Maiby

IMPORTÂNCIA DA QUÍMICA MEDICINAL PARA

AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE FITOMEDICAMENTOS

Para abordar o tema

fitomedicamentos, é interessante

falar das plantas medicinais e o

potencial farmacêutico vinculado à

elas, visto que, muitos fármacos da

atualidade são derivados, direta ou

indiretamente, de substâncias

produzidas por plantas superiores.

Deve-se ainda mencionar, que o

conhecimento das plantas fez parte

dos primeiros estudos do homem

(GOTTLIEB & KAPLAN, 1993 in

PEREIRA, 2004), o qual,

convivendo com elas desde os

primórdios das civilizações, ao longo

da sua evolução, aprendeu a fazer

uso deste produto natural como um

recurso terapêutico disponível e

acessível (LOZOYA, 1994).

O primeiro estudo sistemático

de plantas medicinais foi realizado

cerca de 2.700 a.C., durante o

Império de Shennung. No Inventário

de Shennung, onde são mencionadas

365 drogas, pode-se encontrar

espécies como Ephedra, Ricinus

communis e Papaver somniferum.

Estas espécies fornecem

respectivamente a efedrina, óleo de

rícino e morfina, princípios ativos

que são conhecidos e utilizados até

hoje com os mesmos propósitos

(BALICK, 1997; DAVID &DAVID,

2002).

A natureza, de forma geral,

tem produzido a maioria das

substâncias orgânicas conhecidas

(PINTO, 2002). O reino vegetal,

dentre os diversos reinos da

natureza, é o que tem contribuído

mais significativamente para a

indústria farmacêutica, não só pelo

seu potencial na aplicação como

fármaco, mas, também pelo seu

papel como protótipo molecular para

o desenvolvimento de novas drogas

(GRABLEY and THIERICKE, 1999

in OLIVEIRA, 2003). Além disso,

nos últimos anos, há um interesse

crescente e renovado no uso de

1

terapias complementares e produtos

naturais como recurso terapêutico. A

indústria de fitocosméticos,

atualmente, é um segmento cada vez

mais produtivo e ascendente,

utilizando as plantas como matérias

primas para a produção de óleos

essenciais, extratos vegetais na

produção de xampus, loções, cremes

e toda linha cosmética

(PHILLIPSON & ANDDERSON,

1998).

O termo planta medicinal foi

oficialmente reconhecido, durante a

31ª Assembléia da OMS, sendo

definido como “aquela que

administrada ao homem ou animais,

por qualquer via ou sob qualquer

forma, exerce alguma espécie de

ação farmacológica”. Baseando-se

nesta afirmação e, considerando a

finalidade e forma de uso das plantas

medicinais, estas podem ser

classificadas como aquelas

destinadas: 1. à obtenção de

substâncias puras; 2. à produção de

fitoterápicos; 3. à utilização na

medicina caseira (DAVID &

DAVID, 2002 in PEREIRA, 2004).

Há aproximadamente 100

anos, Emil Fisher (1852 – 1919)

usou a analogia da chave e fechadura

para demonstrar a ação de uma

enzima que posteriormente foi

estendida para a ação de um

fármaco. Paul Ehrlich (1854 – 1915),

na mesma época, sugeriu o modelo

da bala mágica que levaria o

medicamento aos tecidos doentes

sem afetar os sadios. O

reconhecimento do receptor por

parte do fármaco e o planejamento

racional deste fármaco são dois

importantes aspectos que formam as

bases da atual Química Medicinal

(KING, 1992 in PEDROSA et al.,

2001).

Em 1838, o ácido salicílico,

precursor químico da aspirina, foi

isolado da Salix alba, e foi

sintetizado em laboratório pela

primeira vez em 1860

(CHEVALLIER, 1996). Seguindo

este modelo da aspirina, isto é, a

síntese química e ensaios

farmacológicos para avaliar os

resultados, pode-se dizer que o

desenvolvimento efetivo da Química

Medicinal inicia-se nas décadas de

40 e 50. Na década de 60,

desenvolveu-se efetivamente a

bioquímica, área que contribuiu

2

muito para o avanço da Química

Medicinal (LITWACK, 1992 in

PEDROSA et al., 2001). Na década

de 80, com o advento de novos e

poderosos computadores, inicia-se a

Química Computacional, que passa a

também auxiliar a Química

Medicinal (PERUN, 1989 in

PEDROSA et al., 2001), mediante o

uso de logaritmos matemáticos,

permitindo predizer efeitos causados

por estruturas reais ou imaginárias

(SILVERMAN, 1992 in PEDROSA

et al., 2001).

Visando ao desenvolvimento

de novos fármacos e/ou fitoterápicos,

as atividades da prospecção

farmacêutica, a qual é uma atividade

multidisciplinar, pode se dar por

duas vias distintas, esquematizadas

abaixo (WERMUTH et al., 1998 in

OLIVEIRA, 2003).

Seleção e coleta de espécies vegetais

Extratos vegetais

Fracionamento biomonitorado dos

extratos ativos

Ensaios biológicos in vivo

Farmacologia e Toxicologia

Substâncias naturais bioativas

FITOFÁRMACO

Ensaios biológicos in vitro

Banco de extratos

Planta validada

FITOTERÁPICO

PROTÓTIPO

FÁRMACOS SEMI-

SINTÉTICOS

FÁRMACOS SINTÉTICOS

MATÉRIA-PRIMA

3

Esquema 1 – Vias de obtenção para o

desenvolvimento de novos fármacos e/ou

fitoterápicos.

Uma das vias resulta na identificação

de substâncias bioativas, as quais

podem vir a constituir novos

fitofármacos ou, alternativamente,

fornecer protótipos moleculares para

o desenho de moléculas inéditas a

serem obtidas por síntese total ou

modificação estrutural de substância

natural abundante. Já, na outra via,

as atividades de prospecção

farmacêutica têm como objetivo a

avaliação da eficácia terapêutica e

segurança de plantas medicinais e,

como produto, plantas medicinais

validadas que possam vir a constituir

fitomedicamentos (WERMUTH et

al., 1998 in OLIVEIRA, 2003).

No primeiro caso, insere-se a

química medicinal, a qual é

considerada uma disciplina de base

química, porém, envolvendo

aspectos das ciências biológicas,

médicas e farmacêuticas.

Compreende a invenção, a

descoberta, a identificação e

obtenção de substâncias

biologicamente ativas, os estudos do

seu metabolismo, do modo de ação

ao nível molecular, a investigação de

relações entre estrutura química e

atividades biológicas e busca

correlacionar o comportamento

biodinâmico com a reatividade

química e propriedades físico-

químicas dessas entidades químicas

(WERMUTH et al., 1998 in

OLIVEIRA, 2003).

Um ponto importante na

investigação farmacológica de

extratos vegetais é sua adequada

caracterização e padronização

(HOSTETTMANN et al, 1997 in

OLIVEIRA, 2003), de modo a

assegurar uma quantidade uniforme

da atividade farmacológica em cada

dose (CALIXTO, 2000 in

PEREIRA, 2004). Entretanto, a

padronização de fitoterápicos

mostra-se um ponto complexo, visto

que, na maioria destes, atividade é

devida a uma mistura de

constituintes e alguns deles ainda

não identificados (SCHULZ &

TYLER, 1998 in PEREIRA, 2004).

Sabendo-se que, a

composição qualitativa e quantitativa

4

do metabolismo secundário de

plantas está sujeita a variações

sazonais e/ou induzidas por fatores

climáticos, torna-se imprescindível

caracterizar a composição do

material em estudo, usualmente

realizada por procedimentos

cromatográficos.

squema 2 - HPLC

perfil cromatográfico de um

extrato vegetal obtido por HPLC

(croma da de alta

eficiência), em condições

padron

uma

nti

viabilizar o

E

O

tografia líqui

izadas, é denominado

“impressão digital” da espécie. Esse

perfil permite comparações

qualitativas entre a composição

química de materiais vegetais

obtidos em coletas distintas, sendo

particularmente útil no caso de

extratos bioativos, servindo como

referência para coletas futuras e,

também, para a elaboração do

controle de qualidade dos extratos

utilizados no processo de fabricação

de fitoterápicos. A obtenção da

impressão digital de um extrato tem

como objetivo, ainda, identificar

metabólitos secundários nos

primeiros estágios do trabalho

fitoquímico (HOSTETTMANN et al,

1997 in OLIVEIRA, 2003)

objetivando, no caso de fitoterápicos,

estabelecer marcadores de

transformação tecnológica e estudos

de estabilidade dos produtos

intermediário e final (SONAGLIO et

al, 1999 in OLIVEIRA, 2003).

No caso da padronização,

através de uma substância

marcadora, assume-se que se a

mesma está presente em

qua dade apropriada, os demais

componentes necessários estão

igualmente representados,

assegurando-se assim, uma atividade

uniforme (TYLER, 1999 in

PEREIRA, 2004).

Segundo Calixto (2001),

algumas características são

desejáveis para que um protótipo

molecular possa

desenvolvimento de uma nova classe

de medicamentos:

5

1. a substância deverá apresentar

características da nova droga

desejada;

2. deverá apresentar seletividade,

além de mecanismo de ação

definido;

3. estar disponível em quantidades

suficientes para permitir os estágios

iniciais de desenvolvimento do

03).

e que avanços

medicamento, incluindo os estudos

farmacológicos, bioquímicos e

toxicológicos;

4. possibilitar a síntese e a produção

de análogos a custos razoáveis

(OLIVEIRA, 20

Assim, ao se considerar todas

as etapas envolvidas na produção de

fitoterápicos, espera-s

nos processos biotecnológicos

aliados à modelagem molecular de

substâncias, desempenham um papel

cada vez mais significativo nos

processos de produção de

fitoterápicos. A tabela abaixo mostra

as etapas envolvidas na produção de

fitoterápicos (PEREIRA, 2004).

1 Seleção do material vegetal 2 Limpeza e avaliação física

material do

3 Controle qualitativo e quantitativo

4 Extração e identificação do

p.a. 5 Extração do material com

do extrato p.a., esterilização e concentração

6 Preparação do extrato seco 7 role físico, químico e Cont

microbiológico 8 itativa Determinação quant

dos p.a. 9 Aferição do extrato por meio

de ajustes quantitativos do p.a.

10 Preparação das formulaçõesfarmacêu

ticas

11 Controle físico, químico e microbiológico do produto final O registro de medicamento

fitoterápico foi estabelecido pela

resolu de

2005,

destas com extratos vegetais”.

ção – RDC no 48 no ano

sendo este definido como:

“Medicamento farmacêutico obtido

por processos tecnologicamente

adequados, empregando-se

exclusivamente matérias-primas

vegetais, com finalidade profilática,

curativa, paliativa ou para fins de

diagnóstico. É caracterizado pelo

conhecimento da eficácia e dos

riscos de seu uso, assim como pela

reprodutibilidade e constância de sua

qualidade. Não se considera

medicamento fitoterápico aquele

que, na sua composição, inclua

substâncias ativas isoladas, de

qualquer origem, nem as associações

6

A tendência observada para a

fitoterapia, é que, assim como no

passado, esta desempenhará um

papel cada vez mais importante na

ganismos, no

lastina –

650

assistência à saúde da população. Por

isso é tão importante a avaliação dos

efeitos terapêuticos de cada

fitoterápico, através do estudo

randomizado, duplo-cego e

controlado por placebos, envolvendo

um número significante de pessoas

(CALIXTO, 2000 in PEREIRA,

2004).

Se considerarmos o impacto

da descoberta da penicilina,

produzida a partir de

microor

desenvolvimento da terapia

antiinfecciosa, verificamos que a

importância dos produtos naturais

para a terapêutica é inestimável.

Existe uma parcela significativa de

medicamentos sintéticos obtidos a

partir de precursores naturais,

utilizando-se compostos de plantas

como protótipos naturais

(PHILLIPSON & ANDERSON,

1998). É importante destacar alguns

fármacos obtidos de plantas como a

aspirina, a codeína, a digitoxina, o

eugenol, e, também o psolarem, que

é uma cumarina que tem emprego no

vitiligo, doença que até pouco tempo

não tinha cura (KINGHORN &

BALADRIN, 1993; KINGHORN,

1996 in PEREIRA, 2004)).

Após a descoberta de alguns

alcalóides importantes como a

vincristina – usada no tratamento de

câncer de pele – e vimb

usada nos casos de câncer de mama,

testículo, pele e linfoma – (TYLER,

1999 in PEREIRA, 2004), a busca

por novos fármacos a partir de fonte

natural foi intensificada. Não apenas

pela ânsia de encontrar novos

fármacos para a cura de doenças,

mas pelo valor destes fármacos.

Na tabela a seguir, pode-se

observar alguns valores comerciais

de fármacos de origem natural.

Enquanto a codeína custa

dólares por quilo, espantosamente,

os alcalóides da vinca chegam a 20

mil dólares o grama

(MENDELSOHN & BALICK, 1995

in PEREIRA, 2004).

7

Vimblatina – R = CH3Vincristina – R = CHO

FÁRMACO U$

Codeín 50/kg a 6

Morfin 0/kg a 125

Ésteres fórbico 2000/kg

Alcalóides da 5000/g

vinca

20000/g

Taxol 12 a 50/ampol

Pode-se entender porquê os

desenvolvidos is

abalham com substâncias bioativas.

m levantamento realizado para

nhec

e

pode esque ncial

ue apresentam as plantas nativas do

Brasil (PEREIRA, 2004),

países são os que ma

tr

U

co er os países que mais

submetem amostras ao National

Center Institute, mostrou que os

EUA vêm em primeiro lugar,

seguido pelo Japão e países

europeus. Surpreendentemente, a

porcentagem da distribuição

geográfica das florestas tropicais é

inversamente proporcional à

apresentada sobre os países que mais

isolam e testam substâncias ativas.

Considera-se que poucas

espécies foram exploradas do ponto

de vista econômico, já que o custo d

desenvolvimento de um novo

fármaco é de aproximadamente 550

milhões de dólares (MENDELSOHN

& BALICK, 1995 in PEREIRA,

2004).

De qualquer modo, não se

cer do imenso pote

q

considerando sua extensa e

diversificada flora, detendo

aproximadamente um terço da flora

mundial (PEDROSA et al., 2001).

8

Além disso, nas duas últimas

décadas, intensificaram-se as

pesquisas sobre plantas medicinais

no Brasil, com o objetivo de avaliar

sua eficácia terapêutica e segurança

do seu uso (OLIVEIRA, 2003).

No entanto, apesar das

pesquisas, é evidente a falta de uma

política “definida, permanente e

s

comprometida” com o

desenvolvimento da indústria

farmacêutica e “continuidade” de

apoio governamental devido à

mudança das cabeças responsáveis,

dificultando a possibilidade de

competição a nível nacional e

internacional de fitoterápicos. Outro

fator que contribui para isso, é a

ausência de integração entre as áreas

de conhecimento necessária para

obter resultados efetivos, pois muitos

pesquisadores se dedicam

isoladamente à determinação de

novas estruturas ou novos efeitos

biofarmacológicos, não ocorrendo a

ligação necessária para a obtenção de

extratos ativos, como possíveis

fitoterápicos. Também pode-se

destacar o desinteresse da indústria

nacional de fitoterápicos em

desenvolver empresas competitivas a

nível internacional, pois visam

somente o lucro imediato. No

entanto, atualmente parece haver um

maior interesse da indústria no

desenvolvimento de fitoterápicos ou

fitofármacos, talvez estimulada pela

lei de regulamentação de

medicamentos ou pela lei de patentes

no Brasil (PEDROSA et al., 2001).

Frente a essas observações, é

importante alertar os pesquisadores

para que possam corrigir erro

passados, a fim de possibilitar que o

Brasil ocupe um lugar merecido no

panorama de desenvolvimento de

fitoterápicos ou fitofármacos no

âmbito mundial (PEDROSA et al.,

2001)

9

REFERÊNCIAS

ORENZI, H.; MATOS, F.J.

ais no Brasil:

ativas e exóticas cultivadas. Nova

ira. Décima segunda edição.

ão Paulo: Nobel, 1972.

Plantas

edicinais Brasileiras. .........:

L

Plantas Medicin

n

Odessa, SP: Instituto Plantarum,

2002.

GOMES, R. P. Fruticultura

Brasile

S

MARAYAMA, S. J. Fruticultura.

Campinas, SP:......., 1973.

SOUSA, M. P. Consituintes

Químicos Ativos de

M

Laboratório de Produtos Naturais,

1991.

10