marcadores inflamatÓrios e resistÊncia insulÍnica na obesidade e sÍndrome metabÓlica jacqueline...

MARCADORES MARCADORES INFLAMATÓRIOS E INFLAMATÓRIOS E

RESISTÊNCIA INSULÍNICA RESISTÊNCIA INSULÍNICA NA OBESIDADE E NA OBESIDADE E

SÍNDROME METABÓLICASÍNDROME METABÓLICA

Jacqueline I Alvarez-LeiteJacqueline I Alvarez-Leite

[email protected]@ufmg.br

Laboratório de Bioquímica NutricionalLaboratório de Bioquímica Nutricional

Departamento de Bioquímica e ImunologiaDepartamento de Bioquímica e Imunologia

Instituto Alfa de GastroenterologiaInstituto Alfa de Gastroenterologia

UFMGUFMG

Expert Panel. JAMA 2001;285:2486-2497.

Circunferência cintura Circunferência cintura (cm)(cm)

Homen: >102; mulher: Homen: >102; mulher: >88>88

Obesidade Obesidade VisceralVisceral

< 40 (Homem); < 40 (Homem); < 50 (mulher)< 50 (mulher)HDL-c (mg/dl) HDL-c (mg/dl)

110 mg/dl110 mg/dlGlicemia de jejumGlicemia de jejum

130/130/ 85 mm Hg 85 mm HgPressão arterialPressão arterial

150 mg/dl150 mg/dlHipertriglicerideHipertrigliceridemiamia

Nível de DefiniçãoNível de DefiniçãoFatores de Risco Fatores de Risco (( 3) 3)

SÍNDROME METABÓLICA (ATPIII)SÍNDROME METABÓLICA (ATPIII)

Alterações metabólicas pelo Alterações metabólicas pelo excesso de peso.excesso de peso.

Lipólise Gordura Visceral = Lipólise Gordura Visceral = leito esplâncnicoleito esplâncnico

Lipólise gordura subcutânea Lipólise gordura subcutânea = circulação sistêmica= circulação sistêmica

ADIPOCITOS PARTICIPAM DE:

•Regulação do balanço energético e Regulação do balanço energético e

ingestão de calóricaingestão de calórica

•Imunidade: proteínas do complementoImunidade: proteínas do complemento

•Sensibilidade a insulina: adiponectinaSensibilidade a insulina: adiponectina

•Angiogênese: VEGFAngiogênese: VEGF

•Inflamação: leptina, adiponectina, Inflamação: leptina, adiponectina,

resistina TNF alfa e IL-6resistina TNF alfa e IL-6

•Pressão arterial: angiotensinogênioPressão arterial: angiotensinogênio

•Reprodução: leptinaReprodução: leptina

•Metabolismo lipídico: Prot ligada ao Metabolismo lipídico: Prot ligada ao

retinol, CETPretinol, CETP

ADIPOCINASADIPOCINAS Identificação: Secreção pelo tecido adiposoIdentificação: Secreção pelo tecido adiposo In vitro: adipocina retirada de adipócitos In vitro: adipocina retirada de adipócitos

isolados ou daqueles derivados de pré isolados ou daqueles derivados de pré adipócitosadipócitos

In vivo: Detetecção de adipocina maior nos In vivo: Detetecção de adipocina maior nos capilares venosos do tecido adiposo que no capilares venosos do tecido adiposo que no sangue arterialsangue arterial

Expressão gênica: vista em TA ou adipócitosExpressão gênica: vista em TA ou adipócitos 15 adipocinas foram identificadas15 adipocinas foram identificadas

Tecido adiposo secreta substâncias Tecido adiposo secreta substâncias (adipocinas)(adipocinas)

•SHARMA & CHETTY, 2005SHARMA & CHETTY, 2005

• TNFTNF αα

• ResistinaResistina

• AdiponectinaAdiponectina

• IL-6IL-6

• PAI-1PAI-1

• LeptinaLeptina

• AGLAGL

• AngiotensinogênioAngiotensinogênio

•VisfatinaVisfatina

• IL- 1 IL- 1

Tecido Adiposo como Tecido Adiposo como tecido endócrinotecido endócrino

Na obesidade = aumenta tecido adiposo Na obesidade = aumenta tecido adiposo e aumenta e aumenta a a concentraçãoconcentração de de adipocinas adipocinas no sangue, exceto adiponectinano sangue, exceto adiponectina

Produção adipocinas maior na obesidade Produção adipocinas maior na obesidade visceralvisceral

LeptinLeptinaa

- Proteína codificada pelo gene ob- Proteína codificada pelo gene ob

- Mutação do gene (camundongo ob/ob): Mutação do gene (camundongo ob/ob):

obesidade grave ou mutação do receptor (db/db obesidade grave ou mutação do receptor (db/db

ou rato ou rato ZZuckerucker))

- ProPro peptídeo: 167 Aa. peptídeo: 167 Aa.

-Madura: 4 alfa hélices semelhante a citocinas e 2 Madura: 4 alfa hélices semelhante a citocinas e 2

folhas beta. folhas beta. Receptor leptina com 6 isoformas por splicing Receptor leptina com 6 isoformas por splicing

alternativo de 1 gene: Domínio extracelular idêntico alternativo de 1 gene: Domínio extracelular idêntico

mas o intracelular variável.mas o intracelular variável.

•Ob-Rb: funcional. Possui sítios de fosforilação para Ob-Rb: funcional. Possui sítios de fosforilação para

transmissão do sinaltransmissão do sinal

•Ob-Ra: forma curta, mas sinaliza em alguns tipos Ob-Ra: forma curta, mas sinaliza em alguns tipos

celularescelulares

•Ob-Re: forma solúvel Ob-Re: forma solúvel

Produção LeptinaProdução Leptina Fonte: TA Branco (subcutâneo principal)Fonte: TA Branco (subcutâneo principal) Fontes secundárias: TA marron, placenta, músculo Fontes secundárias: TA marron, placenta, músculo

esquelético, epitélio gástricoesquelético, epitélio gástrico Taxa sangue: 1 a 30 ng/mL (3x maior em Taxa sangue: 1 a 30 ng/mL (3x maior em

mulheres que em homens de mesmo IMC)mulheres que em homens de mesmo IMC) Circula como monômero livre ou ligado ao Circula como monômero livre ou ligado ao

receptorreceptor Indução: alimentação, insulina, corticóides, Indução: alimentação, insulina, corticóides,

estrogênios e TNFestrogênios e TNF-- Inibição: AGL, Hormônio crescimento, ligantes de Inibição: AGL, Hormônio crescimento, ligantes de

PPARPPAR

Leptina e ObesidadeLeptina e Obesidade

Hormônio da SACIEDADEHormônio da SACIEDADE Regula a ingestão alimentar em função das Regula a ingestão alimentar em função das

reservas energéticasreservas energéticas Homem: maiores taxas em obesos (contrario Homem: maiores taxas em obesos (contrario

animais)animais) 2 hipótese: 2 hipótese:

• Perde seu papel reguladorPerde seu papel regulador• Resistência a leptinaResistência a leptina

AdiponectinaAdiponectina

Proteína de 30 kDa com 230 Aa com uma Proteína de 30 kDa com 230 Aa com uma seqüência sinal, um domínio globular no C terminal seqüência sinal, um domínio globular no C terminal e um domínio colágeno-like no N terminal. e um domínio colágeno-like no N terminal.

Oligomerização essencial para sua funçãoOligomerização essencial para sua função 2 receptores: 2 receptores:

AdipoR1: expresso músculo – grande afinidade AdipoR1: expresso músculo – grande afinidade domínio globulardomínio globular

Adipo R2: presente no fígado e fixa 2 formasAdipo R2: presente no fígado e fixa 2 formas

Atividade diferente depende do órgão e do tipo Atividade diferente depende do órgão e do tipo receptorreceptor


Adipocina mais abundante no sangue (5-30 Adipocina mais abundante no sangue (5-30 ng/mL)ng/mL)

Fonte: adipocito (porem taxa sangue não Fonte: adipocito (porem taxa sangue não varia com adiposidade)varia com adiposidade)

Relação inversa entre [sangue] e IMCRelação inversa entre [sangue] e IMC Indução: Insulina, ligante PPARIndução: Insulina, ligante PPAR Glicocorticoides, testosterona TNF Glicocorticoides, testosterona TNF e IL- e IL-

66

Funções da AdiponectinaFunções da Adiponectina

Antidiabético: aumenta sensibilidade a Antidiabético: aumenta sensibilidade a insulina insulina

Fígado: Forma Fígado: Forma hexamhexamérica e multimérica érica e multimérica estimulam fosforilação do receptor de insulina estimulam fosforilação do receptor de insulina e oxidação dos AG, diminuem a e oxidação dos AG, diminuem a gliconeogênesegliconeogênese

Músculos: trimero estimula utilização de Músculos: trimero estimula utilização de glicose e oxidação AGglicose e oxidação AG

Defeito da oligomerização pode originar DM Defeito da oligomerização pode originar DM tipo2tipo2


Captação de glicose (músculos)Captação de glicose (músculos)

GGlicemialicemia

Oxidação lipídicaxidação lipídica

SSensibilidade à insulina ensibilidade à insulina

GGliconeogênese (fígado)liconeogênese (fígado)

EExpressão, proliferação de moléculas xpressão, proliferação de moléculas

de adesão (artéria)de adesão (artéria)

AAdesão, proliferação, fagocitose e desão, proliferação, fagocitose e

deposição de lipídeos deposição de lipídeos em em monócitosmonócitos

ResistinaResistina

Proteína de 12kDaProteína de 12kDa Faz parte de uma família de moléculas Faz parte de uma família de moléculas

encontradas nos sítios inflamatóriosencontradas nos sítios inflamatórios Secretada como dímeroSecretada como dímero,, mas existe também mas existe também

como molécula de alto peso molecularcomo molécula de alto peso molecular Não tem receptor identificadoNão tem receptor identificado

Produção de ResistinaProdução de Resistina Fonte: mononucleares e M0 sangue e Fonte: mononucleares e M0 sangue e

secundariamente pré adipócitos, pâncreas e secundariamente pré adipócitos, pâncreas e placentaplacenta

Aumento dos níveis sangue em obesosAumento dos níveis sangue em obesos Regulada porRegulada por

Indução: corticoides, testosterona, Hormônio Indução: corticoides, testosterona, Hormônio crescimento, IL-1, IL-6, TNF crescimento, IL-1, IL-6, TNF

Inibição: ligante PPAR, insulina, epinefrina.Inibição: ligante PPAR, insulina, epinefrina.

Funções da ResistinaFunções da Resistina

Resistência a insulina: reduz utilização Resistência a insulina: reduz utilização de glicose músculo e aumenta produção de glicose músculo e aumenta produção hepáticahepática

Porem a relação entre resistina e DM2 Porem a relação entre resistina e DM2 não esta claramente estabelecida no não esta claramente estabelecida no homem.homem.

Papel das Papel das AAdipocinasdipocinas

ResistinaResistina

exerce ação oposta à da insulina, exerce ação oposta à da insulina, reduzindo sua capacidade de reduzindo sua capacidade de metabolizar glicose adequadamentemetabolizar glicose adequadamente,, favorecendo, assim, o aumento das favorecendo, assim, o aumento das concentrações de glicose no sangueconcentrações de glicose no sangue

FFacilita a ação da insulina, reduzindo acilita a ação da insulina, reduzindo o risco de diabeteso risco de diabetes


VisfatinaVisfatina

Produzida TA abdominal e secundariamente Produzida TA abdominal e secundariamente fígado, músculo esquelético, linfócitos e medula fígado, músculo esquelético, linfócitos e medula óssea (chamado de fator acelerador de colônia de óssea (chamado de fator acelerador de colônia de célula pré B – PEBF)célula pré B – PEBF)

Relação entre [sangue] e IMCRelação entre [sangue] e IMC Função endócrina semelhante a insulina: fixa e Função endócrina semelhante a insulina: fixa e

ativa receptor de insulina (mas níveis sangue só ativa receptor de insulina (mas níveis sangue só 3-10% da insulina)3-10% da insulina)

Função autocrina/paracrina potencial: Função autocrina/paracrina potencial: adipogênese.adipogênese.

Os níveis de adiponectina são Os níveis de adiponectina são inversamente relacionados a quantidade inversamente relacionados a quantidade de tecido adiposo no corpo e os de de tecido adiposo no corpo e os de resistina são diretamente relacionadosresistina são diretamente relacionados

Perfil hormonal que favorece DM e Perfil hormonal que favorece DM e DCVDCV

GORZELNIAK et al., 2002; SHARMA & CHETTY, 2005GORZELNIAK et al., 2002; SHARMA & CHETTY, 2005

ANGIOTENSINA II E DIFERENCIAÇÃO DE ANGIOTENSINA II E DIFERENCIAÇÃO DE ADIPÓCITOSADIPÓCITOS

Insulina, hidrocortisona Insulina, hidrocortisona

hormônio tireoidianohormônio tireoidiano

Estimulam a diferenciação dos Estimulam a diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitospré-adipócitos em adipócitos

+ Angiotensina II+ Angiotensina II

Supressão da diferenciação, Supressão da diferenciação, sendo sendo concentracconcentracãão o --

dependentedependente

+ bloqueador do receptor + bloqueador do receptor da Angiotensina IIda Angiotensina II

Diferenciação dos adipócitos Diferenciação dos adipócitos novamente estimulada, também de novamente estimulada, também de maneira concentração -dependentemaneira concentração -dependente

JANKE et al. (2002)JANKE et al. (2002)

PCR E MERAMENTE UM MARCADOR OU PARTICIPA DA PATOGENESE DE DCV

Desordens Metabólicas

•Obesidade•Hipertensão•Hipertrigliceridemia•HDL-c Baixo•Hiperinsulinemia

AUMENTO DA PCR EM PACIENTES EM AUMENTO DA PCR EM PACIENTES EM RISCO DE DCV COM FATORES DA SMRISCO DE DCV COM FATORES DA SM

IL-6IL-6

(SMITH, 2002; LYON et al., 2003; REXRODE et al., 2003).(SMITH, 2002; LYON et al., 2003; REXRODE et al., 2003).

- - Lipólise Lipólise

- - leptina leptina

- - PCR PCR

- - Fosforilação receptor da Fosforilação receptor da

insulinainsulina

- - GLUT-4 (músculo, adiposo)GLUT-4 (músculo, adiposo)

TNF-TNF-αα

- Produzido por adipócitos Produzido por adipócitos e e macrófagos no macrófagos no

tecido adiposo tecido adiposo

- Expressão e secreção elevadas humanos - Expressão e secreção elevadas humanos

obesos.obesos.

• induz apoptoseinduz apoptose• inibe a lipogênese inibe a lipogênese (LLP, GLUT-4 e acetil CoA (LLP, GLUT-4 e acetil CoA sintase) sintase)

• aumenta a lipóliseaumenta a lipólise

• aaumenta glicemiaumenta glicemia

(ARNER, 1995)(ARNER, 1995)

WINKLER et al. (2003) e KAHN & FLIER (2000)WINKLER et al. (2003) e KAHN & FLIER (2000)

TNF-TNF-αα em obesos em obesos IL-6, PCR, IL-6, PCR,

PAI-1, PAI-1,

leptinaleptina

Moléculas de adesão no endotélioMoléculas de adesão no endotélio

ARNER, 1995; CIGOLINI et al., 1999;ARNER, 1995; CIGOLINI et al., 1999;

Neutralização de TNF-Neutralização de TNF-αα melhora melhora captação de glicose em resposta à captação de glicose em resposta à

insulina.insulina. HOTAMISLIGIL et al. (1993)HOTAMISLIGIL et al. (1993)

Adiponectina e GLUT-4 no tecido adiposoAdiponectina e GLUT-4 no tecido adiposo

McGill JB et al. McGill JB et al. DiabetesDiabetes. 1994;43:104-109.. 1994;43:104-109.

PAI-1 aumenta comPAI-1 aumenta com

- hiperinsulinemia - hiperinsulinemia

- hipertrigliceridemia- hipertrigliceridemia

•PAI-1 inibe a fibrinólise e assim, PAI-1 inibe a fibrinólise e assim, juntamente com o fibrinogênio juntamente com o fibrinogênio funciona como perpetuador do funciona como perpetuador do estado protrombótico.estado protrombótico.

•Aumenta risco de IAM, ACV Aumenta risco de IAM, ACV isquêmico, tromboemboliasisquêmico, tromboembolias

PAI-1: INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLASMINOGPAI-1: INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLASMINOGÊÊNIO –1 NIO –1

Atividade de PAI-1 em Pacientes com Atividade de PAI-1 em Pacientes com Diabetes tipo 2Diabetes tipo 2

0

5

10

15

20

Ati

vid

ade P

AI-

1

McGill JB et al. McGill JB et al. DiabetesDiabetes. 1994;43:104-109.. 1994;43:104-109.

Magro

Não Diabéticos

Diabéticos

Obeso

Marcadores Inflamatórios e Pró-trombóticosMarcadores Inflamatórios e Pró-trombóticos

• TNFTNF αα

• ResistinaResistina

• AdiponectinaAdiponectina

• IL-6IL-6MARCADORESMARCADORESINFLAMATÓRIOSINFLAMATÓRIOS

MARCADORESMARCADORESPRÓ-TROMBÓTICOSPRÓ-TROMBÓTICOS • FibrinogênioFibrinogênio

• PAI-1 PAI-1

OBESIDADE E INFLAMACAO

Relação com função imune:Relação com função imune:

•Subalimentacao: imunossupressaoSubalimentacao: imunossupressao

•Obesidade: inflamacao cronica Obesidade: inflamacao cronica

Tecido adiposo possui M0 e este Tecido adiposo possui M0 e este numero aumenta com obesidadenumero aumenta com obesidade

•Interação entre linfócitos e Interação entre linfócitos e adipócitosadipócitos

•TA produz inúmeros fatores que TA produz inúmeros fatores que regulam Sistema Imuneregulam Sistema Imune

Leptina como agente anti-infeccioso

•Leptina aumenta apos infecçãoLeptina aumenta apos infecção

•Efeito meEfeito meddiado por citocinas pro-inflamatóriasiado por citocinas pro-inflamatórias

•Camundongo Ob/Ob sensível a infecçãoCamundongo Ob/Ob sensível a infecção

•Efeito Leptina- Citocinas antiinflamatóriasEfeito Leptina- Citocinas antiinflamatórias

Leptina e M0:Leptina e M0:Expressão Ob/RbExpressão Ob/RbEstimulação fagocitoseEstimulação fagocitoseAumento de citocina pro-Aumento de citocina pro-

inflamatórias, eicosanóides e Radicais inflamatórias, eicosanóides e Radicais livreslivresProliferação e ativação monócitosProliferação e ativação monócitosEstimuloEstimulo de atividade células NK de atividade células NK

Leptina como agente imunoestimulante

•Proteção timo contra apoptoseProteção timo contra apoptose

•Estimulação da maturação de linfócitosEstimulação da maturação de linfócitos

•Indução de resposta Th1Indução de resposta Th1

Adiponectina e InflamaçãoAdiponectina e Inflamação

Efeito antiinflamatórioEfeito antiinflamatório Relação inversa entre adiponectina e IL-Relação inversa entre adiponectina e IL-

6 ou PCR6 ou PCR Supressão de fagocitoseSupressão de fagocitose Redução da expressão de moléculas de Redução da expressão de moléculas de

adesao nas células endoteliaisadesao nas células endoteliais Inibição de TNF e IL-6 induzida por LPS Inibição de TNF e IL-6 induzida por LPS

em M0 e adipócitosem M0 e adipócitos Indução da expressão de IL-10 nos M0.Indução da expressão de IL-10 nos M0.

PATOGENIA DA SMPATOGENIA DA SM

Influências ambientaisInfluências ambientaisInfluências genéticasInfluências genéticas

Resistência à insulinaResistência à insulina• OBESIDADEOBESIDADE

• TABAGISMOTABAGISMO

• GORDURAS SATURADASGORDURAS SATURADAS

• SEDENTARISMOSEDENTARISMOHiperinsulinemiaHiperinsulinemia

Metabolismo Metabolismo de glicosede glicose

Metabolismo Metabolismo de Ác.úricode Ác.úrico

DislipidemiaDislipidemia HemodinâmicaHemodinâmica HemostáticaHemostática

Intolerancia à Intolerancia à glicoseglicose

HiperuricemiaHiperuricemiaGotaGota

UrolitiaseUrolitiase

HiperaHiperatividade simpáticatividade simpáticaRetenção de NaRetenção de Na

HipertensãoHipertensão

PAI-1PAI-1FibrinogênioFibrinogênio

Doença coronarianaDoença coronariana

REAVEN, 1999; REAVEN, 1999; ECKEL et al., 2005ECKEL et al., 2005

Hipertrigliceridemia Hipertrigliceridemia HipercolesterolemiaHipercolesterolemia HDL-cHDL-c LDL densasLDL densas

• ALTERAÇÕES RECEPTORESALTERAÇÕES RECEPTORES

• SINALIZAÇÃO (C-JUN)SINALIZAÇÃO (C-JUN)

• ENZIMAS METAB, CHENZIMAS METAB, CH

HDL-CHDL-C

Peq densa LDLPeq densa LDL

GlicoseGlicose

HipertensãHipertensãoo

AGAGLL

InsulinInsulinaa

SN SimpaticoSN Simpatico

InsulinInsulinaa

GlicogeniGlicogenioo

AGAGLL

AGAGLL

VLDLVLDL

Triglicerideos Triglicerideos

intramuscularesintramusculares

1. Expansão Tecido Adiposo1. Expansão Tecido Adiposo

IR= produção deIR= produção deGlicose, TG (VLDL)Glicose, TG (VLDL)

DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINAINSULINA

AdipocitosAdipocitosFígadoFígado

InsulinaInsulina

(RI)(RI)XX

AGLAGL

TGTG Apo BApo B VLDLVLDL

VLDLVLDL

XX


InsulinaInsulina

(RI)(RI)

AGLAGL


(lipase hepatica)(lipase hepatica) catabolismo TG catabolismo TG

em HDLem HDL

RimRim

(CETP)(CETP)

Ester colesterolEster colesterol

VLDVLDLL

HDLHDL

TGTG

Apo A-1Apo A-1(Solúvel) (Solúvel)

Clearance renalClearance renal


(reduz LPL)(reduz LPL)

VLDLVLDL

XX


InsulinaInsulina

(RI)(RI)

AGLAGL


Peq DensaPeq DensaLDLLDL

LDLLDL


RimRim

(CETP)(CETP)

Ester colesterolEster colesterol

VLDVLDLL

HDLHDL

TGTG

Apo A-1Apo A-1(Solúvel) (Solúvel)

Clearance renalClearance renal


VLDLVLDL

XX


InsulinaInsulina

(RI)(RI)

AGLAGL

(lipase hepatica)(lipase hepatica) catabolismo TG catabolismo TG

em HDLem HDL

+ ATEROGENICA+ ATEROGENICA

Susceptibilidade aumentada a oxidaçãoSusceptibilidade aumentada a oxidação

Maior permeabilidade vascularMaior permeabilidade vascular

Mudanças conformacionais de apo BMudanças conformacionais de apo B

Menor afinidade ao receptor LDLMenor afinidade ao receptor LDL

LDL PEQUENA E DENSA: LDL PEQUENA E DENSA: POTENCIAL POTENCIAL ATEROGÊNICOATEROGÊNICO

Austin MA et al. Austin MA et al. CurrCurr OpinOpin LipidolLipidol 1996;7:167-171. 1996;7:167-171.

Marcadores InflamatóriosMarcadores Inflamatórios•V-CAM solúvelV-CAM solúvel•I-CAM solúvelI-CAM solúvel•P-selectinaP-selectina•E-selecinaE-selecina

marcadores inflamatÓrios e resistÊncia insulÍnica na obesidade e sÍndrome metabÓlica jacqueline...

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