Resposta imune anti-Leishmania e mecanismos de evaso

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Resposta imune anti-Leishmania e mecanismos de evasoAnti-Leishmania immune response and evasion mechanismsLcio Roberto Canado Castellano1ResumoParasitas do gnero Leishmania so protozorios intracelulares obrigatrios responsveis por causar um complexo de doenas humanas e animais denominadas leishmanioses. A transmisso ocorre, principalmente, pela picada do vetor (gneros Lutzomyia ou Phloebotomus). Assim que a Leishmania penetra no hospedeiro vertebrado, o sistema imune ativado e passa a lutar contra a infeco atravs das respotas imunes inata (fagcitos, clulas NK e sistema complemento) e adaptativa (produo de citocinas e anticorpos). Por sua vez, o parasita consegue evadir a resposta imune, levando a uma cronicidade da infeco. Os mecanismos bsicos relacionados evaso da Leishmania sero revisados. Palavras-chave: Leishmania resposta imune evaso do parasitaAbstractParasites from genus Leishmania are intracellular obligate protozoan responsible for causing human and animal complex of diseases called leishmaniasis. Transmission occurs mainly after vector biting (genus Lutzomyia or Phloebotomus). When Leishmania enters vertebrate host, its immune system is activated and starts to fight against infection by innate (phagocytes, NK cells and complement system) and adaptive (cytokine and antibody production) immune responses. Parasite can evade immune response providing chronic infection. Basic Leishmania evasion-related mechanisms will be revised. Key-words: Leishmania immune response parasite evasion1. Laboratrio de Imunologia e Curso de Ps-Graduao em Medicina Tropical e Infectologia da Universidade Federal do Tringulo Mineiro (UFTM), Uberaba, Minas Gerais, Brasil.

Endereo para correspondncia: Lcio Roberto Canado Castellano. R. Frei Paulino, 30 CEP:38025-180, Uberaba, MG, Brasil.

Telefone: +55 34 3318-5299

e-mail: lucio@mednet.com.brINTRODUO

O complexo das leishmanioses representa grave problema de sade pblica. A prevalncia mundial de 12 milhes de pessoas infectadas e a populao sob risco de contrair a doena de cerca de 350 milhes de pessoas34. Afeta cerca de 88 pases, sendo 75 considerados em desenvolvimento e 13 subdesenvolvidos34. Apesar de serem conhecidas h muito tempo e dos inmeros estudos voltados ao seu entendimento, as leishmanioses so consideradas, ainda, doenas emergentes e sem controle doena de categoria I cujo foco das pesquisas deve ser a aquisio de novos conhecimentos e de medidas eficazes de controle34.

Quanto s caractersticas clnicas e relao parasito-hospedeiro, este complexo pode ser dividido basicamente em duas doenas distintas: Leishmaniose Visceral e Leishmaniose Tegumentar. A Leishmaniose Visceral (LV) ou calazar uma enfermidade infecciosa generalizada, crnica, com sua forma clssica caracterizada por febre irregular e de longa durao, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, anemia com leucopenia, hipergamaglobulinemia e hipoalbuminemia, emagrecimento, edema e estado de debilidade progressivo levando caquexia e, at mesmo, ao bito se o paciente no for submetido ao tratamento especfico. As formas clnicas so diversas, podendo o indivduo apresentar desde cura espontnea, formas oligo e assintomticas, at manifestaes graves. O diagnstico de certeza baseado nos achados clnicos e na demonstrao do parasito em aspirados de medula ssea ou de bao. Quando no se consegue demonstrar o parasito, opta-se pelas tcnicas de deteco de anticorpos especficos, como o ensaio imunoenzimtico. Dentre os 88 pases acometidos pelas Leishmanioses, cinco merecem ateno especial por representarem cerca de 90% dos casos de Leishmaniose Visceral - Bangladesh, Brasil, ndia, Nepal, Sudo e Venezuela. A incidncia anual de casos de LV estimada em 500.000 casos. O crescimento no nmero de pacientes infectados est, em muito, relacionado com co-infeco por HIV/AIDS34. A principal espcie do parasito envolvida com LV no Brasil a Leishmania Leishmania chagasi transmitida pelo Lutzomyia longipalpis.A outra forma clnica das leishmanioses, a Leishmaniose Tegumentar (LT) uma doena de carter zoontico que acomete o homem e diversas espcies de animais silvestres e domsticos. No Novo Mundo, as evidncias mais antigas da existncia da doena so fornecidas por relquias arqueolgicas, como cermicas provenientes do Peru e do Equador, datando 400 a 900 dC, que ilustram leses sugestivas de leishmaniose35. Nas primeiras dcadas do sculo XX, as construes de novas estradas e novas reas de colonizao eram os fatores que, predominantemente, expunham trabalhadores infeco, devido ao contato com ambientes naturais at ento inalterados. No entanto, o que se observa, atualmente, o processo de urbanizao da doena, principalmente no estado de Minas Gerais, Brasil23. A transmisso passa a ser domiciliar, urbana e peri-urbana, atingindo principalmente as populaes de baixa renda.

Considerada uma enfermidade polimrfica e espectral da pele e das mucosas, a LT pode se manifestar atravs de diferentes formas clnicas. A forma cutaneomucosa caracterizada por leses mucosas agressivas que afetam a nasofaringe, a forma disseminada apresenta mltiplas lceras cutneas por disseminao hematognica ou linftica, enquanto que a forma difusa apresenta leses nodulares no ulceradas. A forma cutnea localizada, por sua vez, caracterizada por leses ulceradas, indolores, nicas ou mltiplas10 24.

Os principais focos de LT esto localizados em oito pases: Afeganisto, Arbia Saudita, Arglia, Brasil, Ir, Peru, Sria e Venezuela. A incidncia anual estimada entre 1 e 1,5 milho de casos. Em vrias reas do mundo observa-se o constante aumento do nmero de casos de LT relacionados ao aumento na notificao de casos novos pela vigilncia epidemiolgica, ao desenvolvimento econmico e s modificaes no comportamento e no meio ambiente, aumentando a exposio ao vetor34. De acordo com dados do Servio de Vigilncia Epidemiolgica do Ministrio da Sade do Brasil, observa-se uma expanso geogrfica da leishmaniose tegumentar, com casos registrados em 20 unidades federadas no incio da dcada de 80, enquanto que nos ltimos anos todas as unidades federadas registraram casos autctones da doena. No ano de 1994 houve um registro de casos autctones em 1.861 municpios, o que representa 36,9% dos municpios do pas. Em 2002 houve uma expanso da doena para 2.302 municpios (41,1%). No perodo de 1980 a 2003, a LT no Brasil apresentou coeficientes de deteco que oscilaram entre 3,83 a 22,94 por 100.000 habitantes. Do total de 552.059 casos novos notificados no pas, 203.792 (36,9%) foram notificados na regio Nordeste, e 200.100 (36,25%) na regies Norte, indicando ser as duas regies as reas de maior endemicidade da doena. A regio Norte apresentou coeficientes mais elevados (99,85/100.000 habitantes), seguida das regies Centro-Oeste (41,85/100.000 habitantes) e Nordeste (26,50/100.000 habitantes). Na regio Nordeste, o estado da Bahia apresentou um total de 62.717 casos novos notificados entre 1980 e 2003, totalizando 30,78% do nmero de casos da regio5.O PARASITO

Classificado dentro da ordem Kinetoplastida, famlia Trypanosomatidae, o gnero Leishmania agrupa um considervel nmero de espcies de protozorios unicelulares, flagelados, parasitos intracelular obrigatrios, responsveis por causar as molstias do complexo das leishmanioses. Estes parasitos apresentam uma nica mitocndria, e o DNA mitocondrial aparece condensado em uma regio prxima aos corpsculos basais do flagelo - nove pares de microtbulos concntricos e um par central - sendo chamada de cinetoplasto, onde fica armazenado o kDNA.O gnero apresenta morfologia varivel quanto ao hospedeiro em que infecta. No contexto das formas tem-se principalmente a promastigota forma alongada do protozorio com cinetoplasto anterior ao ncleo, com flagelo livre a partir da poro anterior da clula e a amastigota, em que o parasito se encontra oval e com flagelo curto interiorizado. Dentre os hospedeiros tem-se os invertebrados e os vertebrados. Os hospedeiros invertebrados, ou vetores da Leishmania so insetos hematfagos conhecidos como flebotomneos, dos gneros Phlebotomus e Lutzomyia. J os hospedeiros vertebrados incluem uma grande variedade de mamferos, sendo os mais comuns os roedores e os candeos, mas tambm podem aparecer os edentados, marsupiais, prociondeos, ungulados e primatas, incluindo o homem19.

A transmisso dos protozorios de vetores para hospedeiros vertebrados ocorre a partir da picada do flebotomneo fmea infectado, que busca alimento repasto sangneo durante a maturao dos ovos. Ao picar o vertebrado, o vetor inocula as formas promastigotas metacclicas infectantes do parasito, juntamente com a saliva esta ltima com comprovado papel modulador da resposta imunolgica do hospedeiro, facilitando o sucesso da infeco e a sobrevivncia do parasito no sangue do hospedeiro vertebrado46 47.Aps a entrada no organismo hospedeiro, os parasitos devem evadir aos mecanismos extracelulares de defesa e invadir as clulas-alvo, modificar o ambiente intracelular e estabelecer a infeco40.EVASO DA RESPOSTA IMUNE EXTRACELULAR

Um sistema de protenas ativadas por clivagem em cascata, conhecido como sistema complemento um dos principais mecanismos extracelulares de combate inicial a agentes externos.

Quando a fase promastigota procclica (estgio no vetor) da Leishmania se transforma em forma metacclica infectiva e penetra no hospedeiro vertebrado, esta sofre alteraes na membrana, que so capazes de impedir a insero do complexo C5b-C9 (MAC) do sistema complemento do hospedeiro36. Esta modificao na membrana ocorre principalmente atravs do alongamento na estrutura do lipofosfoglicano (LPG), o que dificulta a ligao do complexo MAC do sistema complemento ao parasita25. Alm disso, durante o desenvolvimento das formas procclicas, ocorre uma maior expresso das molculas de gp63 (glicoprotena de superfcie de 63kDa), que so responsveis por clivar a molcula C3b em C3bi, sua forma inativa, impedindo, tambm, a formao do MAC do sistema complemento6. As molculas C3b e C3bi atuam, ainda, na opsonizao do parasita, facilitando a fagocitose por meio de ligao destas molculas aos receptores do sistema complemento CR3 e CR1 presentes nas clulas. A ligao aos receptores do complemento no ativam os mecanismos oxidativos microbicidas do fagcito51 e facilita a entrada do parasita na clula-alvo.

Estudos in vitro direcionados ao entendimento do mecanismo utilizado pelo parasita para evadir ao sistema complemento apresentam dados divergentes. Enquanto Mosser e Edelson (1984)30 sugeriram que a opsonizao de Leishmania ocorre por ativao independente de anticorpos, ou seja, pela via alternativa do complemento, Domnguez e colaboradores (2002)9 demonstraram que a opsonizao in vitro por C3 na superfcie de Leishmania dependente de fatores C1q e C2 da via clssica de ativao do sistema complemento. Ainda, sugerem que a entrada nas clulas hospedeiras deva ocorrer em um perodo de tempo curto desde a entrada do parasita no hospedeiro, indicando que o sistema complemento pode exercer importante presso seletiva na infeco por Leishmania. Estudos in vivo, como o realizado por Laurenti e colaboradores (2004)22 confirmam estes dados. Utilizando-se do modelo de infeco L. (L.) amazonensis em camundongos da linhagem BALB/c, demonstrou-se que o sistema complemento exerce importante controle na parasitemia, j que em camundongos nos quais o sistema complemento foi depletado pela administrao de protena de veneno de cobra (CVF), uma C3 convertase, houve queda significativa da resposta inflamatria com aumento expressivo da quantidade de parasitas22.Aps escaparem da ao da lise mediada pelo sistema complemento, os promastigotas de Leishmania devem invadir rapidamente a clula-alvo e iniciar a fase intracelular da infeco. Uma vez no interior das clulas fagocticas, os parasitos modulam o micro-ambiente, aparentemente hostil, proporcionando facilitar o estabelecimento da infeco.EVASO DA RESPOSTA IMUNE INTRACELULAROs parasitas do gnero Leishmania vivem preferencialmente em fagcitos mononucleares (macrfagos), tendo como algumas excees fibroblastos, clulas dendrticas e neutrfilos38. Como no conseguem penetrar ativamente e passam a depender da ao fagoctica das clulas, principalmente atravs de interao entre receptores celulares do hospedeiro (CR1, CR3, manose-fucose), e molculas de superfcie do microorganismo, principalmente os lipofosfoglicanos (LPG) e a protease de superfcie (gp63)52.

Estudos em modelos experimentais por inoculao de cepas de Leishmania (L.) major mutantes que no expressavam as molculas gp63 ou LPG, mostraram reduo na virulncia da Leishmania, indicando importncia destas molculas no estabelecimento da infeco16. Outros estudos indicam que estas molculas agem em conjunto para o sucesso no estabelecimento da vida intracelular do parasito. Durante a fase inicial da infeco intracelular, a molcula de LPG seria responsvel por inibir a fuso do fagossomo contendo o parasita com os lisossomos contendo enzimas lticas, pelo fato de inibir a maturao do fagossomo7 8, enquanto que a gp63 ficaria responsvel por inativar as enzimas do lisossomo, caso a fuso com o fagossomo ocorresse35. Porm, estes dados so controversos aos resultados apresentados por Ilg e colaboradores (2001)15, em cujo trabalho demonstraram que cepas de L.(L.) mexicana mutantes sem expresso de LPG cresciam da mesma forma que cepas selvagens, com constituio normal, em infeces in vitro de macrfagos. Apesar da diferena apontada pelos resultados, acredita-se que o LPG seja realmente um dos fatores de virulncia e infectividade mais importantes da Leishmania.

Uma vez estabelecida a vida intracelular em um fagossomo, os promastigotas iniciam a transformao em amastigotas formas mais adaptadas ao pH cido do meio e que possuem enzimas como a catalase e a superxido dismutase em grandes concentraes, protegendo o parasita da exploso oxidativa dos macrfagos. Porm, antes de se transformar em amastigotas, as formas promastigotas necessitam da ao de LPG e gp63 na inibio da protena quinase C (PKC) e na diminuio da sua translocao at a membrana14 28 33. A importncia da PKC e das protenas tirosina quinase (PTK) se relaciona regulao da ao microbicida dos fagcitos atravs da produo de intermedirios reativos do oxignio a partir da ativao destas enzimas32.

Outra forma de controle exercida pelos macrfagos infectados a ativao de clulas T efetoras por meio da apresentao de antgenos e fatores co-estimulatrios aos linfcitos. Dentre esses fatores tem-se a interleucina 12 (IL-12), que o principal indutor fisiolgico da produo de interferon gama (IFN-) e da diferenciao de clulas T em Th1. Assim, a IL-12 passa a ser considerada essencial para o desenvolvimento de uma resposta imune efetiva contra patgenos intracelulares. Assim sendo, uma forma eficiente de se escapar da destruio pelo sistema de defesa do hospedeiro passa a ser o controle da expresso de IL-12 pelo parasita. Estudo direcionado a observar se Leishmania era capaz desta regulao demonstrou que tanto o parasita quanto molculas LPG e glico-inositol-fosfolpide (GIPL) isoladas do parasita so capazes de inibir de forma seletiva a produo de IL-12, sem inibirem a produo de outras citocinas26.

A inibio da sntese de IL-12 est intimamente relacionada com a inibio da via Jak-STAT (Janus kinase-signal trasnducers and activators of transcription). A fosforilao defectiva de Jak2 est atribuda a uma rpida ativao da protena citoplasmtica tirosina-fosfatase (PTP), denominada SHP-14. Foi demonstrado que em animais deficientes de SHP-1, os macrfagos eliminavam a infeco por L. (L.) major, indicando ser a ativao de SHP-1 necessrio para a sobrevivncia de Leishmania em macrfagos12.

As vias de sinalizao Jak-STAT esto envolvidas em inmeras respostas do macrfago, incluindo a induo de produo de citocinas pr-inflamatrias. Uma possvel explicao da seletividade na inibio de IL-12 em infeces por Leishmania e a correlao com STAT1. STAT1 regula a protena ICSBP, que por sua vez importante para a ativao e transcrio do gene da IL-12p40 (sub-unidade p40 da IL-12). Camundongos de linhagem resistente knock-out para a ICSBP (animais geneticamente modificados que no produzem ICSBP) se tornaram animais susceptveis infeco por L. (L.) major13. Para as outras substncias inflamatrias, tais como TNF-, IL-1 e iNOS, a ativao ocorre por vias independentes da ativao de STAT1, o que, em parte, explica a permanncia da integridade da resposta destas substncias nas clulas infectadas com Leishmania.

Alm do papel do parasita na inibio da produo da IL-12, os macrfagos sofrem a ao de citocinas moduladoras anti-inflamatrias IL-10 e TGF-, que em outros modelos de infeces experimentais (exemplo T. cruzi e Toxoplasma gondii) tm papel importante na regulao da parasitemia e da resposta inflamatria40. Quanto resposta anti-Leishmania, ainda no se tem confirmado o papel destes moduladores na progresso clnica da doena. Entretanto, estudos indicam que a superproduo destas citocinas contribui para o crescimento incontrolvel do parasita, dificultando a cura das leses, sendo considerados fatores importantes para determinao de suceptibilidade in vivo3 17 39.

Alm da estratgia de desrregular a produo de citocinas e de outras molculas pr e anti-inflamatrias, a infeco por Leishmania capaz de evitar que a clula parasitada entre em apoptose, ao ativar homlogos de Bcl-229. Outra maneira de manter a infeco diminuir a expresso de molculas de complexo de histocompatibilidade principal (MHC) de classe II, por meio da ao de glicosil-inositol-fosfolpides37. Ainda, a forma amastigota consegue internalizar e degradar molculas MHC-II, diminuindo a expresso de molculas acessrias de sinalizao do macrfago como B7-118. A degradao das molculas responsveis pela apresentao do antgeno aos demais componentes efetores do sistema imune do hospedeiro, dificulta a amplificao da resposta anti-Leishmania, facilitando o escape do parasita e a manuteno da infeco.MODULAO DE CLULAS NO-ALVO

Alm de evadir aos mecanismos de defesa extra e intracelulares, Leishmania capaz de modular a ao de outras clulas do sistema imune que no as clulas-alvo da infeco.Utilizando camundongos de linhagens resistentes ou susceptveis infeco por Leishmania, observou-se reao inflamatria no stio lesional com recrutamento de inmeros tipos celulares, tais como neutrfilos, eosinfilos, macrfagos, linfcitos e mastcitos2 41 49.

Estudando o papel dos mastcitos em infeco experimental com L. (L.) major e com L. (L.) donovani, em linhagens de camundongos resistentes (C57BL/6 e CBA/T6T6) e susceptvel (BALB/c) para a infeco de ambas espcies, Saha e colaboradores (2004)41 demonstraram que o recrutamento e a funo de mastcitos diferente entre as linhagens de camundongos. Observaram maior quantidade de clulas na linhagem resistente, independente da espcie de Leishmania infectante. Os resultados sugerem que em hospedeiros susceptveis os mastcitos desempenham papel favorvel ao estabelecimento da infeco, enquanto que em hospedeiros resistentes, a ao destas clulas seja anti-parasitria.

O papel dos neutrfilos, primeiras clulas polimorfonucleares (PMN) de defesa, o de destruir parasitas invasores, utilizando-se de mecanismos de fagocitose so fagcitos profissionais e posterior destruio do contedo fagocitado atravs da ao de enzimas proteolticas e de substncias reativas do oxignio20. Os neutrfilos tm vida curta e, aps sofrerem morte por apoptose, so fagocitados por macrfagos, e novos PMN so liberados da medula ssea, mantendo clulas altamente funcionais sempre circulantes. Os PMN so rapidamente recrutados da circulao sangnea para o local de inflamao via sinalizao por CC-quimiocinas, como a IL-8, produzida por clulas epiteliais, endoteliais, queratincitos e fibroblastos, que ativa os neutrfilos de maneira intensa20.

Na leishmaniose, estudos em modelos experimentais demonstraram que em pouco tempo aps a reao inflamatria na pele dos animais inoculados com L. (L.) major, observou-se uma intensidade considervel de neutrfilos no local da leso31 45. O recrutamento dos neutrfilos para o local inflamatrio foi associado aos altos nveis de quimiocina MIP-2 e KC (homloga de IL-8 em murinos)31. J Laufs e colaboradores (2002)21 demonstraram que a incubao in vitro de PMN humano em presena de L. (L.) major resultou, tambm, em secreo elevada de IL-8. Estes dados sugerem que o recrutamento de PMN pode ser importante para o parasita durante a infeco in vivo. Van Zandbergen e colaboradores (2002)48 demonstraram que promastigotas de Leishmania so capazes de induzir e recrutar ativamente a migrao de PMN humanos por meio da liberao de um fator quimiottico (LCF). LCF possui atividade no recrutamento de neutrfilos, sem agir nos leuccitos e clulas NK. Foi sugerido que o recrutamento inicial dos neutrfilos ocorra por meio do LCF, e que a IL-8 induzida pelo parasita funcione como uma ala de amplificao do recrutamento dos PMN para o stio inflamatrio. Alm disso, demonstraram que ocorre uma diminuio nos nveis de IP-10 nos PMN incubados com promastigotas de Leishmania. IP-10 uma quimiocina da classe CXC, produzida por PMN, com atividade de recrutar e ativar clulas NK e linfcitos Th1 para o local da reao inflamatria, auxiliando, assim, no estabelecimento de uma resposta imune eficiente contra patgenos intracelulares. Ao diminuir a produo desta quimiocina, acredita-se que o parasita evite a formao de uma resposta imune eficiente, facilitando o estabelecimento da infeco.

Alm de influenciar a funo dos neutrfilos, o parasita pode determinar o tempo de vida destas clulas. Aga e cols. (2002)1 demonstraram que Leishmania capaz de aumentar o tempo de vida dos PMN ao inibir a via da caspase-3 de ativao de apoptose. Os neutrfilos possuem elevados nveis de pro-caspase-3 que clivada durante o processo da apoptose, formando a caspase-3. Este processo seria bloqueado pelo parasita, sendo dependente da presena de parasitas viveis e fagocitados por PMN. Ao inibir apoptose dos neutrfilos, Leishmania seria capaz de sobreviver por mais tempo no interior de clulas PMN, que passariam a ter um tempo de vida de 2-3 dias. Apesar de permanecer mais tempo vivo, o que poderia favorecer a infeco por Leishmania, o neutrfilo no a clula-alvo do parasita. Com isso, a apoptose ocorreria aps os 2-3 dias, e o parasita, que incapaz de se multiplicar nestas clulas, deveria parasitar os macrfagos. Ento, especula-se que a importncia em manter os neutrfilos parasitados mais tempo vivos, seria por que estas clulas emitiriam sinais quimiotticos MIP-1 e MIP-1 que atrairiam os moncitos/macrfagos20. Ao recrutar os macrfagos, estes reconheceriam os PMN infectados em apoptose e iniciariam o processo de fagocitose destas clulas, por meio do reconhecimento de molculas sinalizadoras do processo apopttico, como as fosfatidil-serinas na membrana do neutrfilo. Ao fagocitar corpos apoptticos, os macrfagos tm suas funes microbicidas silenciadas11 27 44, representando uma importante via de evaso da resposta imune e conseqente estabelecimento da infeco por Leishmania25.

Outras clulas apresentadoras de antgenos, merecem destaque so as Clulas Dendrticas (DC) clulas de Langerhans. Ao contrrio do que se observa com os macrfagos, as DC so as clulas mais relevantes na apresentao de antgenos nas respostas primrias. Durante a infeco por Leishmania, as clulas dendrticas da epiderme ou de Langerhans, foram encontradas infectadas com formas amastigotas. Ainda, estas clulas quando infectadas so ativadas, e passam a ter a expresso aumentada de MHC I e II e cofatores, porm com diminuio de expresso de E-caderina molcula de superfcie relacionada com a ligao das clulas de Langerhans aos queratincitos da epiderme. Esses eventos de desregulao permitem que as clulas parasitadas no fiquem aderidas ao tecido epidrmico e migrem para os linfonodos regionais, a fim de realizar a apresentao dos antgenos de Leishmania s clulas efetoras do sistema imune. Ainda, existe diferena entre macrfagos, que so as clulas-alvo da infeco por Leishmania e as clulas dendrticas. Enquanto que os macrfagos tm a produo de citocina IL-12 diminuda quando infectados, as clulas dendrticas mantm os nveis de produo normais. Isso indica que as clulas dendrticas so importantes na determinao do padro de resposta Th1 anti-Leishmania durante a infeco.CONCLUSO

De modo geral, o sistema imune do hospedeiro ativado quando infectado e passa a responder positivamente na tentativa de eliminar o parasito. Entretanto, Leishmania consegue evadir aos eventos microbicidas do organismo hospedeiro, utilizandose de mecanimos como (1) inativao do sistema complemento, (2) modulao da produo de citocinas e quimiocinas, (3) interferncia nos processos de migrao e apoptose celulares e (4) modificao do micro-ambiente intracelular. Percebe-se que o parasita evoluiu de maneira a explorar o sistema imune do prprio hospedeiro, modulando-o e proporcionando um ambiente favorvel para o estabelecimento da infeco. O desequilbrio da relao parasito-hospedeiro seria a causa tanto da eliminao da infeco, quanto do processo patognico nas leishmanioses.AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Dr. Virmondes Rodrigues Jnior e Dra. Cristina Wide Pissetti do Laboratrio de Imunologia da Universidade Federal do Tringulo Mineiro pela reviso crtica do manuscrito e sugestes. LRCC bolsista do Programa Demanda Social da Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal do Ensino Superior do Brasil (CAPES-DS).

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