em 2012 por La Marca et al., baseado nos marcadores de reserva
ovárica (idade, valor plasmático de HAM e FSH) cujo objetivo seria determinar de forma
otimizada a dose inicial de FSH administrada às pacientes em ciclos de FIV/ICSI.34,35
Uma
vez que, para compreender a sua efetividade na prática clínica é necessário a sua aplicação em
populações independentes, Papaleo et al. realizou um estudo retrospetivo em 2 centros
distintos, um em Verona e outro em San Raffaele. Foram incluídos 398 ciclos realizados entre
2013 e 2014 e avaliados com a aplicação do nomograma de forma a compreender a
discrepância entre as doses prescritas e as calculadas pelo nomograma. Um laboratório
comum foi utilizado para as avaliações plasmáticas de HAM e FSH de ambos os centros.34
Do
total de pacientes 113 (28,4%) necessitaram de uma alteração da dose inicial devido a uma
resposta ovárica inadequada, quer excessiva quer insuficiente, destas 113 pacientes, 51
(45,1%) teriam recebido uma dose inicial mais apropriada de gonadotrofinas caso fosse
aplicado o nomograma em questão. De facto, os resultados obtidos permitiram concluir que
90% das pacientes com uma resposta ovárica inferior à esperada (8 ovócitos obtidos após
estimulação) teriam recebido uma dose superior caso o nomograma tivesse sido aplicado.34
28
Paleo et al. conclui que este nomograma pode ser útil e fácil de utilizar na prática clínica
levando a melhores resultados das técnicas de PMA e a uma diminuição dos efeitos
indesejados. Contudo, defende que apesar deste estudo dar validação externa ao nomograma
elaborado por La Marca et al.; uma vez que não foram usados critérios de exclusão como no
estudo inicial e foi incluído um maior número de pacientes; é necessário a sua validação em
estudos prospetivos ou randomizados uma vez que, não é possível deduzir que a
administração de uma dose superior ou inferior de FSH com uma resposta ovárica inadequada
levaria a um resultado mais favorável.34,35
Para além da escolha de uma dose inicial apropriada de gonadotrofinas exógenas, a
escolha do tipo de análogo da Gonadotrophin-Releasing Hormone (GnRH) pode melhorar a
eficácia e segurança das técnicas de PMA.37
O uso do protocolo longo com análogos da
GnRH está associado a um número superior de ovócitos obtidos após a estimulação, mas
também a aumento do risco de síndrome de hiperestimulação ovárica. Por outro lado, o uso
do protocolo com antagonistas da GnRH está associado a uma maior segurança, assim como a
um número inferior de ovócitos obtidos após a estimulação e a uma taxa de nascimentos
menor.37
Fleming et al., em 2013 numa revisão, avaliou a utilização do valor plasmático de
HAM como marcador de reserva ovárica e de previsão do número de ovócitos obtidos após
estimulação, na escolha do tipo de análogo da GnRH a administrar. Para mulheres com
previsão de resposta excessiva à estimulação faria mais sentido a opção de um protocolo com
um antagonista da GnRH, uma vez que, existe uma diminuição do risco de síndrome de
hiperestimulação ovárica.37
Da mesma forma, para mulheres com previsão de resposta
insuficiente, cujo objetivo será o máximo de estimulação ovárica, o uso de um análogo da
GnRH que permita uma estimulação ovárica superior seria o indicado.37
Por outro lado, os
autores defendem que investigação adicional é necessária para estabelecer o uso de protocolos
individualizados, com base no valor de HAM, como adequados e importantes para o sucesso
das técnicas de PMA.37
29
7. Discussão e Conclusão
O papel dos marcadores da reserva ovárica nas técnicas de PMA tem sido alvo de
extensa investigação por parte da comunidade científica. Cada vez mais casais recorrem às
técnicas de PMA, encontrando aqui uma oportunidade de realizar o sonho de ter um filho.
Uma vez que este é um tema especialmente sensível, que envolve grande carga emocional e o
recurso a estas tecnológicas é dispendioso, existe risco de iatrogenia e está sujeito a insucesso,
existe necessidade de aconselhar os casais previamente à realização de terapêuticas, com base
nas caraterísticas individuais de cada mulher e da probabilidade de sucesso das técnicas.
Os marcadores da reserva ovárica surgem como auxílio às técnicas de PMA na medida
em que são meios de aconselhamento pré-tratamento, preditores da resposta ovárica à
estimulação, meios de individualização das diferentes estratégias terapêuticas, preditores de
sucesso das técnicas e da redução de cancelamentos devido a respostas ováricas anormais.2–4
Diversos marcadores foram associados à reserva ovárica como a idade, CFA, HAM,
FSH, Inibina B entre outros.
A idade, como fator individual, representa o marcador com maior influência sobre a
probabilidade de gestação e deve ser o primeiro marcador a ser considerado na avaliação da
reserva ovárica, apesar de ser necessário combinar o seu valor com outros parâmetros, de
forma a aumentar a sensibilidade da sua interpretação. Mulheres em idades mais jovens,
independentemente da sua reserva ovárica se encontrar diminuída, continuam a ter um bom
prognóstico relativamente ao sucesso das técnicas de PMA.
A CFA é um parâmetro muito usado na prática clínica devido à possibilidade da sua
determinação ser realizada simultaneamente à avaliação da doente pelo médico. Apesar de
existirem estudos que considerem a CFA um bom marcador da previsão de vários parâmetros
de sucesso das técnicas de PMA, a CFA não parece revelar uma boa correlação com a
probabilidade de nascimentos, o que limita a sua utilização na prática clínica. Não obstante,
30
vários autores continuam a defender a sua utilização, mas não de forma isolada dos restantes
marcadores.
A HAM é considerada por muitos autores um importante marcador da reserva ovárica,
preditor da resposta ovárica à estimulação e sucesso das técnicas de PMA. Comparativamente
a outros marcadores demonstrou superioridade, especialmente dentro da população de más
respondedoras, em prever os resultados das técnicas de PMA e desta forma, a sua
determinação prévia ao início da PMA pode considerar-se uma mais-valia no aconselhamento
dos casais. Por outro lado, alguns autores defendem que os valores plasmáticos de HAM
conseguem prever a resposta ovárica à estimulação, porém não permitem avaliar a
probabilidade do resultado esperado das técnicas de PMA, nomeadamente probabilidade de
gestação e por conseguinte de nascimento. Sugerem, por isso, que outros fatores podem estar
envolvidos no desfecho das técnicas para além da reserva ovárica.
Face às limitações, vantagens e desvantagens de ambos os marcadores HAM e CFA,
muitos autores da literatura recomendam a sua utilização em combinação para oferecer um
aconselhamento mais preciso e que traduza de forma mais correta o prognóstico de cada
mulher.
Quanto ao uso da determinação da FSH na fase folicular precoce como marcador de
reserva ovárica nas técnicas de PMA, apesar de ser um marcador muito estudado e usado,
temos de ter em conta a sua variação inter-ciclo e intra-ciclo, assim como outras limitações
inerentes da sua determinação e aplicação na prática clínica. Da mesma forma, o facto da sua
determinação não ter sido correlacionada com a previsão de probabilidade de gestação ou de
complicações decorrentes da PMA. Todas estas condicionantes, limitam a sua utilização para
aconselhamento prévio nas técnicas de PMA ou a sua utilização como preditor de sucesso da
técnica.
31
A determinação da Inibina B, em comparação com outros marcadores, não confere
nenhuma vantagem relativamente à previsão de má resposta à estimulação, capacidade de
prever complicações ou resultados decorrentes da PMA e não é um teste recomendado na
avaliação da reserva ovárica nestas técnicas.
O objetivo da utilização dos marcadores de reserva ovárica nas técnicas de PMA é a
individualização destas através da aplicação de protocolos adaptados a cada paciente,
considerando as suas caraterísticas únicas e previsão da sua resposta à estimulação ovárica
com gonadotrofinas exógenas. Desta forma, é possível adaptar a dose a cada paciente,
diminuindo a ocorrência de complicações inerentes da estimulação ou da utilização de doses
insuficientes, no caso de más respondedoras. Efetivamente, podemos maximizar o sucesso das
técnicas, reduzir os custos de cancelamento e a realização de vários ciclos de estimulação,
evitar iatrogenias e aconselhar o casal da melhor forma para reduzir o impacto psicológico do
insucesso em caso de más previsões.
A aplicação de um nomograma por La marca et al. com base nas caraterísticas clínicas
de cada paciente, nomeadamente marcadores de reserva ovárica, de forma a determinar a dose
de gonadotrofinas a administrar, conseguiu prever doses inferiores às que foram
administradas em 30% das pacientes, que seriam suficientes para o sucesso da técnica de
PMA. O que implica que a dose administrada em muitas pacientes não é adequada às suas
caraterísticas e pode acarretar maior risco de desenvolvimento de efeitos secundários não
expetáveis e sobretudo evitáveis.
Apesar de outros nomogramas terem sido elaborados e de Papaleo et al. ter validado
externamente um outro nomograma elaborado por La Marca et al., existe ainda uma clara
necessidade de investigação adicional para estabelecer protocolos individualizados que
permitam determinar com exatidão as doses a administrar em cada paciente consoante a sua
previsão de resposta à estimulação.
32
Existem outros marcadores de reserva ovárica que parecem promissores como a
avaliação do stress oxidativo no líquido folicular ou a relação entre o tipo sanguíneo e a
diminuição da reserva ovárica.
Atualmente os marcadores de reserva ovárica preferenciais na determinação da reserva
ovárica são a CFA e os valores de HAM no plasma.
Esta é uma área de extrema importância nos dias de hoje e cada vez mais mulheres e
casais vão necessitar de recorrer a técnicas de PMA no futuro devido ao aumento dos casos de
subfertilidade, especialmente nos países desenvolvidos. O futuro da medicina passa por
oferecer a cada paciente uma terapêutica individualizada e adaptada às necessidades de cada
paciente em particular. Assim, os marcadores de reserva ovárica e, especialmente os valores
plasmáticos de HAM e a CFA, podem, num futuro próximo, permitir a elaboração de
protocolos individualizados que permitam maximizar o sucesso e minimizar os efeitos
indesejados das técnicas de PMA.
33
8. Agradecimentos
Aos meus pais e aos meus avós maternos, agradeço todas as palavras de incentivo,
dedicação pela minha vida académica e pessoal, suporte e reconhecimento.
Ao João, agradeço todo o apoio prestado nos momentos mais difíceis, palavras de
incentivo e confiança.
À Professora Doutora Margarida Dias e à Doutora Vera Ramos, agradeço o auxílio e
orientação na elaboração deste trabalho assim como o rigor científico nas correções e
conselhos concedidos.
34
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