LATENCIAO

FRMACO

+

UNIDADE DE TRANSPORTE TEMPORRIA

Sntese qumica regenerao in vivo

FRMACOUNIDADE DE TRANSPORTE TEMPORRIA PR-FRMACO

FASES DE AO DE UM FRMACODOSE

DESINTEGRAO DA FORMA FARMACUTICA DISSOLUO DA SUBSTNCIA ATIVA

FASE FARMACUTICAFRMACO DISPONVEL PARA ABSORO

ABSORO DISTRIBUIO BIOTRANSFORMAO EXCREO

FASE FARMACOCINTICAFRMACO DISPONVEL PARA A AO

INTERAO FRMACO-RECEPTOR

FASE FARMACODINMICAEFEITO

CONCEITO DE LATENCIAOHARPER, 1959 Transformao qumica de um frmaco em forma inativa de transporte, a qual pode ser convertida, qumica ou enzimaticamente, ao frmaco de origem, dentro do organismo onde exercer seu efeito teraputico. BUNDGAARD, 1991 Necessidade de biotransformao para liberao do frmaco ativo.

OH HO NH HO

A N LO G ANLOGO O i s o pr e na l i na

OH HO NH HO e pi ne f r i na O OH O NH O O di pi v e f r i na PR -F R M A C O PR-FRMACO

PROBLEMAS RESOLVIDOS PELA LATENCIAOBaixa especificidade No atravessa a barreira hematoenceflica Insolvel em gua no absorvido no pode ser injetado Altamente txico como tal Instabilidade Dificuldade de aceitao pelo paciente (odor ou sabor desagradveis) Durao de ao muito curta Metabolismo prsistmico

FRMACO

Absoro incompleta atravs da pele ou pelo trato GI

OBJETIVOS DA LATENCIAOAumento da biodisponibilidade Prolongamento da ao Diminuio da toxicidade Seletividade de ao Melhoria das propriedades organolpticas Resoluo de problemas de formulao

CONSIDERAES NO PLANEJAMENTO DE FORMAS LATENTES 1- Conhecer o problema que o frmaco apresenta e que compromete sua eficcia 2 - Funes qumicas disponveis na estrutura do frmaco, OH, NH2, COOH que permitem ligao ao transportador 3 - O tipo de ligao entre frmaco e transportador 4 - O transportador mais adequado ao objetivo pressuposto 5 - O processo de reverso que est intimamente relacionado ao tipo de ligao empregada

FRMACO F-COOH

FORMA DE TRANSPORTE F-CO ORF-CO OCHOOCRF-CO NHRsteres steres alfa-aciloxialqulicos amidas steres ster carbonato ster fosfato

F-OH

F-O OCRF-O OCOROH

F-O POF-O R

OH

teres teres alfa-aciloxialqulicos

F-O-CHOOCR RF-SH F-S CORF-S- CHOOCR RF-S SR

tiosteres tiosteres

dissulfetos

FRMACO F-NH2

FORMA DE TRANSPORTE F-NH COR

amidas carbamatos iminas

F-NH

F-N

COOR R

R'

RF-NH CH=C

enaminas N-bases de Mannich

R'F-NH CH2N-COR

RF-NH COOCHOCOR

derivados N-aciloxialcoxicarbonlicos

RF-N R

F-N

R'

R CHCHOCOR R' R"

derivados N-aciloxialqulicos

F-SO 2NH2

F-SO 2N

R

O

N-sulfonilimidatos

R

F-SO 2NH

CH2OR

derivados N-alcoximetlicos

F-NH cido

F-CONR

CH2NR1R2

N-bases de Mannich

F-CON CH2OHR

N-metilis

F-CONR

CHOCOR2

derivados N-aciloxialqulicos

R1

FRMACO O

FORMA DE TRANSPORTE F F F F F F F F F F N OR OR cetais

F

NR

iminas

O OCR

steres enlicos

O oxazolidinas N S

tiazolidinas

CLASSIFICAO DAS FORMAS LATENTES (Wermuth, 1983)PR-FRMACOS pr-frmacos clssicos pr-frmacos recprocos pr-frmacos duplos ou triplos bioprecursores

FRMACOS DIRIGIDOS

PR-FRMACOS CLSSICOS (Bundgaard, 1991) Os processos de liberao compreendem reaes hidrolticas e enzimticasO OH O O CH3

H2NO2S

N

N

SO2NH2

Prontosil

cido acetilsaliclico

PR-FRMACO PARA MELHORAR A BIODISPONIBILIDADE ORALO OCH3 N F O O NH in vivo H N F O O NH

Carbamato - maior lipofilicidade - mais rapidamente absorvido por via oral - liberado no plasma

Fluoruracila agente antitumoral baixa biodisponibilidade oral

PR-FRMACO PARA MELHORAR A BIODISPONIBILIDADE ORALNH2 H N O O O H S N O CH3 O Et esterase H2O O NH2 H N O H2O O NH2 H N O O O H S N OH H S N O CH3 OH

O

instvel

Bacampacilina

- Lipofilicidade adequada para melhor absoro oral (100%) - Labilidade enzimtica suficiente

ampicilina

- Pobremente absorvida por via oral (30 a 40%) - Relativamente estvel em meio cido

PR-FRMACOS PARA MELHORAR BIODISPONIBILIDADE ORALCH3 N N N O O O CH3 OH in vivo H2N N

N H2N

N

O

N OH N

fanciclovir- Pr-frmaco - mais lipoflico - melhor biodisponibilidade oral

penciclovir- Frmaco - Anlogo de nucleosdeo - muito polar - e muito pouco lipoflico - Antiviral herpesvirus

PR-FRMACOS PARA MELHORAR BIODISPONIBILIDADE ORALO F N H O O N H N R2 O F HO N OH H NOH

+ R1 NHR2

F

R1

F

NH

+

+ R1 NR2 OH-

NH2 HO N R2

R1

N O R1

O

OH OH Orolitetraciclina

O H

+OH

NH R2

N-BASES DE MANNICH

PR-FRMACOS PARA MELHORAR BIODISPONIBILIDADE ORALPR-FRMACOS DA ARTEMISININAH O O O O O Hartemisinina (Artemisia annua )

H O O O OOlipossolvel

H O O O

H

H OO O O OHhidrossolvel

PR-FRMACO PARA AUMENTAR A DURAO DE AO

NH O O

H S-

H H N O O+

N

+

H

H

2

benzilpenicilina benzatinaBenzilpenicilina G Meia-vida muito curta Necessita de doses constantes Sais com aminas de alto PM Muito lipossolveis Via IM formam depsitos Absorvidos lentamente para a corrente sangunea

PR-FRMACO PARA AUMENTAR A DUAO DE AO

COO H 2N N Cl N + N2

-

COMPLEXO DE AO PROLONGADA

OH NH2 CH2 OH COO-

embonato de cicloguanila

HN O

SO2

NH O

acedapsona

PR-FRMACO PARA AUMENTAR A DUAO DE AOO ( )5 O O O O

O enantato de noretisterona

O acetato de medroxiprogesterona

ESTERIDES DE AO PROLONGADA

o OH O O O EBCO

O

pentagestrona

PR-FRMACO PARA MELHORAR A FARMACOCINTICANO2

NO2 in vivo

HOCH CHNHCOCHCl2 CH2OCO(CH2)14CH3

HOCH CHNHCOCHCl2 CH2OH

palmitato de cloranfenicol pr-frmaco inspido

cloranfenicol frmaco gosto amargo

PR-FRMACOS DE ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDESCOMPOSTO CIDO ACETILSALICLICO Triglicerdio n = 8 Triglicerdio n = 16 Triglicerdio cclico INDOMETACINA Triglicerdio CH3 Triglicerdio nC9H19 SULINDACO DOSE ULCEROGNICA UD50 (MOL/KG) 84 ED25 = 368 >2562 ED25 = 190 >1690 ED25 = 402 10 ED25 = 5 67 ED25 = 14 78 ED25 = 13 76(G) 194(I) 20(G) 103(I) 1826 NDICE TERAPUTICO (UD50/EDX) 0,17O O R R F O O O O R CH3 n-C9H19

13,5 4,2 2,0

pr-frmacos triglicerdicos da indometacina

S

5,0 6,0 12,9OOO

O

O

( )n

n= 8 n = 16

O

SULFITO SUXIBUZONA

3,3 17,2 8,0

O

( )nO

pr-frmacos triglicerdicos do cido acetilsaliclico

FENILBUTAZONA

272

1,7

PR-FRMACOS RECPROCOS (Singh, Sharma, 1994)

O transportador tambm apresenta atividade farmacolgica, sinrgica ou complementar ao frmaco principal.

F

cefalosporinaN O NH S N O OH O O O N

fluorquinolonaF N F N

N H2N SO

O transpeptidase

Ro 23-9424

OR

H Nd e r iv a d o s d o p a r a c e ta m o l

OO

RO c id o a c e tils a li c lic o

Oto lm e tin a

NOOO

O

c id o a c e til s a lic lic o c c lic o

OOb is fe n ila c tic o

PR-FRMACOS RECPROCOS COM MELHOR TOLERNCIA GSTRICA

OO

O

N H

2

d e r iv a d o d e s a lic ila m id a

O

OOg u a ia c o l ib u p r o fe n o

N

c i d o n ic o tn ic o

O

O

O

C lc lo fib r a to

O

OOO

N

PR- FRMACOS DUPLOS OU TRIPLOS (Bodor, 1987) A liberao dos frmacos, dessas formas latentes realizada em duas ou trs etapas, permitindo, no raro, a resoluo de problemas observados com o uso de pr-frmacos simples.OF

R1O

OO

OR2

R1O

OO

F

H

++

R2

OH

H

OF

R1

O_O

OOH

O

F

+

R1

H

NH2 H N

S N

O

O

OO

O

STERES -ACILOXIALQULICOS

Op ivam picilina

PENICILINAS DE MAIOR LIPOSSOLUBILIDADENH2 NH2 H N N O O O Opivampicilina

S O

H N N O

S

O

O

O O

O

bacampicilina

O

in vivo

in vivo

NH2 O OH H H

H N N O

S

+

+H OH

O

O

+OH

+ampicilina

O

O

+CO2

R O

NH N O

S

p e ni ci li naO O

-

-

PR-FRMACO PARA RESOLVER PROBLEMA DE INSTABILIDADE QUMICA

+ NH2

+ NH2

p e ni ci li na 2

-

b e nza ti na

+ NH2NH2 +

p e ni ci li na 2

-

hi d ra b a m i na

O H2N O

+ NH

p e ni ci li na

-

p ro ca i na

O+ HN

O

SO3

-

na p si la to d e p ro p o xi fe no

R

O NH

O Cl

PR-FRMACO PARA DIMIUIR GOSTO AMARGO

O 2N OH

Cl

p a lm it a to d e c lo ra n fe n ic o l

ONH Cl

R =NHHO

( )1 4

O

H OOHS

O

R

p a lm ita to d e clin d a m i cin a

O O_

N N + NC H2

OH OH_

O2 e mb o na to d e pi rv ni o

O

BIOPRECURSORES (Wermuth, 1996) Formas latentes biotransformadas por via quase que exclusivamente enzimtica, no hidroltica, ou, mais especificamente, por sistemas de oxi-reduo celular.

Objetivos: 1 - Diminuir toxicidade ou efeitos colaterais 2 - Melhorar biodisponibilidade oral

BIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADEO O O H5C6 NH O ACO. N+-

O O OH H5C6 O O O O CH3 in vivo O O NH OH C6H5 O O OH O O O O O OH

C6H5 O O H5C6 O OH

H5C6

O CH3

Acetato de 2-metilpiridinio taxol - mais solvel em gua - estvel temperatura ambiente

taxol Antitumoral no cncer ovariano - baixa hidrossolubilidade - via parenteral (leo de rcino/etanol) - reaes de hipersensibilidade

BIOPRECURSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE

CH2O CHO CH2O

COCH3 COCH3 COCH3 in vivo

CH2OH CHOH CH2OH+

3 CH3COOH

Triacetina fungicida tpico no irritante

cido actico liberado na pele

BIOPRECUSOR PARA DIMINUIR TOXICIDADE

CH3O

O oxidao metablica

CH3O

O OH CH3 O

N O Cl

CH3

Cl

Anlogo aldedo menos irritante biotransformado no plasma

Indometacina - antiinflamatrio - irritao gstrica - propriedades cidas

NH2NH NH NH Cl NH NH

N N N

NH2

proguanil

Cl

cicloguanil

BIOPRECURSORESHO O O O O O O HO COOH OH

lovastatina

composto ativo

D IF E R E N A S E N T R E B IO P R E C U R S O R E S E P R -F R M A C O SC a r a c t e r s t ic a s P r -f r m a c o s c l s s ic o s B io p r e c u r s o r e s

Constituio

transportador + frmaco

sem transportador

Lipofilicidade

fortemente modificada hidroltica

pouco modificada oxidativa ou redutiva somente enzimtica

Bioativao

Catlise

qumica ou enzimtica

SELETIVIDADE DE AO - MENOR TOXICIDADEDISTRIBUIO AO EXCREO

TECIDO ALVORPIDA LENTA

F-T

F ------

F-T

LIGAO A PROTENAS

TECIDO NO-ALVOLENTA

F-T

---

---

F

RPIDA

RPIDA

FRMACOS DIRIGIDOS (Schacht, 1996) Formas de transporte inativas em que a substncia ativa unida a um transportador de caracterstica peculiar, dependendo da seletividade por determinado grupo celular, tecido ou rgo. Receptores na superfcie das clulas reconheceriam e se ligariam oa transportador, permitindo, por endocitose, que o conjunto frmaco-transportador fosse levado ao interior da clula e ali dissociado, sendo o frmaco liberado mediante ao de enzimas lisossmicas para agir no alvo especfico. Minimizar os efeitos colaterais

SULFAS DE AO INTESTINALO

HOON

O

N H

S

O

N H

s u c c in ils u lfa tia z o l

S

O

HOON H

OS

N

O

N H

fta lils u lfa tia z o l

S

O

HOO

ON HS

ON Hfta lils u lfa c e ta m id a

O

HO

HONN

OS

NN Hs a la z o s s u lfa p irid in a

O

O

LIBERAO COM BASE EM ESPECIFICIDADE ENZIMTICAANTIINFLAMATRIO DE AO ESPECFICA NO CLONOO

O

R

OH

Rp r -f rm a c o d a c o rtis o n a

HOO

O

G L IC O S ID A S E S B A C T E R IA N A SOO

OH OH

OH

OHe o u tro s g lic o s d io s

OH

O

c o rtis o n a

BIOATIVAO ESPECFICAOO

H

+

N

N+SO

N NHO

N

N

Ss u lfe n a m id a

o m e p ra z o l

OO

H S-E N ZIM A

N+

H S-E N ZIM A -H +, K +-A T PaseNHS

N

S-E N ZIM A

O

TRANSPORTE ESPECFICO PARA O STIO ALVO - SISTEMA CDSO

HNOR

O

Nz id o v u d in a(A Z T)

ON3

R =

O

Nlo g P = 1 ,6 4 + - 0 ,2 2

Nlo g P = 2 ,3 4 + - 0 ,1 5

OO

O

O

(O)(AZ T)NO

(AZ T)N+

O

(A Z T)

N

(AZ T)

+BHEOOH

N+

FRMACOS DIRIGIDOS

m em brana

f r m a c o

r e c e p to r lis o s s o m a

tr a n sp o r ta d o r

ADEPT - ANTIBODY DIRECTED ENZYME PRODRUG THERAPYativao

enzima pr-frmaco

antgeno

frmaco

LIBERAO DO FRMACO DIRETAMENTE NO TUMOR VIA ADEPT

USO DE ADEPT NO DIRECIONAMENTO DE MOSTARDA PARA CLULA TUMORALCl Cl

Cl N

Cl N

R O

NH N O

S

O O

N

Beta-lactamase RH

NH O O O ACEnz N

S+

COOH

ligada a um anticorpo (AC) na superfcie da clulatumoral

CO2

+

N H2

COOH

Derivado fracamente citotxico ligado a uma cefalosporina

Beta-lactamase ligada a cefalosporina

Mostarda nitrogenada altamente citotxica