livro patologia bÁsica

8/12/2019 livro PATOLOGIA BÁSICA

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BÁSICAPATOLOGIA

TRADUÇÃO DA 9ª EDIÇÃO

KumarAbbasAster

R o b b i n s

WWW.STUDENTCONSULT.COM.BR



Robbins Patologia Básica



PatologiaBásica

ROBBINS

N O N A E D I Ç Ã O

Vinay Kumar, MBBS, MD, FRCPath

Donald N. Pritzker Professor

Chair, Department of Pathology

Biologic Sciences Division and

Pritzker School of Medicine

University of Chicago

Chicago, Illinois

Abul K. Abbas, MBBS

Distinguished Professor and Chair

Department of PathologyUniversity of California San Francisco

San Francisco, California

Jon C. Aster, MD, PhD

Professor of Pathology

Harvard Medical School

Brigham and Women's Hospital

Boston, Massachusetts

A R T I S T

James A. Perkins, MS, MFA



© 2013 Elsevier Editora Ltda.Tradução autorizada do idioma inglês da edição publicada por Saunders, um selo editorial Elsevier Inc.Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998.Nenhuma parte deste livro, sem autorização prévia por escrito da editora, poderá ser r eproduzida ou transmitida sejam quais forem os meiosempregados: eletrônicos, mecânicos, fotográficos, gravação ou quaisquer outros.ISBN: 978-85-352-6294-0ISBN (versão eletrônica): 978-85-352-6840-9ISBN (plataformas digitais): 978-85-352-6299-5

Copyright © 2013, 2007, 2003, 1997, 1992, 1987, 1981, 1976, 1971 by Saunders, um selo editorial Elsevier Inc.This edition of Robbins Basic Pathology, by Vinay Kumar, Abul K. Abbas and Jon C. Aster is published by arrangement with Elsevier Inc.ISBN: 978-1-4377-1781-5

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Nota

Como as novas pesquisas e a experiência ampliam o nosso conhecimento, pode haver necessidade de alteração dos métodos de pes-quisa, das práticas profissionais ou do tratamento médico. Tanto médicos quanto pesquisadores devem sempre basear-se em sua própriaexperiência e conhecimento para avaliar e empregar quaisquer informações, métodos, substâncias ou experimentos descritos neste texto.

Ao utilizar qualquer informação ou método, devem ser criteriosos com relação a sua própria segurança ou a segurança de outras pessoas,incluindo aquelas sobre as quais tenham responsabilidade profissional.Com relação a qualquer fármaco ou produto farmacêutico especificado, aconselha-se o leitor a cercar-se da mais atual informação

fornecida (i) a respeito dos procedimentos descritos, ou (ii) pelo fabricante de cada produto a ser administrado, de modo a certificar-sesobre a dose recomendada ou a fórmula, o método e a duração da administração, e as contraindicações. É responsabilidade do médico, combase em sua experiência pessoal e no conhecimento de seus pacientes, determinar as posologias e o melhor tratamento para cada pacienteindividualmente, e adotar todas as precauções de segurança apropriadas.

Para todos os efeitos legais, nem a Editora, nem autores, nem editores, nem tradutores, nem revisores ou colaboradores, assumem qualquerresponsabilidade por qualquer efeito danoso e/ou malefício a pessoas ou propriedades envolvendo responsabilidade, negligência etc. deprodutos, ou advindos de qualquer uso ou emprego de quaisquer métodos, produtos, instruções ou ideias contidos no material aqui publicado.

O Editor

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTE

SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJR545

Robbins, patologia básica / Vinay Kumar... [et al] ; [tradução de Claudia Coana... et al.]. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2013.928 p. : il. ; 28 cm

Tradução de: Robbins basic pathology, 9th edISBN 978-85-352-6294-0

1. Patologia. I. Kumar, Vinay.

12-7369. CDD: 616.07CDU: 616

11.10.12 24.10.12 039920



DEDICATÓRIA

Aos nossos filhos e a uma neta especial, Kiera Chapman Kumar



Tradução e Revisão Científi ca

REVISÃO CIENTÍFICA

João Lobato dos SantosAnatomopatologista do Instituto de Patologia da Santa Casa de Misericórdia do Rio de JaneiroProfessor de Anatomia Patológica da Faculdade de Medicina de Petrópolis e da Escola de Medicina da FundaçãoTécnico-EducacionSouza Marques, RJChefe do Instituto de Patologia da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro

TRADUÇÃO

Adriana Pittella Sudré (Cap. 8 )Doutora em Ciências pela Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro (UFRRJ)Mestre em Patologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF)

Professora Adjunta da Disciplina de Parasitologia da UFFAlexandreVianna Aldighieri Soares (Cap. 19 )Médico graduado pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)Especialista em Clínica Médica e Endocrinologia pelo Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia LuizCapriglione

ClaudiaCoana (Cap. 10 )Tradutora graduada pela Faculdade Ibero-Americana (UNIBERO), SP

DanielaOtero Pereira da Costa ( Cap. 9 )Mestre e Doutora em Patologia pela UFF

Deborados Santos Tavares ( Cap. 11 )Doutora em Ciências e Engenharia de Materiais pela UFRJ

Mestre em Patologia pela UFFCirurgiã-dentista graduada pela UFF

DeniseCosta Rodrigues ( Caps. 14e 18 )Bacharel em Tradução pela Universidade de Brasília (UnB)Pós-graduada em Tradução Inglês pela Unifran

FabrizioGrandi ( Cap. 12 )Médico Veterinário Patologista Graduado pela Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da USP (FMVZ/USP)Residência em Patologia pela Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da UNESP-Botucatu (FMVZ/UNESP)Mestre em Patologia pela Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB-Botucatu)

HugoEnrique Orsini Beserra ( Cap. 13 )Médico Veterinário graduado pela Universidade Estadual do Ceará (UECE)Residência em Patologia Veterinária pela UNESP-Araçatuba

Mestrando em Patologia Veterinária pela UNESP-Botucatu Joséde Assis Silva Júnior ( Caps. 7e 23 )Especialista em Estomatologia pela UFRJMestre e Doutor em Patologia pela UFF

LuizClaudio de Queiroz Faria ( Cap. 22 )Tradutor Técnico Inglês/Português, Espanhol/Português

Mariadas Graças Fernandes Sales ( Caps. 1e 2 )Doutora em Ciências Morfológicas pela UFRJChefe do Departamento de Ciências Morfológicas da Escola de Medicina Souza MarquesProfessora Assistente da Escola de Medicina Souza Marques



Tradução e Revisão CientíficaVIII

Ramonde Souza Ferreira ( Caps. 16e 17 )Chefe do Departamento de Anatomia Patológica do Hospital Federal dos Servidores do EstadoProfessor da Disciplina de Fisiopatologia do Curso de Medicina da Fundação Souza MarquesEspecialista em Anatomia Patológica pela Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro

Renata Jurema Medeiros ( Cap. 4 )Tecnologista em Saúde Pública de Bio-Manguinhos (Fiocruz)Mestre em Medicina Veterinária (Higiene Veterinária e Processamento Tecnológico de POA) pela UFFDoutora em Vigilância Sanitária (Toxicologia) pela Fiocruz

SilviaMariangela Spada ( Caps. 3e 5 )Especialização em Tradução (cursos extracurriculares) pela Universidade de São Paulo (USP)Bacharel em Letras pela Faculdade de Filosofia, Letras e Ciências Humanas da USP

Taís Fontoura de Almeida ( Cap. 15 ) Mestre em Patologia pela Universidade Federal da BahiaDoutor em Patologia pela Universidade Federal da BahiaProfessor no Departamento de Histologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)

TatianaFerreira Robaina (Índice) Cirurgiã-dentista pela Universidade Federal de Pelotas (UFPEL)Doutora em Microbiologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)Mestre em Patologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF)



Colaboradores

Charles E. Alpers, MDProfessor and Vice ChairDepartmentof PathologyUniversityof WashingtonSeattle,Washington

O Rim e seu Sistema Coletor

Jonathan Epstein, MDProfessor of Pathology, Urology, and OncologyThe Reinhard Professor of Urological Pathology

Director of Surgical PathologyThe Johns Hopkins Medical Institutions

Baltimore, MarylandSistema Genital Masculino e Trato Urinário Inferior

Agnes B. Fogo, MD John L. Shapiro Chair of PathologyProfessor of Pathology, Microbiology, Immunology,

Medicine,and PediatricsDirector, Renal/EM Division of PathologyVanderbilt University School of Medicine

Nashville,TennesseeO Rim e seu Sistema Coletor

Matthew P. Frosch, MD, PhDLawrence J. Henderson Associate Professor ofPathology and Health Sciences & Technology

Harvard Medical SchoolDirector, C.S. Kubik Laboratory for NeuropathologyMassachusettsGeneral HospitalBoston,MassachusettsSistemaNervoso Central

Aliya Noor Husain, MBBSProfessorDepartmentof PathologyTheUniversity of ChicagoChicago,Illinois

Pulmão

Alexander J.F. Lazar, MD, PhD

AssociateProfessorDepartments of Pathology and DermatologyThe University of Texas M.D. Anderson

CancerCenterHouston,TexasPele

Mark W. Lingen, DDS, PhDAssociateProfessorDepartmentof Pathology

The University of Chicago, Chicago, IllinoisCavidade Oral e Trato Gastrointestinal

Anirban Maitra, MBBSProfessor of Pathology and OncologyThe Johns Hopkins University School of Medicine

PathologistThe Johns Hopkins HospitalBaltimore, Maryland

Doenças Genéticas e Pediátricas; Pâncreas; Sistema Endócrin

Alexander J. McAdam, MD, PhDAssociate Professor of Pathology

Harvard Medical SchoolMedical Director, Infectious Diseases Diagnostic

LaboratoryChildren’s HospitalBoston,Massachusetts

Patologia Geral das Doenças Infecciosas

Richard N. Mitchell, MD, PhDLawrence J. Henderson Professor of Pathology and

HealthSciences & TechnologyDepartmentof Pathology

Harvard Medical SchoolStaff PathologistBrighamand Women's HospitalBoston,Massachusetts

Distúrbios Hemodinâmicos, Tromboembolismo e Choque;Vasos Sanguíneos; Coração

Peter Pytel, MDAssistantProfessorDepartmentof PathologyTheUniversity of ChicagoChicago,Illinois

Nervos Periféricos e Músculos

Andrew E. Rosenberg, MDClinical Professor of PathologyDirector, Bone and Soft Tissue Pathology

Departmentof PathologyMillerSchool of MedicineUniversityof MiamiMiami,Florida

Ossos, Articulações e Tumores de Tecidos Moles



ColaboradoresX

Husain A. Sattar, MDAssistant Professor of Pathology

TheUniversity of ChicagoChicago,Illinois

Sistema Genital Feminino e Mama

Arlene H. Sharpe, MD, PhDProfessor of Microbiology and Immunobiology,

andPathologyHarvard Medical School and Brigham andWomen's Hospital

Boston,MassachusettsPatologia Geral das Doenças Infecciosas

Thomas Stricker, MD, PhDInstructorDepartmentof PathologyTheUniversity of ChicagoChicago,IllinoisNeoplasia

Neil D. Theise, MDProfessor

Departments of Pathology and Medicine(DigestiveDiseases)

Beth Israel Medical Center of Albert EinsteinCollegeof Medicine

NewYork, New YorkFígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar

Jerrold R. Turner, MD, PhDSara and Harold Lincoln Thompson Professor

AssociateChairDepartmentof PathologyTheUniversity of ChicagoChicago,Illinois

Cavidade Oral e Trato Gastrointestinal

Wei-Lien Wang, MDAssistant Professor of PathologySection of Soft Tissue and DermatopathologyThe University of Texas M.D. Anderson

CancerCenterHouston,TexasPele

Edward C. Klatt, MDProfessor and Academic AdministratorDepartmentof Pathology

Florida State University College of Medicine

Tallahassee, FloridaEditorde Fotografia

Raminder Kumar, MBBS, MDChicago,IllinoisEditor clínico de Doenças do Coração, Pulmão, Pâncreas,

Cavidade Oral e Trato Gastrointestinal, e Fígado

Richard N. Mitchell, MD, PhDLawrence J. Henderson Professor of Pathology and

HealthSciences & TechnologyDepartmentof PathologyHarvard Medical School

Staff PathologistBrighamand Women's HospitalBoston,Massachusetts

Editor de Targeted Therapy (Online)



Prefácio

QUARENTA ANOS DEPATOLOGIA BÁSICA

Ao chegarmos ao quadragésimo ano da publicação do RobbinsPatologia Básica , é relevante citar Stanley Robbins em seu prefácioda primeira edição (1971):

“Tanto em livros como em seres humanos, observa-se que den-tro de cada um existem várias facetas que precisam ganhar inde-pendência. Em certo sentido, este livro mantém essa relação como seu progenitor mais substancial, o Robbins Patologia. Surgiu deuma avaliação do dilema enfrentado pelo moderno estudante demedicina. À medida que o currículo se reestruturou, dando lugar auma ênfase maior à experiência clínica, da mesma forma o tempopara a leitura se tornou restrito. [...] Ao escrever este livro, as lesõesraras e ‘esotéricas’ são omitidas sem apologia, e as infrequentes ouinsignificantes são descritas apenas de forma breve. No entanto,

percebemos que é importante considerar o mais completamentepossível as patologias importantes.”

Os objetivos desta edição do “bebê Robbins” permanecem fiéisa essa visão de Stanley Robbins.

Este é um momento estimulante para os estudantes de medi-cina, pois os mecanismos fundamentais de doença estão sendorevelados a um ritmo vertiginoso. A patologia é central à com-preensão da base molecular da doença, e tentamos capturar aessência desse novo conhecimento na nona edição do RobbinsPatologia Básica . Acreditamos firmemente que a patologia constituio fundamento científico da medicina, e os avanços nas ciênciasbásicas acabaram por nos ajudar a compr eender as doenças emcada paciente. Assim, enquanto muitas das novas descobertas emgenômica e medicina personalizada são abordadas nos capítulos

iniciais sobre patologia geral, empenhamo-nos em incluir ao longodo texto o impacto dos avanços científicos nos sistemas de órgãosdescritos. Para enfatizar a importância dos mecanismos de doen-ça na prática da medicina, ressaltamos as seções que tratam depatogenia. Nos últimos anos, o conhecimento da base molecularda doença levou ao desenvolvimento de “terapias direcionadas”.

Elas são realçadas na forma de quadros Targeted Therapy nedição on-line em inglês deste livro. Esperamos que essa nova característica dê exemplos da medicina da “bancada do laboratórà beira do leito”. Embora muitos “avanços” no laboratório aindnão tenham chegado à beira do leito, “dosamos” sua inclusão paque os estudantes comecem a experimentar como é estimulanteestar na vanguarda em sua carreira.

Percebendo que o moderno estudante de medicina se sentsufocado quando tenta sintetizar pontos essenciais e tecnologiaavançada, continuamos a usar os quadros de Sumário destinadoa fornecer as informações-chave. Esses quadros foram mantidosob o risco de acrescentar páginas ao livro porque, em geral, oestudantes nos dizem que os consideram úteis.

Muitas novas imagens coloridas — esquemas, fluxogramas representações em diagramas da doença — foram acrescentada

para facilitar a compreensão de conceitos difíceis, como o controldo ciclo celular, funções dos genes do câncer, interações entre HIV e seus receptores, além da base bioquímica da morte celulapor apoptose. Mais ilustrações foram acrescentadas, num total quultrapassa 1.000. A formatação e as cores das tabelas mudarampara maior clareza.

Apesar das extensas modificações e revisões, nossos objetivopermanecem essencialmente inalterados. Ainda que tenhamoentrado na era da genômica, instrumentos consagrados peltempo de análise macro e microscópica continuam a ser úteis, as mudanças morfológicas são ressaltadas para pronta referênciaManteve-se grande ênfase nas correlações clinicopatológicas esempre que viável, enfatizou-se o impacto da patologia moleculsobre a prática de medicina. É com prazer que vemos tudo isso

ser realizado sem fazer qualquer “volume” na “cintura” do textContinuamos a acreditar firmemente que a clareza na escrita e uso apropriado da linguagem ampliam a compreensão e facilitamo processo de aprendizagem. Gerações de estudantes nos disseramque é agradável ler este livro. Esperamos que esta edição sejadigna de sua tradição e, possivelmente, a aumente.



Agradecimentos

Em primeiro lugar, quero agradecer ao nosso amigo de longadata e colega, Dr. Nelson Fausto, por suas contribuições à ediçãoanterior deste livro. Continuamos a nos beneficiar de seus textose edição.

Um esforço de tal monta não poderia se completar sem aajuda de muitos indivíduos. Agradeço aos colaboradores dosvários capítulos. Muitos são veteranos do irmão mais velho destetexto, o chamado “Grande Robbins” estão listados no sumário.Acada um deles, meu especial agradecimento. Estamos felizes emcontinuar nossa colaboração com Jim Perkins, cujas ilustraçõesconcretizam ideias abstratas e esclarecem difíceis conceitos, edamos as boas-vindas ao Dr. Raminder Kumar, que preparouvários capítulos no que se refere à precisão e adequação do con-teúdo clínico.

Nossos assistentes, Valerie Driscoll, de Chicago, Ana Narvaez,

de San Francisco, e Muriel Goutas, de Boston, mer ecem nossosagradecimentos pela coordenação das tarefas.

Muitos colegas aprimoraram o texto com críticas úteis em suasáreas de interesse. Entre eles está o Dr. Rick Aster, que “trouxeas últimas notícias” na área da ciência das alterações climáticas.Muitos outros ofereceram críticas de vários capítulos. São algunsdeles os Drs. Tony Chang e Neeraj Jolly, da University of Chicago;os Drs. Ryan Gill, Andrew Horvai, Marta Margeta, Arie Perry eMike Rosemblum, da University of California em San Francisco; oDr. John Stone, do Massachusetts General Hospital, Harvard Medi-cal School; o Dr. Diego H. Castrillon, da UT Southwestern MedicalSchool; e o Dr. Victor J. Thannickal, da University of Alabama emBirmingham. Outros nos forneceram preciosidades fotográficas de

suas coleções particulares. Eles são individualmente reconhecidonos créditos por suas colaborações. Por qualquer omissão nãointencional apresentamos nossas desculpas.

Muitos, na Elsevier, merecem o reconhecimento por seus papéina produção deste livro. Felizmente, este texto esteve em mãos dRebecca Gruliow (Manager, Content Development), que foi nossparceira em várias edições. Outros que merecem nossos agradecimentos são: Sarah Wunderly (Senior Project Manager) e LouForgione (Senior Book Designer). Bill Schmitt (Executive ContenStrategist) continua a ser nosso “chefe de torcida” e amigo. Somoespecialmente gratos a toda a equipe de produção por tolerar nossas demandas que, muitas vezes, estiveram próximas do “impossível” e por suportar nossas idiossincrasias durante os períodos dextrema exaustão que afligiram todos os autores que realizaram que parecia uma tarefa interminável. Somos gratos a toda a equip

da Elsevier por compartilhar nossa paixão pela excelência.Empreendimentos como este representam um pesado ônu

para a família dos autores. Nós a agradecemos por sua tolerânciàs nossas ausências, físicas e emocionais. Fomos abençoados fortalecidos por compartilharem conosco a crença de que nossoesforços são valiosos e úteis. Somos especialmente gratos às nossas esposas, Raminder Kumar, Ann Abbas e Erin Malone, qucontinuam a nos dar constante apoio.

E, finalmente, Vinay Kumar e Abul Abbas dão as boas-vindas Jon Aster, que aperfeiçoou a 8ª edição doRobbins Patologia Básicacomo coautor e editor. Nossa parceria prospera devida a uma vsão compartilhada de excelência no ensino, apesar das diferençade opiniões e de estilos individuais.



Sumário

CAPÍTULO 1Lesão Celular, Morte Celular e Adaptações 1

CAPÍTULO 2 Inflamação e Reparo 29

CAPÍTULO 3 Distúrbios Hemodinâmicos, Tromboembolismo e Choque 75

Richard N. Mitchell

CAPÍTULO 4 Doenças do Sistema Imune 99

CAPÍTULO 5 Neoplasia 161

CAPÍTULO 6 Doenças Genéticas e Pediátricas 215

Anirban Maitra

CAPÍTULO 7 Doenças Ambientais e Nutricionais 269

CAPÍTULO 8 Patologia Geral das Doenças Infecciosas 309

Alexander J. McAdam, Arlene H. Sharpe

CAPÍTULO 9 Vasos sanguíneos 327

Richard N. Mitchell

CAPÍTULO 10 Coração 365

Richard N. Mitchell

CAPÍTULO 11 Sistemas Hematopoético e Linfoide 407

CAPÍTULO 12 Pulmão 459

Aliya Noor Husain

CAPÍTULO 13 O Rim e seu Sistema Coletor 517

Charles E. Alpers, Agnes B. Fogo

CAPÍTULO 14 Cavidade Oral e Trato Gastrointestinal 551

Jerrold R. Turner, Mark W. Lingen

CAPÍTULO 15 Fígado, Vesícula Biliar e Trato Biliar 603

Neil D. Theise

CAPÍTULO 16 Pâncreas 645

Anirban Maitra

CAPÍTULO 17 Sistema Genital Masculino e Trato Urinário Inferior 657

Jonathan Epstein



SumárioXVI

CAPÍTULO 18 Sistema Genital Feminino e Mama 681

Husain A. Sattar

CAPÍTULO 19 Sistema Endócrino 715

Anirban Maitra

CAPÍTULO 20Ossos, Articulações e Tumores de Tecidos Moles 765 Andrew E. Rosenberg

CAPÍTULO 21 Nervos Periféricos e Músculos 797

Peter Pytel

CAPÍTULO 22 Sistema Nervoso Central 811

Matthew P. Frosch

CAPÍTULO 23 Pele 851

Alexander J.F. Lazar, Wei-Lien Wang

ÍNDICE 871



C A P Í T U L

2 SUMÁRIO D O CAPÍTULO

Visão Geral da Inflamação e ReparaçãoTecidual 29Inflamação Aguda 31Estímulos para a Inflamação Aguda 31Reconhecimento de Micróbios, CélulasNecróticas e Substâncias Estranhas 32

Alterações Vasculares 33Eventos Celulares: Recrutamento e Ativaçãodos Leucócitos 34

Lesão Tecidual Induzida por Leucócitos 39Defeitos da Função Leucocitária 40Resultados da Inflamação Aguda 41Padrões Morfológicos da InflamaçãoAguda 43Mediadores Químicos e Reguladoresda Inflamação 44

Mediadores Derivados de Células 46Mediadores Derivados de ProteínasPlasmáticas 50

Mecanismos Anti-inflamatórios 52Inflamação Crônica 52Células e Mediadores da Inflamação

Crônica 53Inflamação Granulomatosa 55Efeitos Sistêmicos da Inflamação 57Visão Geral do Reparo Tecidual 58Regeneração Celular e Tecidual 58Controle da Proliferação Celular 58Capacidades Proliferativasdos Tecidos 59

Células-tronco 59Fatores de Crescimento 61

Papel da Matriz Extracelular no ReparoTecidual 62

Papel da Regeneração no ReparoTecidual 64

Formação da Cicatriz 65Etapas na Formação de Cicatriz 65

Angiogênese 65Ativação de Fibroblastos e Deposiçãode Tecido Conjuntivo 67

Remodelamento do Tecido Conjuntivo 68Fatores que Influenciam o ReparoTecidual 68

Exemplos Clínicos Selecionadosde Reparo Tecidual e Fibrose 69

Cura de Feridas Cutâneas 69Fibrose em Órgãos Parenquimatosos 72

Infl amação e Reparo

VISÃO GERAL DA INFLAMAÇÃOE REPARAÇÃO TECIDUAL

A sobrevivência de todos os organismos requer a eliminação deinvasores estranhos, como agentes infecciosos e tecidos lesados.Essas funções são mediadas por uma resposta complexa do hos-pedeiro chamada inflamação. A inflamação é uma resposta protetoraque envolve células do hospedeiro, vasos sanguíneos, proteínas e outrosmediadores e destinada a eliminar a causa inicial da lesão celular, bemcomo as células e tecidos necróticos que resultam da lesão original

e iniciar o processo de reparo. A inflamação realiza sua funçãoprotetora diluindo, destruindo ou neutralizando os agentesnocivos (p. ex., micróbios e toxinas). Ela movimenta os eventosque curam e reparam os sítios de lesão. Sem inflamação, asinfecções prosseguiriam sem controle e as feridas jamais cica-trizariam. No contexto das infecções, a inflamação é parte deuma resposta protetora mais ampla, à qual os imunologistas sereferem como imunidade inata (Capítulo 4).

Embora a inflamação auxilie na remoção das infecções e outrosestímulos nocivos e inicie o reparo, a reação inflamatória e o processosubsequente de reparo podem, contudo, causar danos consideráveis.Oscomponentes da reação inflamatória que destroem e eliminam

os micróbios e tecidos mortos também são capazes de lesar ostecidos normais. Por isso, a lesão pode coexistir com as reaçõeinflamatórias benéficas e inteiramente normais, e o dano podese tornar característica importante se a r eação for muito fort(p. ex., quando a infecção é acentuada), prolongada (p. exquando o agente causador resiste à erradicação) ou inapropriada ( p. ex., quando ela é direcionada contra antígenos próprios nas doenças autoimunes ou contra antígenos ambientaisgeralmente inofensivos nos distúrbios alérgicos). Algumas damuitas doenças humanas que causam sofrimento físico sãodistúrbios que resultam de inflamação crônica inapropriada. O

processo de inflamação é fundamental para virtualmente todaa medicina clínica.Normalmente, as moléculas e as células de defesa do hospedeiro

incluindo leucócitos e proteínas plasmáticas, circulam no sangue, e objetivo da reação inflamatória é trazê-las para o local da infecção ouda lesão tecidual. Além disso, as células residentes das paredevasculares e as células e proteínas da matriz extracelular (MECtambém estão envolvidas na inflamação e no reparo (Fig. 2-1)Antes de descrevermos o processo de inflamação com detalhedestacaremos algumas características básicas.

A inflamação pode ser aguda ou crônica ( Tabela 2-1 ).A inflamação aguda é de início rápido e de curta duração, com duração d



C A P Í T U L O 230 Inflamação e Reparo

poucos minutos a poucos dias, e caracteriza-se pela exsudaçãode líquido e proteínas plasmáticas, e acúmulo de leucócitos,predominantemente neutrófilos. A inflamação crônica pode ser

mais insidiosa, é de duração mais longa (dias a anos) e caracte-rizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos com proliferaçãovascular associada e fibrose (cicatrização). Entretanto, comoveremos mais adiante, essas duas formas básicas de inflamaçãopodem se sobrepor, e muitas variáveis modificam seu curso easpecto histológico.

A inflamação é induzida por mediadores químicos produzidos pelas células do hospede iro em resposta a um est ímulo nocivo. Quando um micróbio penetra no tecido ou o tecido é lesado,a presença de infecção ou lesão é percebida por células resi-dentes, principalmente macrófagos, mas também por células

dendríticas, mastócitos e outros tipos celulares. Essas células se-cretam moléculas (citocinas e outros mediadores) que induzeme regulam a resposta inflamatória. Os mediadores inflamatórios

também são produzidos a partir das proteínas plasmáticas quereagem com os micróbios ou com os tecidos lesados. Algunsdesses mediadores agem nos pequenos vasos sanguíneos nasvizinhanças e promovem a saída do plasma e o r ecrutamentodos leucócitos circulantes para o local onde o agente lesivoestá localizado. Os leucócitos recrutados são ativados e tentamremover o agente lesivo, por fagocitose. Um efeito colaterallamentável da ativação dos leucócitos pode ser a lesão a tecidosnormais do hospedeiro.

As manifes tações externas da inflamação, chamadas de sinaiscardinais, são: calor (aquecimento), rubor (vermelhidão), tumor(inchaço), dor (dolor) e perda de função (functio laesa). Os quatroprimeiros sinais foram descritos há mais de 2.000 anos porum enciclopedista romano, Celsus, que escreveu o famoso

texto De medicina. No século XIX, o quinto sinal foi adicionadopor Rudolf Virchow, conhecido como “pai da patologia mo-derna”. Essas manifestações da inflamação são consequênciadas alterações vasculares e do recrutamento e ativação dosleucócitos, como será evidente a partir da discussão que sesegue.

A inf lamação é norma lmente contro lada e autolimitada. Ascélulas e mediadores são ativados apenas em resposta à lesãoe, como têm vida curta, são degradados ou tornam-se inativosquando o agente agressor é eliminado. Além disso, váriosmecanismos anti-inflamatórios são ativados. Se o agentenocivo não for rapidamente eliminado, o resultado podeser a inflamação crônica, que pode ter sérias consequênciaspatológicas.

Complemento: mediadores da inflamação, eliminação de micróbios.Fatores da coagulação e cininogênios: mediadores da inflamação

Eliminaçãode micróbios,tecido morto

Fontede mediadores

(histamina, outros)

Respostaimune

Reparo

Mastócito

Leucócitopolimorfonuclear

Endotélio

Membranabasal

Músculoliso

Linfócito Monócito

Fibroblastos

Célulase proteínasda matriz

extracelular

Proteínasplasmáticas

Plaquetas

Macrófago

VASOS

Eliminação de micróbios, tecido mortoFonte de mediadores (citocinas, outros)Papel na resposta imune

Fonte de mediadores (óxido nítrico, citocinas, outros)

Figura 2-1 Componentes das respostas inflamatórias, aguda e crônica, e suas principais funções. Os papéis dessas células e moléculas na inflamaçãosão descritos neste capítulo.

Tabela 2-1 Características da Inflamação Aguda e Crônica

Característica Aguda Crônica

Início Rápido: minutos ouhoras

Lenta: dias

Infiltrado celular Principalmente

neutrófilos

Monócitos/

macrófagos elinfócitos

Lesão tecidual, fibrose Geralmente leve eautolimitada

Frequentementeacentuada e

progressiva

Sinais locais e

sistêmicos

Proeminentes Menos proeminentes;

podem ser sutis



Padrões morfológicos da inflamação aguda

PADRÕES MORFOLÓGICOSDA INFLAMAÇÃO AGUDA

As reações vasculares e celulares que caracterizam a inflamaçãoaguda são refletidas na aparência morfológica da reação. A gra-vidade da resposta inflamatória, sua causa específica e o tecidoenvolvido podem modificar a morfologia básica da inflamaçãoaguda, produzindo aparências distintas. A importância de reco-nhecer esses padrões morfológicos é que eles estão sempr eassociados com diferentes estímulos iniciadores e situaçõesclínicas.

Figura 2-11 Inflamação serosa. Pequeno aumento de uma seção transversal de bolha cutânea mostrando a epiderme separada da derme pouma coleção focal de derrame seroso.

A B

P

F

Figura 2-12 Pericardite fibrinosa. A, Depósitos de fibrina no pericárdio. B, Uma rede rósea de exsudato de fibrina (F ) cobre a superfície pericárdica (P)

MORFOLOGIA

• A inflamação serosa é caracterizada pelo extravasamentode um fluido aquoso, relativamente pobre em proteína que,dependendo do local da lesão, se origina do soro sanguíneoou das secreções de células mesoteliais que revestem ascavidades peritoneal, pleural e pericárdica. A bolha cutânea

resultante de uma queimadura ou infecção viral é um bomexemplo do acúmulo de líquido seroso, dentro ou imediata-mente embaixo da epiderme cutânea (Fig. 2-11). O líquidoem uma cavidade serosa é chamado de efusão .

• A inflamação fibrinosa ocorre como consequência delesões mais graves, resultando em maior permeabilidadevascular que permite a moléculas grandes (como o fibrino-gênio) atravessarem a barreira endotelial. Histologicamente,a fibrina extravascular acumulada aparece como uma redeeosinofílica de filamentos ou, às vezes, como um coáguloamorfo (Fig. 2-12). Um exsudato fibrinoso é característicode inflamação no revestimento de cavidades corporais,como meninges, pericárdio e pleura. Esses exsudatos po-dem ser degradados por fibrinólise, e os restos acumulados

podem ser removidos pelos macrófagos, restaurando aestrutura normal do tecido (resolução ). Se, no entanto,a fibrina não for completamente removida, isso resultaráno crescimento de fibroblastos e vasos sanguíneos (or-ganização ) que leva finalmente à cicatrização, podendohaver consequências clínicas significativas. Por exemplo, a

organização de um exsudato fibrinoso pericárdico forma umdenso tecido cicatricial fibroso que transpõe ou oblitera oespaço pericárdico e restringe a função do miocárdio.

• A inflamação supurativa (purulenta ) e a formaçãode abscesso são caracterizadas pela presença de grandequantidade de exsudato purulento (ou pus) consistindo emneutrófilos, células necróticas e líquido de edema. Certos mi-crorganismos (p. ex., estafilococos) induzem essa supuraçãolocalizada e, por isso, são chamados de piogênicos (forma-dores de pus). Os abscessos são coleções localizadas depus que podem ser causadas por organismos piogênicoscontidos dentro de um tecido ou por infecções secundáriasde focos necróticos. Os abscessos possuem uma regiãocentral de células necróticas, tendo em volta uma camada de

neutrófilos preservados (Fig. 2-13) e circundada por vasosdilatados e fibroblastos em proliferação, indicando o início doreparo. Com o tempo, o abscesso pode tornar-se comple-tamente encerrado e ser substituído por tecido conjuntivo.Devido à destruição do tecido subjacente, geralmente oresultado do abscesso é a formação de cicatriz.



C A P Í T U L O 244 Inflamação e Reparo

MEDIADORES QUÍMICOSE REGULADORES DA INFLAMAÇÃO

Tendo descrito os eventos vasculares e celulares da inflamaçãoaguda, bem como as alterações morfológicas que a acompa-nham, descreveremos os mediadores químicos que são r es-ponsáveis por esses eventos. Enquanto o estudante aflito podeachar essa lista desanimadora (como os professores!) é digno denota que esse conhecimento tem sido usado para nomear umarmamento de drogas anti-inflamatórias usadas todos os diaspor um grande número de pessoas e inclui drogas familiarescomo a aspirina e o paracetamol. Nesta seção, enfatizamos aspropriedades gerais dos mediadores da inflamação e salien-tamos algumas moléculas mais importantes. Mencionaremostambém alguns dos mecanismos que limitam e terminam asreações inflamatórias.• Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas células no

local da inflamação ou circular no plasma (sintetizados pelo fígado),como precursores inativos que são ativados no local da inflamação(Fig. 2-15 e Tabela 2-5 ).Os mediadores derivados de célulasnormalmente estão sequestrados em grânulos intracelularese são rapidamente secretados sob ativação celular (p. ex., ahistamina nos mastócitos) ou são sintetizados originalmenteem resposta a um estímulo (p. ex., prostaglandinas e citocinasproduzidas por leucócitos e outras células). Os mediadoresderivados do plasma (proteínas do complemento, cininas)

A

B

Figura 2-14 Úlcera. A, Úlcera duodenal crônica. B, Pequeno aumentode seção transversal de uma cratera de úlcera duodenal com exsudatoinflamatório agudo na base.

A B

Figura 2-13 Inflamação purulenta com formação de abscesso. A, Múltiplos abscessos bacterianos no pulmão (setas ) em um caso de broncopneumonia.B, Os abscessos contêm neutrófilos e restos celulares, e são circundados por vasos sanguíneos congestionados.

• Uma úlcera é um defeito local ou escavação da superfíciede um órgão ou tecido que é produzida por necrose dascélulas e desprendimento (esfacelamento) do tecido in-flamatório necrótico (Fig. 2-14). A ulceração pode ocorrerapenas quando existe tecido necrótico e inflamação na

superfície ou próximo a ela. É encontrada mais comumente(1) na necrose inflamatória da mucosa da boca, estômago,intestinos ou trato geniturinário e (2) no tecido necrótico einflamação subcutânea dos membros inferiores em pessoasidosas com distúrbios circulatórios que predispõem a necro-se extensa. As ulcerações são mais bem exemplificadas pelaúlcera péptica do estômago ou duodeno, onde coexisteminflamações aguda e crônica. Durante o estágio agudo, háinfiltração polimorfonuclear intensa e dilatação vascularnas margens do defeito. Com a cronicidade, as margens ea base da úlcera desenvolvem cicatrização, com acúmulode linfócitos, macrófagos e plasmócitos.



C A P Í T U L


Imunidade Inata e Adaptativa 99Células e Tecidos do SistemaImunológico 100

Linfócitos 100Células Apresentadoras de Antígenos 104Células Efetoras 104

Tecidos Linfoides 104Visão Geral da Resposta ImunológicaNormal 105

Resposta Inicial do Sistema ImunológicoInato aos Microrganismos 105

Captura e Apresentação dos AntígenosMicrobianos 105

Imunidade Mediada por Célula:Ativação dos Linfócitos T e Eliminaçãodos Microrganismos Associadosàs Células 105

Imunidade Humoral: Ativação dos LinfócitosB e Eliminação dos MicrorganismosExtracelulares 108

Declínio da Resposta Imunológica e MemóriaImunológica 109

Reações de Hipersensibilidade:Mecanismos de LesõesImunomediadas 109

Causas das Reaçõesde Hipersensibilidade 109

Tipos de Reações

de Hipersensibilidade 110Hipersensibilidade Imediata (Tipo I) 111Doença Mediada por Anticorpos(Hipersensibilidade do Tipo II) 114

Doenças Causadas por Complexos Imunes(Hipersensibilidade do Tipo III) 115

Hipersensibilidade Mediada pelas Células T(Tipo IV) 117

Doenças Autoimunes 120Tolerância Imunológica 121Mecanismos de Autoimunidade 122Lúpus Eritematoso Sistêmico 125Artrite Reumatoide 131Síndrome de Sjögren 131Esclerose Sistêmica (Esclerodermia) 132Miopatias Inflamatórias 135

Doença Mista do Tecido Conjuntivo 135Poliarterite Nodosa e OutrasVasculites 135

Doença Relacionada com IgG4 135Rejeição dos Transplantes 135Reconhecimento Imunológico

dos Alotransplantes 135Mecanismos Efetores da Rejeiçãodos Transplantes 137

Métodos para Melhorar a Sobrevivênciado Órgão Transplantado 138

Transplante de Células-troncoHematopoiéticas 139

Imunodeficiências 139Imunodeficiências Primárias(Congênitas) 139

Imunodeficiências Secundárias(Adquiridas) 143

Síndrome da Imunodeficiência Adquirida(AIDS) 143

Amiloidose 153Classificação da Amiloidose 154

Doenças do Sistema Imune

Imunidade refere-se à proteção contra infecções, e o sistema imu-nológico é a coleção de células e moléculas que são responsáveispela defesa do organismo contra os incontáveis microrganimospatogênicos no meio ambiente. As deficiências nas defesas imuno-lógicas resultam em aumento da suscetibilidade a infecções, quepode ser fatal se as deficiências não são corrigidas. Por outro lado,

o sistema imunológico em si é capaz de provocar grandes danose é a causa principal de algumas das doenças mais vexatórias eintratáveis do mundo moderno. Assim, as doenças imunológicasvariam entre aquelas causadas por “muito pouco” e aquelascausadas por “demasiada ou inadequada” atividade imunológica.

Este capítulo começa com uma breve revisão de alguns dosconceitos básicos da biologia dos linfócitos e as respostas imu-nológicas normais, que estabelece uma base para as discussõessubsequentes de doenças causadas por excessivas ou inapropria-das respostas imunológicas, rejeição de transplante de órgãos ealterações de deficiência imunológica. O capítulo termina comuma discussão da amiloidose, uma doença caracterizada peladeposição anormal extracelular de certas proteínas (algumasdas quais são produzidas no quadro de respostas imunológicas).

IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA

A defesa contra microrganismos consiste em dois tipos de reaçõe(Fig. 4-1 ).A imunidade inata (também chamada de imunidade natural ou nativa) é mediada por células e proteínas que estão sempr

presentes e prontas para lutar contra os microrganismos, sendo chamada em ação imediatamente em resposta à infecção. Os principaicomponentes da imunidade inata são barreiras epiteliais da peletrato gastrointestinal e trato respiratório, que impedem a entradde microrganismos, leucócitos fagócitos (neutrófilos e macrófagosum tipo de célula especializada, chamada de célula natural kille(NK) e várias proteínas plasmáticas circulantes, das quais as maiimportantes são as proteínas do sistema de complemento.

A resposta imune inata é capaz de prevenir e controlar muitas infecções. No entanto, muitos microrganismos patogênicoevoluíram para superar as defesas iniciais, e proteção contra essas infecções requer mecanismos mais especializados epoderosos da imunidade adaptativa (também chamada de imunidade adquirida ou específica). A imunidade adaptativa



C A P Í T U L O 406 Doenças do Sistema Imune

fatores de crescimento e de diferenciação para os linfócitos e ou-tras células, e são mediadoras da comunicação entre leucócitos.Por causa da importância do papel das citocinas na r espostaimunológica e nas doenças inflamatórias, é importante entendersuas propriedades e ações.

Citocinas: Moléculas Mensageiras do Sistema Imunológico

As citocinas são polipeptídeos produzidos por vários tiposde células (principalmente linfócitos e macrófagos ativa-dos), que atuam como mediadores da inflamação e resposta

imunológica. Elas são apresentadas no Capítulo 2, no contextoda inflamação; aqui, revemos suas propriedades gerais, nosconcentrando nas citocinas especificamente envolvidas naimunidade.

Apesar de as diversas citocinas apresentarem ações e funçõesdiferentes, elas têm certas características em comum. Elas sãosintetizadas e secretadas em resposta a estímulos externos quepodem ser produtos microbianos, reconhecimento de antígenoe outras citocinas. Sua secreção é tipicamente transitória e con-trolada por mecanismos de transcrição e pós-transcricionais. Aação das citocinas pode ser autócrina (na célula que produz a

Células T

CD4+

Células TCD4+

efetoras

Células TCD4+

efetoras Células TCD8+ (CTLs)

Células TCD8+(CTLs)

Células T

CD8+

APC Células Tefetoras

Células Tde memória

Células Tvirgens

IL-2

IL-2R

Reconhecimentodo antígeno nosórgãos linfoides

Células T efetorase de memória

diferenciadas entramna circulação

Migração das células Tefetoras para o local

do antígeno

Proliferação e diferenciação de células T

Fagocitosecom ingestão

do microrganismo

Célula infectadascom microrganismos

no citoplasma

Secreção de citocinas

ATIVAÇÃO DO MACRÓFAGO,MORTE DO MICRORGANISMO

MORTE DA CÉLULAINFECTADA

INFLAMAÇÃO

Célulasdendríticas

com antígeno

Figura 4-4 Imunidade celular. Células T virgens reconhecem antígenos MHC-peptídicos associados apresentados por células dendríticas em linfonodos.As células T são altivadas para proliferar (sob a influência da citocina IL-2) e se diferenciar em células efetoras e de memória que migram para os locaisde infecção, e desempenham várias funções na imunidade mediada por células. Células T CD4+ efetoras do subconjunto TH 1 reconhecem os antígenos demicrorganismos ingeridos por fagócitos e ativam os fagócitos para matar os microrganismos; células T efetoras melhoram o recrutamento de leucócitose estimulam a inflamação; células TH 2 ativam os eosinófilos. CTLs CD8+ matam as células infectadas que abrigam os microrganismos no citoplasma.Algumas células T altivadas diferenciam-se em células de memória de longa duração. APC, células apresentadoras de antígeno; CTLs, linfócitos citotóxicos.



Doenças autoimunes

Após discutirmos os princípios gerais da tolerância e autoi-munidade, vamos proceder à discussão de algumas das maiscomuns e importantes doenças autoimunes. Apesar de cadadoença ser discutida em separado, fica evidente que há umasuperposição considerável de suas manifestações clínicas, soro-lógicas e morfológicas. Apenas as doenças autoimunes sistêmi-cas são abordadas neste capítulo; as doenças autoimunes queafetam um único sistema são mais apropriadamente abordadasnos capítulos que tratam desses órgãos.

Lúpus Eritematoso Sistêmico

O lúpus eritematoso sistêrnico (LES) é uma doença autoimuneque afeta diversos órgãos, com manifestações multiformes ecomportamento clínico variável. Do ponto de vista clínico, éuma doença imprevisível, remitente e recorrente, de início súbitoou insidioso, que pode envolver virtualmente qualquer órgão;entretanto, ela afeta sobretudo pele, rins, serosas, articulações ecoração. Sob o aspecto imunológico, a doença está associada auma grande variedade de autoanticorpos, classicamente incluin-do anticorpos antinucleares (AANs). A apresentação clínica é tãovariável e possui tantas manifestações em comum com outrasdoenças autoimunes (artrite reumatoide, polimiosite e outras),

que foi necessário desenvolver critérios diagnósticos para o LES(Tabela 4-9). O diagnóstico é estabelecido se o paciente apresen-tar quatro ou mais critérios durante o período de observação.

As estimativas de incidência e prevalência do LES variamentre grupos raciais e étnicos; alguns estudos estimam a pre-valência tão alta quanto 0,2% em determinados gr upos. Tal

como acontece com muitas doenças autoimunes, existe fortpredominância do sexo feminino (cerca de 9:1), e a doença afetuma em 700 mulheres em idade fértil. O LES é mais comum emais grave em negros americanos, afetando uma em 245 mu-lheres nesse grupo. O início geralmente é na segunda ou terceirdécada de vida, mas pode se manifestar em qualquer idadeinclusive na primeira infância.

PATOGENIA

O defeito fundamental no LES é a incapacidade de mantera autotolerância, levando à produção de grande número deautoanticorpos que podem danificar os tecidos, diretamenteou na forma de depósitos de complexos imunes. Como emoutras doenças autoimunes, a patogenia do LES envolve umacombinação de fatores genéticos e ambientais. Estudos re-centes revelaram pistas interessantes sobre a patogenia dessadoença enigmática (Fig. 4-17).

Fatores Genéticos. Muitas linhas de evidência apoiam umapredisposição genética ao LES.

• Associação familiar . Os membros da família têm riscoaumentado para o desenvolvimento de LES, e mais de 20%dos parentes de primeiro grau clinicamente não afetadospodem ter autoanticorpos. Há uma alta taxa de concordân-cia em gêmeos monozigóticos (25%) e gêmeos dizigóticos(1-3%).

Tabela 4-9 Critérios Revisados em 1997 da Classificação do Lúpus Eritematoso Sistêmico*

Critérios Definições1. Erupção malar Eritema fixo, plano ou elevado, acima das eminências malares, que tende a poupar as pregas nasolabiais

2. Erupção discoide Placas eritematosas elevadas com escamas queratóticas aderentes e tamponamento folicular; lesões cicatriciaispodem ocorrer em lesões antigas

3. Fotossensibilidade Eritema cutâneo resultante de reação rara à luz solar, pelo histórico do paciente ou observação do médico4. Úlceras orais Úlceras orais ou nasofaríngeas, em geral indolores, observadas por um médico

5. Artrite Artrite não erosiva envolvendo duas ou mais articulações periféricas, caracterizada por dor, edema ou derrame

6. Serosite Pleurite — histórico convincente de dor pleurítica, atrito pleural auscultado por um médico ou evidência dederrame pleural ou

Pericardite — documentada pelo eletrocardiograma, atrito pericárdico ou derrame pericárdico

7. Distúrbio renal Proteinúria persistente > 0,5 g/dL ou > 3+ se não for feita a quantificação ouCilindros celulares — podem ser de hemácias, hemoglobina, granulosos, tubulares ou mistos

8. Distúrbio neurológico Convulsões — na ausência de causas medicamentosas ou distúrbios metabólicos (p. ex., uremia, cetoacidose oudistúrbio eletrolítico) conhecidos ou

Psicose — na ausência de causas medicamentosas ou distúrbios metabólicos conhecidos (p. ex., uremia,cetoacidose ou desequilíbrio eletrolítico)

9. Distúrbio hematológico Anemia hemolítica — com reticulocitose ou Leucopenia — < 4,0 × 109 /L (4.000/mm3 ) total em duas ou mais ocasiões ou

Linfopenia — < 1,5 × 109

L (1.500/mm3

) em duas ou mais ocasiões ou Trombocitopenia — < 100 × 109 /L (100 × 103 /mm3 ) na ausência de causas medicamentosas

10. Distúrbio imunológico Título anormal de anticorpo anti-DNA nativo ou Anti-Sm — presença de anticorpos contra o antígeno nuclear Sm ou Achados positivos para anticorpos antifosfolipídios com base em (1) nível sérico anormal de IgG ou IgM

anticardiolipina, (2) teste positivo para anticoagulante lúpico usando um método padronizado ou (3) resultadofalso-positivo no teste sorológico para sí filis sabidamente positivo por pelo menos seis meses e confirmado peloteste de imobilização do Treponema pallidum ou teste de fluorescência da absorção do anticorpo antitreponema

11. Anticorpo antinuclear Título anormal de anticorpo antinuclear por imunofluorescência ou ensaio equivalente na ausência demedicamentos reconhecidamente associados à síndrome do lúpus induzido por medicamento

*A classificação é baseada em 11 critérios. Com o objetivo de identificar pacientes em estudos clínicos, deve-se considerar que o indivíduo é portador de lúpus er itematoso sistêmicose apresentar quatro critérios ou mais dos 11 aqui enumerados, seriada ou simultaneamente, durante qualquer intervalo de observação.De Tan EM, Cohen AS, Fries JF et aI.; The revised cr iteria for the classification of systemic lupus erithematosus. Arthritis Reurn 25:1271, 1982; e Hochberg MC: Updating the AmericanCollege of Rheumatology revised cr iteria for the classification of systemic lupus er ythemarosus. Arthritis Reum 40:1725, 1997.



C A P Í T U L O 426 Doenças do Sistema Imune

• Associação com HLA . A razão de probabilidades (ris-co relativo) para as pessoas com HLA-DR2 ou HLA-DR3

é de 2-3 e, se ambos os haplótipos estão presentes, o risco é decerca de 5.• Outros genes. Deficiências genéticas das proteínas da

via clássica do complemento, especialmente CI q, C2 ouC4, são encontradas em cerca de 10% dos pacientes comLES. As deficiências do complemento podem resultar emdefeito de depuração dos complexos imunológico e célulasapoptóticas, e falha de tolerância das células B. Um polimor-fismo no receptor inibitório Fc, Fc Rllb, tem sido descritoem alguns pacientes, o que pode contribuir para o controleinadequado da ativação de células B. Muitos outros genesforam detectados por estudos de associação do genoma,mas o papel de cada um deles não foi estabelecido e as

suas contribuições para o desenvolvimento da doença per-manecem obscuros.

Fatores Ambientais. Há muitas indicações de que fatoresambientais estão envolvidos na patogênese do LES.• Radiação ultravioleta (UV) (exposição ao sol) agrava as

lesões do LES. Um mecanismo postulado desse efeito é quea radiação UV provoca a apoptose de células hospedeiras,

levando a uma carga aumentada de fragmentos nucleares erespostas inflamatórias para os produtos de células mortas.• Fumar cigarro tem sido associado ao desenvolvimento

do LES. Embora o mecanismo seja desconhecido, o tabacopode modular a produção de autoanticorpos.

• Os hormônios sexuais vêm sendo pensados como exer-cendo influência importante no desenvolvimento da doença,pois o LES é 10 vezes mais comum em mulheres em idadefértil do que nos homens de idades semelhantes, mas apenas2-3 vezes mais comum em mulheres durante a infância ouapós a idade de 65 anos. No entanto, o tratamento de mu-lheres com contraceptivos orais contendo altas doses deestrógeno e progesterona não influenciou a frequência oua gravidade do aumento da doença, sugerindo que outros

fatores além de hormônios podem contribuir para o maiorrisco dessa doença em mulheres.• Drogas como procainamida e hidralazina podem induzir

uma doença semelhante ao LES, embora tipicamente aglomerulonefrite não se desenvolva. Essas drogas causamdesmetilação do DNA, que pode influenciar a expressão deuma variedade de genes envolvidos no desenvolvimentode autoimunidade ou a capacidade do DNA para ativarcélulas hospedeiras.

Anormalidades Imunológicas no LES. Estudos têmdemonstrado vários componentes do sistema imune inato eadaptativo na patogenia do LES.• Interferons tipo I. As células do sangue mostram notável

assinatura molecular que indica exposição ao interferon (IFN- ), um tipo de interferon do tipo I que é produzidoprincipalmente por DCs plasmocitoides. Alguns estudosmostraram que tais células de pacientes com LES tambémproduzem quantidades anormalmente elevadas de IFN- .

• Sinais de TLR. Estudos em modelos animais mostraramque TLRs que reconhecem o DNA e o RNA, notavelmenteo DNA reconhecendo a TLR9 e o RNA reconhecendo oTLR7, produzem sinais que ativam as células B específicaspara autoantígenos nucleares.

• Falha de tolerância das células B. Estudos com ascélulas B a partir de pacientes com LES sugerem a presençade defeitos na tolerância central e periférica, resultando emfrequência mais elevada de células B autorreativas do que a

típica para as pessoas saudáveis.Com base nessas evidências, foi proposto um modelo paraa patogenia do LES (Fig. 4-17). De acordo com esse modelo, airradiação UV e outros insultos ambientais levam à apoptosede células. A remoção inadequada do núcleo dessas células,em parte devido a defeitos de mecanismos de limpeza comoproteínas do complemento e os receptores, resulta em umagrande carga de antígenos nucleares. O polimorfismo em genesdiferentes, que são os genes de suscetibilidade para o lúpus,leva a um defeito na capacidade de manter a autotolerânciaem Iinfócitos B e T, pelo fato de esses linfócitos autorreativosse manterem funcionais. As células autorreativas B são estimu-ladas pelos antígenos próprios nucleares, e os anticorpos são

GENESSUSCETÍVEIS

Apoptose

Defeito da remoção

dos corposapoptóticos

Anticorpos antinucleares,complexos antígeno-anticorpo

Células B Célulasdendríticas

Interferon tipo 1

Produção persistente do nível elevadode anticorpos IgG antinucleares

Taxa aumentadados antígenos nucleares

Células B e T específicas paraautoantígenos nucleares

Endocitose doscomplexos antígeno-anticorpo e ligação

da TLR comantígenos nucleares

Estimulaçãode TLR das

células B e CDs

Estimulaçãodas células B

e células T por IFN

DESECADEADORES EXTERNOS(p. ex., radiação UV)

T B

Figura 4-17 Modelo para a patogenia do lúpus eritematoso sistêmico.Suscetibilidade genética e resultados da exposição na falha da autotole-rância e persistência de antígenos nucleares. Autoanticorpos servem parainternalizar os componentes nucleares que envolvem TLRs e estimular aprodução de IFN. O IFN pode estimular respostas de células B e T aosantígenos nucleares. IFN, interferon; IgG, imunoglobulina G; MHC, com-plexo principal de histocompatibilidade; TLRs, receptores do tipo Toll; UV,raios ultravioleta.



Doenças autoimunes

PATOGENIAA causa da doença não é conhecida, mas fatores genéticos eambientais, provavelmente, contribuem. Uma sequência deeventos postulados vem a seguir (Fig. 4-21).• Lesão de células endoteliais de pequenas artérias por

mecanismos desconhecidos conduz a ativação endotelial,aumento da expressão de moléculas de adesão e migraçãode células T ativadas para os tecidos perivasculares. A rea-ção local de células T local pode causar ainda mais a ativaçãoe a lesão nas células endoteliais.

• As células T respondem a alguns autoantígenos e produzemcitocinas. Tem sido sugerido que as células T dominantes sãoas células TH 2, e suas citocinas induzem alternativamente aativação de macrófagos e a deposição de colágeno. CélulasT e macrófagos ativados produzem citocinas que ativamfibroblastos e estimulam a produção de colágeno ,resultando em fibrose. Essas citocinas incluem TGF- , IL-13, ofator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e outros.

• Ataques repetidos de lesão endotelial, seguidos pela agre-gação plaquetária levando a proliferação endotelial efibrose intimal , juntamente com a fibrose periadventícia,estreitam os pequenos vasos, com eventual lesão isquêmi-ca . A reação de reparação subsequente pode levar a maisfibrose, estabelecendo assim um ciclo de autoperpetuação.

• A ativação das células B também ocorre, como in-dicado pela presença de hipergamaglobulinemia e ANAs.Embora não haja nenhuma evidência de que a imunidade

humoral desempenhe um papel significativo na patogeniada ES (SS), dois dos ANAs são praticamente únicos paraessa doença e, portanto, úteis no diagnóstico (Tabela 4-10).Um deles, direcionado contra a topoisomerase I doDNA (anti-SCl 70), é altamente específico, está presenteem até 70% dos pacientes com esclerodermia difusa (e emmenos de 1% dos pacientes com outras doenças do tecidoconjuntivo) e é um marcador para o desenvolvimento dedoença mais agressiva com fibrose pulmonar e alteraçõesvasculares periféricas. O outro ANA é um anticorpo an-ticentrômero , encontrado em 90% dos pacientes comesclerodermia limitada (p. ex., síndrome de CREST), queindica um curso relativamente benigno.

MORFOLOGIAPraticamente qualquer órgão pode ser afetado na SS, mas asalterações mais proeminentes ocorrem na pele, no sistemamusculoesquelético, no trato gastrointestinal, nos pulmões,nos rins e no coração.

Pele. A grande maioria dos pacientes apresenta atrofia es-clerótica difusa da pele, em geral começando nos dedos enas regiões distais dos membros superiores, estendendo-seproximalmente para a porção superior dos braços, ombros,pescoço e face. Nos estágios iniciais, as áreas de pele afetadaapresentam-se algo edematosas, com aparência massuda. Osachados histológicos incluem edema e infiltração perivascularcontendo células T CD4+. Os capilares e as artérias menores

(até 500 m de diâmetro) podem apresentar espessamento damembrana basal, dano das células endoteliais e oclusão parcial.Com a progressão da doença, a fase edematosa é substituídapor fibrose progressiva da derme, que se torna muito presa àsestruturas subcutâneas. Há aumento acentuado do colágenocompacto na derme associado a afinamento da epiderme, atro-fia dos anexos cutâneos e espessamento hialino da parede dasarteríolas e capilares da derme (Fig. 4-22, A, B). Podem ocorrercalcificações focais e, algumas vezes, difusas, sobretudo nospacientes com síndrome de CREST. Nos estágios avançados, osdedos vão afinando nas pontas, dando aparência de garra, comlimitação da mobilidade articular (Fig. 4-22, C), e a face se tornauma máscara rígida. A perda do suprimento de sangue podelevar ao desenvolvimento de ulcerações cutâneas e alterações

atróficas nas falanges terminais, incluindo a autoamputação.Trato Gastrointestinal. O trato gastrointestinal é afetadoem cerca de 90% dos pacientes. Atrofia progressiva e substitui-ção da camada muscular por colágeno fibroso pode ocorrerem qualquer nível, mas é mais grave no esôfago, onde os doisterços distais adquirem ausência quase total de flexibilidade,semelhante a uma mangueira de borracha. A disfunção as-sociada do esfíncter esofagiano inferior causa refluxo gas-troesofágico e suas complicações, incluindo metaplasia deBarrett (Capítulo 14) e estenose. A espessura da mucosa estádiminuída, podendo apresentar ulcerações, e há um depósitoexagerado de colágeno na lâmina própria e submucosa. A

EST MULO EXTERNO?

Dano endotelial

Hipertensãoarterial

pulmonar

Síntese das proteínasda matriz extracelular

Isquemia, reparo

Vasculopatiaproliferativaobliterante

EST MULO EXTERNO?SUSCETIBILIDADE GEN TICA

Ativação de células B e T

Produção de citocinasprofibróticas

(p. ex., TGF-b, IL-13, PDGF)

Autoanticorpos

T B

Figura 4-21 Modelo para a patogenia da esclerose sistêmica. Estímulos externos desconhecidos causam alterações vasculares e ativação imune emindivíduos geneticamente suscetíveis, e ambos contribuem para a fibrose excessiva.



C A P Í T U L


Manifestações Clínicas das DoençasRenais 517Doenças Glomerulares 518Mecanismos de Lesão e DoençaGlomerular 518

Síndrome Nefrótica 523

Síndrome Nefrítica 529Glomerulonefrite RapidamenteProgressiva 531

Doenças que Afetam Túbulose Interstício 533

Nefrite Tubulointersticial 533Lesão Tubular Aguda 537Doenças Envolvendo VasosSanguíneos 538

Arterionefroesclerose 539Hipertensão Maligna 539

Microangiopatias Trombóticas 540Doença Renal Crônica 541Doenças Císticas do Rim 542Cistos Simples 542

Doença Renal Policística AutossômicaDominante (Adulto) 542

Doença Renal Policística AutossômicaRecessiva (Infância) 544

Doença Cística Medular 544Obstrução do Fluxo Urinário 545

Cálculos Renais 545Hidronefrose 545Tumores 547Tumores do Rim 547

O Rim e seu Sistema Coletor

O rim é um órgão estruturalmente complexo que evoluiu paradesenvolver uma série de funções importantes no organismo:excreção de resíduos metabólicos, regulação de água e sais,

manutenção do equilíbrio ácido e secreção de uma variedadede hormônios e prostaglandinas. As doenças renais são tãocomplexas quanto a própria estrutura dos rins, mas seu es-tudo é facilitado pela divisão do órgão em quatro componentes:glomérulos, túbulos, interstício e vasos sanguíneos. Essa clássicaabordagem é de grande utilidade, uma vez que as manifestaçõesiniciais das doenças que afetam cada componente tendem aser distintas. Além disso, algumas estruturas parecem ser maisvulneráveis a formas específicas de lesão r enal; por exemplo,doenças glomerulares são em sua maioria imunomediadas,enquanto desordens tubulares e intersticiais são mais frequen-temente causadas por agentes tóxicos e infecciosos. Contudo,algumas desordens afetam mais de uma estrutura devido à in-terdependência funcional dos componentes renais. Um dano emuma estrutura quase sempre afeta as demais secundariamente.Assim, o dano glomerular severo prejudica o fluxo do sistemavascular peritubular; inversamente ocorre destruição tubularassociada ao aumento da pressão intraglomerular e a liberaçãode citocinas e quimiocinas indutoras, ocasionando escleroseglomerular. Independentemente da origem há uma tendênciapara doença renal crônica e, em última análise, para a ocorrênciade danos em todos os quatro componentes do rim, culminandona doença renal de estágio final . Por essas razões, os sinais e sinto-mas iniciais da doença renal são particularmente importantesno discernimento da causa da doença e, portanto, são referidosna discussão de cada uma delas. A reserva funcional do rim égrande, e muitos danos podem vir a ocorrer antes de a disfunçãorenal tornar-se evidente.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICASDAS DOENÇAS RENAIS

As manifestações clínicas das doenças renais podem ser agrupadas em síndromes razoavelmente bem definidas. Algumasão peculiares nas doenças glomerulares e outras são compartlhadas por diversas doenças renais. Antes de listarmos as síndromes, alguns termos devem ser definidos.

Azotemia é uma elevação dos níveis plasmáticos de ureia creatinina, e geralmente reflete uma redução da taxa de filtraçãoglomerular (TFG). A TFG pode estar diminuída como consequência da doença renal intrínseca ou de causas extrarrenaisA azotemia pré-renal ocorre quando há hipoperfusão dos rinna ausência de lesão parenquimatosa,o que reduz a TFG. Aazotemi pós-renal é resultado da obstrução do fluxo de urina abaixo donível do rim. O alívio da obstrução é seguido pela correção daazotemia.

Quando a azotemia dá origem a manifestações clínicas ealterações bioquímicas sistêmicas, é denominadauremia . A uremia é caracterizada não só por falha na função excr etora, matambém por uma série de alterações metabólicas e endócrinasresultantes da lesão renal. Há, além disso, envolvimento gastrointestinal secundário (p. ex., gastroenterite urêmica), neuromuscular (p. ex., neuropatia periférica) e cardiovascular (p. expericardite fibrinosa urêmica).

Passaremos agora a uma breve descrição das principais síndromes renais:• A síndrome nefrítica é resultante de lesão glomerular e ca

racterizada por hematúria de início agudo e geralmentemacroscópica (hemácias livres na urina), pr oteinúri



C A P Í T U L O 13518 O Rim e seu Sistema Coletor

discreta a moderada, azotemia, edema e hipertensão; é a for-ma clássica de apresentação da glomerulonefrite aguda pós-estreptocócica.

• A síndrome nefrótica é uma síndrome glomerular caracterizadapor severa proteinúria (maior que 3,5 g/dia em adultos),hipoalbuminemia, edema grave, hiperlipidemia e lipidúria(lípidios na urina).

• A hematúria assintomática ou proteinúria não nefrótica, ou acombinação delas, é usualmente uma manifestação de anor-malidades glomerulares sutis.

• A glomerulonefrite rapidamente progressiva está associada alesão glomerular grave e resulta em perda da função renal empoucos dias ou semanas. Manifesta-se por hematúria, célulasvermelhas dismórficas e cilíndricos hemáticos no sedimentourinário, e proteinúria discreta a moderada.

• A doença renal aguda é dominada por oligúria ou anúria(ausência de fluxo da urina) e azotemia de início r ecente.Pode resultar de lesão glomerular (como a glomerulone-frite rapidamente progressiva), lesão intersticial, lesão vas-cular (como a microangiopatia trombótica) ou lesão tubularaguda.

• A doença renal crônica , caracterizada por sintomas prolonga-dos e sinais de uremia, é o resultado de lesões renais pro-gressivas originárias de causas diversas e pode culminarna doença renal de estágio final, necessitando de diálise outransplante.

• A infecção urinária se caracteriza por bacteriúria e piúria(bactérias e leucócitos na urina). A infecção pode ser sinto-mática ou assintomática, e pode afetar os rins ( pielonefrite ) ousomente a bexiga (cistite ).

• A nefrolitíase (cálculo renal) manifesta-se por cólica renal,hematúria e formação recorrente de cálculos.

Além dessas síndromes renais, a obstrução do trato urinário eos tumores renais também são comuns, manifestando sinaise sintomas relacionados a disfunção renal. Serão discutidosmais adiante.

DOENÇAS GLOMERULARES

As desordens que afetam os glomérulos constituem uma cate-goria clinicamente importante de doença renal. Os glomérulosconsistem em uma rede de capilares que se anastomosam esão revestidos por duas camadas de epitélio. O epitélio vis-ceral (composto por podócitos) é uma porção intrínseca daparede capilar, enquanto o epitélio parietal reveste o espaçode Bowman (espaço urinário), cavidade que recebe o primei-ro ultrafiltrado plasmático. A parede capilar do gloméruloé a unidade de filtração e consiste nas seguintes estr uturas(Figs. 13-1 e 13-2 ): • Umafina camada de células endoteliais fenestradas, cada fenda

com aproximadamente 70-100 nm de diâmetro.• Umamembrana basal glomerular (MBG) com espessa camada

central elétron-densa, a lâmina densa , e as camadas periféricasmais finas elétron-lucentes, a lâmina rara interna e a lâmina raraexterna . A MBG consiste em colágeno (principalmente tipoIV), laminina, proteoglicanos polianiônicos, fibronectina emuitas outras glicoproteínas.

• Podócitos , que são células estruturalmente complexas quepossuem processos interdigitantes implantados e aderidosà lâmina rara externa da membrana basal. Os pedicelos adjacentes são separados por fendas de filtração de 20-30 nm de

espessura, que são interligadas por um fino diafragmade fenda composto em grande parte por nefrina.

• O tufo glomerular é sustentado por células mesangiais querepousam entre os capilares. Uma matriz mesangial seme-lhante à membrana basal forma uma malha na qual as célulasmesangiais são dispostas. Essas células, de origem mesen-quimal, são contráteis e capazes de proliferar, depositandocolágeno e outros componentes da matriz, além de secretardiversos mediadores biologicamente ativos.

Normalmente, o sistema de filtração glomerular é extraordi-nariamente permeável à água e a pequenos solutos, e quasecompletamente impermeável a moléculas de tamanho e cargamolecular semelhantes às da albumina (proteína de 70.000 kDa).Essa permeabilidade seletiva, chamada de função de barr eiraglomerular, distingue as várias moléculas proteicas, a dependerdo tamanho (quanto maiores, menos permeáveis), da car ga(quanto mais catiônicas, mais permeáveis) e da configuração.As características da barreira normal dependem de uma com-plexa estrutura da parede capilar, da integridade da MBG ede muitas moléculas aniônicas presentes na parede, incluindoos proteoglicanos ácidos da MBG e as sialoglicoproteínas dosrevestimentos celulares epiteliais e endoteliais. Os podócitostambém são fundamentais para a manutenção da função de barreira

glomerular. Os diafragmas podocitários (diafragmas de fenda)são importantes barreiras de difusão para proteínas plasmáticase, além disso, o podócito é o principal tipo celular responsávelpela síntese dos componentes da MBG.

Nos últimos anos, muito se descobriu sobre a arquiteturamolecular da barreira de filtração glomerular. A nefrina , umaglicoproteína transmembrana, é o maior componente dos dia-fragmas entre os pedicelos. Moléculas de nefrina adjacentesaos pedicelos se ligam através de pontes dissulfeto no centr odo diafragma de fenda. A porção intracelular da nefrina in-terage com diversas proteínas de sinalização e componentes docitoesqueleto (Fig. 13-1). A nefrina e suas proteínas associadas,incluindo a podocina , têm um papel crucial na manutenção dapermeabilidade seletiva da barreira de filtração glomerular. Esse

papel é drasticamente demonstrado por doenças hereditáriasgraves nas quais mutações da nefrina ou de suas proteínas as-sociadas são relacionadas a eliminação anormal de proteínasplasmáticas na urina, dando origem à síndrome nefrótica (dis-cutida adiante). Essa observação sugere que defeitos adquiridosna função ou estrutura do diafragma podocitário constituemum importante mecanismo de proteinúria, marca registrada dasíndrome nefrótica.

Os glomérulos podem ser lesados por diversos mecanismose no decurso de grande número de doenças sistêmicas ( Tabe-la 13-1). Doenças imunomediadas, como lúpus eritematososistêmico, desordens vasculares como hipertensão e síndromeurêmica hemolítica, doenças metabólicas como diabetes melito,e algumas condições puramente hereditárias, como síndromede Alport, frequentemente afetam os glomérulos. Essas pato-

logias são denominadas doenças glomerulares secundárias paradiferenciar daquelas nas quais o rim é o único ou o principalórgão envolvido. Esta última constitui os vários tipos dedoenças glomerulares primárias , que serão discutidos ainda nesta seção.As alterações glomerulares de doenças sistêmicas serão dis-cutidas adiante.

Mecanismos de Lesão e Doença Glomerular

Embora pouco se saiba sobre os agentes etiológicos e eventosdesencadeadores, está claro que os mecanismos imunes estão



Doenças glomerulares

envolvidos na maioria dos tipos de doenças glomerulares primá-rias e em muitos dos transtornos glomerulares secundários. Experi-mentalmente, a glomerulonefrite (GN) pode ser prontamente indu-zida pela deposição de anticorpos. Depósitos de imunoglobulinasassociadas a componentes do complemento são frequentementeencontrados em pacientes com GN. Mecanismos imunes celularespodem também atuar em determinadas doenças glomerulares.

Duas formas de lesão associadas a anticorpos foram es-tabelecidas: (1) lesão resultante da deposição de complexos

solúveis antígeno-anticorpo circulantes no glomérulo e (2lesão por anticorpos que reagem in situ no glomérulo, sejcom antígenos glomerulares insolúveis intrínsecos, seja commoléculas implantadas dentro do glomérulo (Fig. 13-3). Alémdisso, há evidências de que anticorpos dirigidos contra ocomponentes celulares glomerulares possam causar lesão glomerular. Essas vias não são mutuamente exclusivas e, em serehumanos, todos podem contribuir para o desenvolvimentoda lesão.

Espaço urinário

Célula mesangialMatriz mesangial

Fenestraçõesno endotélio

Lúmencapilar

Epitélioparietal

Epitélio parietal

GLOM RULO

Espaço urinárioMesângio

Túbuloproximal

Epitéliovisceral(podócitos

Pedicelos

Endotélio

Membranabasal

Pedicelos

Membranabasal

Hemácias

Alçascapilares

Hemácias

SANGUE

URINA

Membrana basal

Endotélio

Pedicelos dos podócitos

Complexo de sinalizadorese proteínas do citoesqueleto

Moléculas de nefrina adjacentes aospedicelos formando o diafragma de fenda

Figura 13-1 Representação esquemática de um lobo glomerular normal.



C A P Í T U L O 13522 O Rim e seu Sistema Coletor

plexos (Fig. 13-4, B). Essa distinção é útil entre os diagnósticosde doença glomerular. A mudança conformacional na cadeia 3 do colágeno tipo IV da MBG parece ser a chave para in-dução da autoimunidade. Às vezes, os anticorpos anti-MBGfazem reações cruzadas com a membrana basal dos alvéolospulmonares, resultando em lesões renais e pulmonares simul-tâneas (síndrome de Goodpasture ). Embora a GN induzida poranticorpos anti-MBG seja responsável por menos de 1% dos ca-sos humanos de GN, a doença resultante pode ser muito grave.Muitos exemplos de GN crescêntrica mediada por anticorposanti-MBG são caracterizados por dano glomerular severo, comnecrose e formação de crescentes, além do desenvolvimentode uma síndrome clínica de GN rapidamente pr ogressiva(veja adiante).

Mediadores da Lesão Imune

Uma vez que os reagentes imunes estão localizados no glomé-rulo, como o dano glomerular acontece? Uma importante via

para o início da lesão mediada por anticorpos envolve a ativaçãodo complemento e o recrutamento de leucócitos ( Fig. 13-5). Aativação do complemento pela via clássica conduz a liberaçãode agentes quimiotáticos (principalmente C5a) por neutrófilose monócitos. Neutrófilos liberam proteases, que causam de-gradação da MBG; radicais livres derivados do oxigênio, quecausam dano celular; e metabólitos do ácido araquidônico,que contribuem para a redução na TFG. Entretanto, esse meca-nismo se aplica somente a alguns tipos de GN, pois a maioriacontém poucos neutrófilos nos glomérulos lesados. Nessescasos, a lesão independe da presença de neutrófilo, mas é de-pendente do complemento e possivelmente causada pelo com-plexo de ataque à membrana C5b-C9, formado na MBG.A lesãoda célula epitelial sublítica e esse complexo podem induzir a

secreção de diversos mediadores inflamatórios pelas célulasepiteliais e mesangiais. A via alternativa da lectina ligante demanose pode ser ativada pela lesão celular ou apoptose, tambémlevando ao dano glomerular (Fig. 13-5).

NORMAL DESTRUIÇ O E DESPRENDIMENTODE PEDICELOS

Moléculade adesão

Fenda de filtração

Pedicelos Destruição

Proteínas

Membranabasal

AnticorposComplementoProteínasCitocinasToxinas

Endotélio

Figura 13-5 Lesão de podócitos. A sequência postulada pode ser iniciada por anticorpos contra antígenos de podócitos, toxinas, citocinas e outrosfatores. As características mais comuns dos podócitos lesionados são destruição de pedicelos e destacamento da membrana basal. Esses defeitos per-mitem perda de proteínas plasmáticas para o espaço urinário.

A B

Figura 13-4 Dois padrões de deposição de complexo imune são vistos ao microscópio de imunofluorescência. A, Granular, característico da deposição deimunocomplexos circulantes e formados in situ . B, Linear, característica clássica da glomerulonefrite por anticorpos antimembrana basal glomerular (anti-MBG).(Cortesia do Dr. J. Kowalewska, Departamento de Patologia, Universi ty of Washington, Seattle, Washington.)



Doenças glomerulares

Glomerulonefrite Membranoproliferativae Doença de Déposito Denso

A glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) é caracte-rizada histologicamente por alterações na MBG e no mesângio,além da proliferação de células glomerulares. É responsávelpor 5-10% dos casos de síndrome nefrótica idiopática emcrianças e adultos. Alguns pacientes apresentam somentehematúria ou proteinúria não nefrótica, outros exibem umquadro nefrótico-nefrítico combinado. Os dois principais tiposde GNMP (I e II) têm sido tradicionalmente diferenciadospelos achados ultraestruturais, de imunofluorescência, micros-cópicos e patogênicos, mas eles são agora reconhecidos comoentidades separadas, denominadas GNMP tipo I e doença de

depósito denso (antigamente GNMP tipo II). Dos dois tipode doença, a GNMP tipo I é bem mais comum (cerca de 80%dos casos).

PATOGENIA

Mecanismos patogênicos diferentes estão envolvidos no de-senvolvimento da GNMP e da doença de depósito denso.

• Alguns casos de GNMP tipo I podem ser causadospor imunocomplexos circulantes , semelhante à doen-ça do soro crônica, ou podem ocorrer devido a antígenosimplantados com subsequente formação de imunocom-plexos in situ . Em qualquer um dos casos, o antígeno es-timulador não é conhecido. A GNMP tipo I também ocorreem associação com antigenemia nas hepatites B e C, lúpuseritematoso e infecções extrarrenais com antigenemiapersistente ou episódica.

• A patogenia da doença de depósito denso é menosclara. A anormalidade fundamental na doença dedepósito denso parece ser por ativação excessivado complemento. Alguns pacientes possuem autoanti-corpo contra C3 convertase, chamado fator nefrítico

C3, que se acredita que estabilize a enzima e conduza àclivagem descontrolada de C3 e à ativação da via alternativado complemento. Mutações no gene que codifica a proteínafator H reguladora do complemento ou autoanticorpospara o fator H têm sido descritas em alguns pacientes.Essas anormalidades resultam em ativação excessiva docomplemento. A hipocomplementemia, mais marcada nadoença de depósito denso, é produzida em parte por con-sumo excessivo de C3 e em parte por síntese reduzida deC3 no fígado. Ainda não está claro como as anormalidadesno complemento induzem as alterações glomerulares.

MORFOLOGIA

Pela microscopia óptica, a GNMP tipo I e muitos casos dedoença de depósito denso são similares. Os glomérulosapresentam-se grandes, com acentuado aspecto lobular ,e mostram proliferação de células mesangiais e en-doteliais , bem como leucócitos infiltrados (Fig. 13-9, A). AMBG é espessa , e as paredes dos capilares glomerularesfrequentemente exibem duplo contorno ou o aspecto de“trilho de trem”, especialmente evidente com o usode colorações de prata ou do ácido periódico de Schiff(PAS). Essa “divisão” da MBG é devida à extensão de

processos mesangiais e células inflamatórias para as alçasdos capilares periféricos, além da deposição de matriz me-sangial (Fig. 13-9, B).

A GNMP tipo I é caracterizada por distintos depósi-tos subendoteliais elétron-densos (Fig. 13-9, B). Pelaimunofluorescência observa-se que C3 é depositada em umpadrão granular irregular, e a IgG e os componentes iniciaisdo complemento (C1q e C4) muitas vezes estão presentes,indicando que sua patogenia se relaciona à formação do com-plexo imune.

Em contraste, na doença de depósito denso, a lâmina densae o espaço subendotelial da MBG são transformados em umaestrutura extremamente elétron-densa irregular, em forma de

A

B

Podócitos com destruiçãode pedicelos

Depósitossubepiteliais

“Espículas”

Espessamentoda membrana

basal

Figura 13-8 Nefropatia membranosa. A, Espessamento difuso da mem-brana basal glomerular (coloração pelo ácido periódico de Schiff, PAS).B, Ilustração esquemática demonstrando depósitos subepiteliais, des-truição de pedicelos e a presença de espículas na membrana basal, entreos depósitos imunes.



C A P Í T U L


Padrões de Lesão no SistemaNervoso 811Edema, Herniação e Hidrocefalia 812Edema Cerebral 812Hidrocefalia 812Herniação 813

Doenças Cerebrovasculares 814Hipóxia, Isquemia e Infarto 814Hemorragia Intracraniana 817Outras Doenças Vasculares 819Trauma do Sistema NervosoCentral 820

Lesões Parenquimatosas Traumáticas 820Lesão Vascular Traumática 821Malformações Congênitas e LesãoCerebral Perinatal 822

Malformações 822Lesão Cerebral Perinatal 824Infecções do Sistema Nervoso 824Infecções Peridurais e Subdurais 824Meningite 825Infecções Parenquimatosas 826

Doenças Priônicas 831Doenças Primárias da Mielina 832Esclerose Múltipla 832Outras Doenças DesmielinizantesAdquiridas 834

Leucodistrofias 834Transtornos Metabólicos e TóxicosAdquiridos 835

Doenças Nutricionais 835Transtornos Metabólicos 835

Transtornos Tóxicos 836Doenças Neurodegenerativas 836Doença de Alzheimer 837Degeneração Lobar Frontotemporal 838Doença de Parkinson 839Doença de Huntington 840

Ataxias Espinocerebalares 841Esclerose Lateral Amiotrófica 841Tumores 842Gliomas 842Tumores Neuronais 844Neoplasmas Embrionários (Primitivos) 845Outros Tumores Parenquimatosos 845Meningiomas 846Tumores Metastáticos 846Síndromes Tumorais Familiares 847

Sistema Nervoso Central

Os transtornos degenerativos, inflamatórios, infecciosos e neo-plásicos do sistema nervoso central (SNC) são algumas dasdoenças mais graves da espécie humana. A patologia dessasdoenças possui muitas características que refletem as proprie-dades únicas do SNC. Na verdade, o diagnóstico e a análise dostranstornos do SNC requerem conhecimentos especializados,uma percepção que levou à criação do campo da neuropatologia.

PADRÕES DE LESÃO NO SISTEMANERVOSO

As células do sistema nervoso respondem a várias formas delesão com alterações morfológicas distintas.

MORFOLOGIA

Características da Lesão Neuronal. Em resposta à le-são, ocorre uma série de alterações nos neurônios e em seusprocessos (axônios e dendritos). Dentro de 12 horas de umevento hipóxico-isquêmico irreversível, a lesão neuronal agudase torna evidente na coloração de hematoxilina e eosina (H&E;Fig. 22-1, A). Há encolhimento do corpo celular, picnose donúcleo, desaparecimento do nucléolo e perda da substânciade Nissl, com intensa eosinofilia do citoplasma (“neurônios

vermelhos”). Muitas vezes, o núcleo assume a forma anguladado corpo celular encolhido. Os axônios lesionados sofremtumefação e exibem perturbação do transporte axonal. Osinchaços (esferoides ) podem ser reconhecidos na coloraçãode H&E (Fig. 22-1, B) e ser realçados pela coloração pela prataou imuno-histoquímica. A lesão axonal também leva a aumentoe arredondamento do corpo celular, deslocamento periféricodo núcleo, aumento do nucléolo e dispersão periférica da subs-tância de Nissl (cromatólise central; Fig. 22-1, C). Além dis-so, as lesões agudas resultam tipicamente na quebra da barreirasangue-cérebro e em graus variáveis de edema cerebral.

Muitas doenças neurodegenerativas estão associadas cominclusões intracelulares específicas (p. ex., corpos de Lewis nadoença de Parkinson e novelos na doença de Alzheimer), tam-bém descritos adiante. Os vírus patogênicos também podemformar inclusões nos neurônios, exatamente como fazem emoutras células do corpo. Em algumas doenças neurodegenera-tivas, os processos neuronais também podem se tornar espes-sados e tortuosos, sendo chamados de neurites distróficas .Com a idade, os neurônios também acumulam lipídeos com-plexos (lipofuscina ) em seu citoplasma e lisossomos.

Astrócitos na Lesão e Reparação . Os astrócitos sãoas principais células responsáveis pelo reparo e formação decicatriz no cérebro, um processo chamado gliose . Em respostaà lesão, os astrócitos se submetem a hipertrofia e hiperplasia.



C A P Í T U L O 22812 Sistema Nervoso Central

EDEMA, HERNIAÇÃO E HIDROCEFALIAO cérebro e a medula espinhal existem dentr o do crânio edo canal espinhal protetor e rígido, com os nervos e vasossanguíneos passando através dos forames específicos. Avantagem de abrigar o delicado SNC dentro desse ambienteprotetor é óbvia, mas esse arranjo deixa pouco espaço paraa expansão parenquimatosa cerebral nos estados de doença.Os transtornos que podem causar aumentos perigosos novolume cerebral dentro do espaço fixo do crânio incluemedema cerebral generalizado, hidrocefalia e lesões de massa,como os tumores.

Edema CerebralO edema cerebral é o acúmulo de fluido em excesso dentr odo parênquima cerebral. Existem dois tipos, que muitas vezesocorrem juntos, particularmente após a lesão generalizada.• O edema vasogênico ocorre quando a integridade da barreira

hematoencefálica normal é rompida, permitindo que o fluidose desloque do compartimento vascular para os espaçosextracelulares do cérebro. O edema vasogênico pode ser lo-calizado (p. ex., aumento da permeabilidade vascular devidoa inflamação ou nos tumores) ou generalizado.

• O edema citotóxico é um aumento no fluido intracelular se-cundário à lesão neuronal e da membrana da célula glial,como poderia se seguir ao traumatismo hipóxico-isquêmico

generalizado ou após a exposição a algumas toxinas.O cérebro edematoso é mais macio do que o normal e muitasvezes parece “sobrecarregar” a abóbada craniana. No edemageneralizado, os giros são achatados, os sulcos intervenientessão reduzidos e as cavidades ventriculares são comprimidas(Fig. 22-2 ).

Hidrocefalia

Após ter sido produzido pelo plexo coroide dentro dos ven-trículos, o LCR circula pelo sistema ventricular e escoa atravésdos forames de Luschka e Magendie para dentro do espaçosubaracnóideo, onde é absorvido pelas granulações aracnóideas.

A CB

Figura 22-1 Padrões de lesão neuronal. A, Lesão hipóxico-isquêmica aguda no córtex cerebral, onde os corpos celulares individuais são encolhidos junto com seus núcleos. Também são corados proeminentemente pela eosina (“neurônios vermelhos”). B, Esferoides axonais também são visíveiscomo inchaços bulbosos nos pontos de ruptura ou transporte axonal alterado. C, Com a lesão axonal pode haver inchaço do corpo celular e dispersãoperiférica da substância de Nissl, chamada de cromatólise.

O núcleo aumenta e se torna vesicular, e o nucléolo se tornaproeminente. O antes escasso citoplasma se expande e assumeum matiz rosa brilhante, e a célula estende vários processosrobustos ramificados (astrócito gemistocítico ). Ao con-trário de outros lugares do corpo, os fibroblastos participamaté certo ponto da cicatrização após a lesão cerebral, excetoem contextos específicos (trauma cerebral penetrante ou emtorno de abscessos). Na gliose de longa data, o citoplasma dosastrócitos reativos diminui de tamanho e os processos celularesse tornam mais fortemente entrelaçados (astrócitos fibri-lares ). As fibras de Rosenthal consistem em agregados deproteína eosinofílica espessos, alongados e brilhantes encon-trados nos processos astrocíticos na gliose crônica e em algunsgliomas de baixo grau.

Alterações em Outros Tipos Celulares. Os oligo-dendrócitos , que produzem mielina, exibem um espectrolimitado de alterações morfológicas específicas em resposta avárias lesões. Na leucoencefalopatia multifocal progressiva, asinclusões virais podem ser observadas nos oligodendrócitos,com núcleo manchado, aumentado e de aspecto homogêneo.

As células da micróglia são células derivadas da medulaóssea que funcionam como f agócitos residentes do SNC.Quando ativadas por lesão tecidual, infecção ou trauma, elasproliferam e se tornam mais proeminentes histologicamente.As células da micróglia tomam a aparência de macrófagosativados nas áreas de desmielinização, organização de infartoou hemorragia; em outros contextos, como neurossífilis ou

outras infecções, elas desenvolvem núcleos alongados (célulanuclear em bastão ). Os agregados de células da micrógliaalongadas nos locais de lesão tecidual se chamam nódulosmicrogliais . Coleções similares podem ser encontradas emtorno dos neurônios lesionados, fagocitando-os (neurono-fagia ).

As células ependimárias revestem o sistema ventriculare o canal central da medula espinhal. Certos patógenos, par-ticularmente o citomegalovírus (CMV), podem produzir lesãoependimária extensa com inclusões virais típicas. O plexocoroide é contínuo ao epêndima, e sua cobertura epitelialespecializada é responsável pela secreção do líquido cére-bro-espinhal (LCR).



C A P Í T U L O 22816 Sistema Nervoso Central

Os infartos embólicos são mais comuns do que os infartosdecorrentes de trombose . Os trombos murais cardíacos são fontefrequente de embolia; a disfunção miocárdica, a doença valvulare a fibrilação atrial são fatores predisponentes importantes. Atromboembolia também surge nas artérias, mais frequentementea partir das placas ateromatosas dentro das artérias carótidas oudo arco aórtico. Outras embolias de origem venosa atravessampara a circulação arterial através de defeitos cardíacos e se alojamno cérebro (embolismo paradoxal; ver o Capítulo 3); entre elas,

temos a tromboembolia das veias profundas da perna e os êmbo-los gordurosos, normalmente após o trauma ósseo. O territórioda artéria cerebral média, uma extensão direta da artéria carótidainterna, é afetado mais frequentemente pelo infarto embólico.Os êmbolos tendem a se alojar onde os vasos se ramificam ounas áreas de estenose, provocadas normalmente por aterosclerose.

As oclusões trombóticas que causam infartos cerebrais ge-ralmente estão superpostas a placas ateroscleróticas; os locaiscomuns são a bifurcação carótida, a origem da artéria cerebralmédia e qualquer uma das extremidades da artéria basilar. Essasoclusões podem ser acompanhadas por extensão anterógradae também por fragmentação do trombo e embolização distal.

Os infartos podem ser divididos em dois gr upos geraisbaseados na sua aparência macroscópica e radiológica corres-

pondente (Fig. 22-7 ).Os infartos não hemorrágicos resultam deoclusões vasculares agudas e podem ser tratados com terapiastrombolíticas, especialmente se forem identificados logo apósa apresentação. Essa abordagem é contraindicada nos infartoshemorrágicos , que resultam da reperfusão do tecido isquêmi-co, através dos colaterais ou após a dissolução dos êmbolos,e muitas vezes produzem múltiplas (e às vezes confluentes)hemorragias petequiais (Fig. 22-7, A e B).

MORFOLOGIA

A aparência microscópica de um infarto não hemorrágico evolui ao longo do tempo. Durante as seis primeiras horas, otecido tem aspecto inalterado, mas 48 horas depois o tecido

se torna pálido, macio e entumescido. Do segundo ao déci-mo dia, o cérebro fica gelatinoso e friável, e a fronteira entreo tecido normal e anormal se torna mais distinta à medida queo edema se resolve no tecido viável adjacente. Do décimo diaà terceira semana, o tecido se liquefaz e acaba deixando umacavidade cheia de líquido revestida por tecido cinzento escuroque se expande gradualmente à medida que o tecido morto éreabsorvido (Fig. 22-7, C).

Microscopicamente, a reação tecidual segue uma sequênciacaracterística. Após as primeiras 12 horas , a alteração neu-ronal isquêmica (neurônios vermelhos; Fig. 22-1, A) e o edemacitotóxico e vasogênico predominam. As células endoteliaise gliais, principalmente os astrócitos, intumescem e as fibrasmielinizadas começam a se desintegrar. Em até 48 horas , háalguma emigração neutrófila, seguida pelas células fagocitáriasmononucleares durante as 2-3 semanas subsequentes. Osmacrófagos contendo mielina ou produtos da degradação doseritrócitos podem persistir na lesão por meses até anos. Àmedida que o processo de fagocitose e liquefação avança, osastrócitos nas bordas da lesão aumentam progressivamente, sedividem e desenvolvem uma rede proeminente de extensõescitoplasmáticas.

Após vários meses , o notável aumento nuclear e cito-plasmático dos astrócitos regride. Na parede da cavidade,os processos de astrócitos formam uma densa rede de fibrasgliais misturadas com novos capilares e algumas fibras de tecido

conjuntivo perivascular. No córtex cerebral, a cavidade é de-limitada a partir das meninges e do espaço subaracnóideo poruma camada gliótica de tecido, derivada da camada moleculardo córtex. A pia e a aracnoide não são afetadas e não con-tribuem para o processo de cura.

A

B

C

Figura 22-7 Infarto cerebral. A, Corte do cérebro exibindo uma regiãofocalmente hemorrágica grande e colorida na distribuição esquerda daartéria cerebral média (infarto hemorrágico ou vermelho). B, Um infartocom hemorragias pontuais, consistente com lesão isquêmica-reperfusão,está presente no lobo temporal. C, Antigo infarto cístico exibe destruiçãodo córtex e gliose circundante.



Infecções do sistema nervoso

malformações congênitas , como ocorre com a rubéola. Além dainfecção direta do sistema nervoso, o SNC também pode serlesionado pelos mecanismos imunes após infecções virais sis-têmicas.

ArbovírusOs arbovírus (vírus transmitidos por artrópodes) são uma causaimportante de encefalite epidêmica, especialmente nas regiõestropicais do mundo, e capazes de causar morbidade grave e altamortalidade. Entre os tipos encontrados com mais frequênciaestão a encefalite equina do leste e do oeste e a infecção pelo

vírus do Nilo ocidental. Os pacientes desenvolvem sintomasneurológicos generalizados como, por exemplo, convulsões,confusão, delírio e estupor ou coma, bem como sinais focais,como assimetria de reflexos e paralisias oculares. O LCR ge-ralmente é incolor, mas com pressão ligeiramente elevada epleocitose neutrofílica precoce que se transforma rapidamenteem linfocitose; o nível proteico é elevado, mas a glicose é normal.

Vírus do HerpesA encefalite por HSV-1 pode ocorrer em qualquer faixa etária, mas é mais comum nas crianças e adultos jovens. Ela semanifesta tipicamente com alterações no humor, memóriae comportamento, refletindo o envolvimento dos lobos frontal etemporal. A encefalite recorrente por HSV-1 às vezes é associada mutações herdadas que interferem na sinalização do receptotoll-like (especificamente a sinalização do TLR-3), que tem papimportante na defesa antiviral.

MORFOLOGIA

As encefalites do arbovírus produzem um quadro histopa-tológico similar. Caracteristicamente, há meningoencefalite

linfocítica perivascular (às vezes com neutrófilos; Fig. 22-17 ,A). É observada necrose multifocal das substâncias cinzenta ebranca, muitas vezes associada com neuronofagia, fagocitosedo resíduo neuronal, bem como coleções localizadas de micró-glias, chamadas nódulos microgliais (Fig. 22-17, B). Nos casosgraves, pode haver vasculite necrosante com hemorragiasfocais associadas.

MORFOLOGIA

A encefalite pelo herpes começa nas regiões inferior e medialdos lobos temporais e giros orbitais dos lobos frontais e, nos

A B

CD

Figura 22-17 Infecções virais. A e B , Os achados característicos em muitas formas de meningite viral incluem o embainhamento perivascular polinfócitos (A ) e dos nódulos microgliais (B ). C, Encefalite do herpes exibindo destruição ampla dos lobos temporal frontal inferior e temporal anterior

D, Encefalite do vírus da imunodeficiência humana (HIV). Observe o acúmulo de micróglia formando um nódulo microglial e célula gigante multinucleada(C, Cortesia do Dr. T.W. Smith, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts.)



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