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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPECENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDEDEPARTAMENTO DE MEDICINA
ÍSIS PINHEIRO BARRETO
Diarreia em Sergipe: Evolução da gravidade e relação com o estado vacinal contra o rotavírus após a
introdução da vacina
ARACAJU-SE2013
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ÍSIS PINHEIRO BARRETO
Diarreia em Sergipe: Evolução da gravidade e relação com o estado vacinal contra o Rotavírus após a
introdução da vacina
Monografia apresentada ao Departamento de Medicina do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde da Universidade Federal de Sergipe como pré-requisito para obtenção da graduação em Medicina.
Orientador: Prof. Dr. Ricardo Queiroz Gurgel
ARACAJU-SE
2013
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ÍSIS PINHEIRO BARRETO
Diarreia em Sergipe: Evolução da gravidade e relação com o estado vacinal contra o rotavírus após a
introdução da vacina
Monografia apresentada ao Departamento de Medicina do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde da Universidade Federal de Sergipe como pré-requisito para obtenção da graduação em Medicina.
Aprovada em ______ / ______ / _______.
Banca Examinadora
__________________________________________________________________
Orientador: Prof. Ricardo Queiroz GurgelUNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
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SUMÁRIO
REVISÃO DA LITERATURA
1 DIARREIA................................................................................................................ 6
1.1 DEFINIÇÃO ....................................................................................................... 6
1.2 EPIDEMIOLOGIA.............................................................................................. 6
1.3 ETIOLOGIA ....................................................................................................... 7
1.4 MANIFESTAÇÃO CLÍNICA ............................................................................. 7
2 ROTAVÍRUS ............................................................................................................ 8
2.1 CONCEITO ........................................................................................................ 8
2.2 ESTRUTURA DA PARTICULA VIRAL: GENOTIPOS E FENOTIPOS ........... 9
2.3 EPIDEMIOLOGIA............................................................................................ 10
2.3.1 MORBIDADE E MORTALIDADE............................................................ 10
2.3.2 DISTRIBUIÇÃO TEMPORAL................................................................... 11
2.4 TRANSMISSÃO............................................................................................... 13
2.6 SINTOMATOLOGIA DA INFECÇÃO............................................................. 15
2.7 MÉTODOS PARA IDENTIFICAÇÃO E DIAGNÓSTICO DO ROTAVÍRUS . 15
3 PREVENÇÃO VACINAL ....................................................................................... 16
4 JUSTIFICATIVA .................................................................................................... 19
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 21
NORMAS PARA PUBLICAÇÃO............................................................................ 28
ARTIGO ORIGINAL
TÍTULO ..................................................................................................................... 34
RESUMO ................................................................................................................... 35
ABSTRACT ............................................................................................................... 36
MÉTODOS................................................................................................................. 38
CONSIDERAÇÕES ÉTICAS ..................................................................................... 40
RESULTADOS .......................................................................................................... 40
DISCUSSÃO.............................................................................................................. 41
CONCLUSÕES .......................................................................................................... 43
TABELAS.................................................................................................................. 44
FIGURAS................................................................................................................... 45
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 46
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AGRADECIMENTO
Ao professor Dr. Ricardo Gurgel pelas orientações e contribuições científicas
dispensadas a este trabalho. A sua ajuda e apoio foram fundamentais para a
concretização desse processo.
À amiga Viviane que me apresentou ao grupo de pesquisa, sem ela nada disso seria
possível.
Aos colegas Natanael e Robergson pelo aprendizado compartilhado durante o período
da pesquisa e pela amizade construída.
A todo grupo de pesquisa do professor Ricardo que contribuiu para que esse projeto
fosse efetivado.
A todos meus sinceros agradecimentos.
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REVISÃO DA LITERATURA
1 DIARREIA
1.1 DEFINIÇÃO
A diarreia é uma síndrome que se apresenta de formas leves a graves,
caracterizada pelo aumento do número de evacuações, com fezes aquosas ou de pouca
consistência, frequentemente acompanhada de vômito, febre e dor abdominal; em
alguns casos, há presença de muco e sangue. É considerada uma doença autolimitada,
com duração entre dois a quatorze dias, quando caracterizada como de forma aguda
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2005). A análise mais importante é a consistência das
fezes, ao invés do número de evacuações, lactentes geralmente apresentam fezes
amolecidas, todavia não o define como diarreia. A Organização Mundial de Saúde
(OMS) define como diarreia três ou mais evacuações líquidas, com mudança do padrão
habitual ou uma evacuação líquida profusa ou com presença de sangue ou muco (WHO,
2005).
1.2 EPIDEMIOLOGIA
A doença diarreia aguda continua sendo um problema de grande relevância
epidemiológica no mundo, sendo uma das principais causas de morbimortalidade
infantil, principalmente nos países em desenvolvimento, em face de acometer
anualmente cerca de 1,3 bilhões de crianças menores de cinco anos anualmente
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2005). Atinge pessoas de todas as faixas etárias,
ocorrendo principalmente na infância, afetando especialmente os menores que um ano
de idade. Medidas como a introdução da terapia de reidratação oral, diminuição da
desnutrição infantil e melhora no acesso a serviços de saúde podem ser apontadas como
as principais responsáveis pelo declínio na mortalidade por diarreia nas últimas décadas.
A terapia de reidratação oral reduziu a taxa de internação de crianças com diarreia
aguda no mundo (ROCHA et al., 2012).
No Brasil, essas reduções variam de região para região (SERGIO & LEON,
2009). No entanto, apesar dos importantes avanços alcançados na prevenção e controle
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das doenças infecciosas, as doenças diarreias agudas ainda permanecem como um dos
principais problemas de saúde pública e um grande desafio às autoridades sanitárias
(TIMENETSKY et al., 1997). A diarreia foi responsável por 7,2% das internações
hospitalares em 2008 (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2008) e 2,5% das mortes de crianças
menores que 5 anos no país (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010).
1.3 ETIOLOGIA
O perfil etiológico da diarreia sofreu alterações nos últimos tempos com a
identificação de novos agentes (SOUSA et al., 2002). Mostrou-se diversificado, sendo
as bactérias, vírus e enteroparasitas as principais causas. Desde1972, com a descoberta
dos primeiros agentes virais (os agentes de Norwalk), estudos epidemiológicos têm
revelado um número significativo de casos de diarreia aguda atribuídos à etiologia viral.
Dentre os principais vírus responsáveis por essa patologia, podemos citar: rotavírus,
calicivírus humanos (norovírus e sapovírus), astrovírus, e os adenovírus entéricos
(ROCHA et al., 2001).
O adenovírus pertencente ao grupo F também pode causar gastroenterite aguda
em criança e adultos em cerca de 1-8% dos casos em surtos endêmicos; o norovírus é o
maior patógeno encontrado em gastroenterite aguda em adultos; e o rotavírus
geralmente é o causador mais comum de gastroenterite sazonal, mas menos
frequentemente está associado a surtos (RÃNÃNEN et al., 2009).
Enquanto o patógeno viral é responsável pelo quadro diarreico nos meses de
inverno, o bacteriano ocorre comumente nos meses chuvosos e quentes (KALEA et
al.,1995). É evidente também a associação de patógenos infecciosos na origem da
diarreia (ELIAS et al.,1999). No Brasil,estudos recentes no Nordeste confirmaram a
frequência dominante do rotavírus (21,5% dos casos) e Shigella (16,5%), com uma
menor frequência de E. coli enteropatogênica (EPEC) na gastroenterite aguda
(ORLANDI et al., 2006).
1.4 MANIFESTAÇÃO CLÍNICA
Clinicamente, a diarreia subdivide-se em: diarreia aguda com duração de horas
até 14 dias, sendo a principal complicação a desidratação; diarreia persistente que dura
mais de 14 dias, apresenta como consequências danos intestinais, septicemia e
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desnutrição; diarreia sanguinolenta também chamada de disenteria, complica com
desnutrição e quadro infeccioso não intestinal e por fim a diarreia com desnutrição
grave apresenta implicações como a desidratação, infecção sistêmica grave,insuficiência
cardíaca e deficiência de vitaminas e zinco (WHO, 2005).
As complicações ocorrem devido à desidratação e ao desequilíbrio
hidroeletrolítico, os quais são frequentemente associados ao tratamento instituído de
forma inadequada, podendo, inclusive, causar o óbito, principalmente quando
relacionados à desnutrição. Os episódios diarreicos repetidos podem ocasionar
desnutrição crônica, com retardo do desenvolvimento estatoponderal e, até mesmo, da
evolução intelectual (ORLANDI et al., 2006).
Fatores de risco associados com a gravidade da doença e a
necessidade de hospitalização podem ser explicados por um modelo pluricausal de
inter-relação de fatores socioeconômicos, demográficos, variáveis biológicas e culturais
(FUCHS et al., 1996). A morbidade e a gravidade dos episódios diarreicos estão
intimamente relacionados com a idade e estado nutricional da criança, principalmente
em crianças menores de 6 meses de idade e os desnutridos (COSTA et al., 2010). Daí, a
identificação desses fatores pode efetivamente contribuir para uma maior compreensão
dos padrões eco-epidemiológicos da diarreia aguda, e para a adoção de medidas
preventivas (SILVA et al., 2004).
2 ROTAVÍRUS
2.1 CONCEITO
O nome rotavírus é derivado do latim “ROTA” que significa “roda”, termo
sugerido com base na sua morfologia, devido a sua aparência de roda (FLEWETT et al.,
1974). Eles são membros da família Reoviridae, classificados no gênero Rotaviruse
como tal possuem características comuns a todos os gêneros desta família, como um
genoma composto de 10 a 12 segmentos de RNA dupla-fita, partículas medindo entre
60 e 85 nm, e capsídeo protéico icosaédrico (ESTES, 2001). Este agente etiológico foi
visualizado pela primeira vez em 1973 pela bióloga australiana Ruth Bishop. Esse
mesmo agente foi detectado no Brasil em 1976, a partir da visualização em microscopia
eletrônica das fezes de crianças diarreicas em Belém-Pará (LINHARES et al.,1977).
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2.2 ESTRUTURA DA PARTICULA VIRAL: GENOTIPOS E
FENOTIPOS
A partícula viral quando íntegra mede cerca de 70 nm de diâmetro, possui um
capsídeo protéico icosaédrico, composto por três camadas: uma externa, uma
intermediária e uma interna, o cerne que engloba o genoma (ESTES, 2001). O genoma
codifica proteínas estruturais e não estruturais, que cumprem funções essenciais de
replicação, patogênese e determinação da especificidade da espécie. As principais
proteínas estruturais (VP4, VP6 e VP7) atuam como antígenos na indução de
anticorpos, provocando resposta imune protetora, e formam a base da classificação atual
(MINISTERIO DA SAÚDE, 2004).
O rotavírus foi classificado em grupos, subgrupos e sorotipos. Estes grupos
foram identificados: A, B, C, D, E, F e G; porém os patogênicos ao homem são os do
grupo A, B e C (BISHOP et al.,1973). Dentro de um mesmo grupo os vírus são capazes
de fazer rearranjo genético, mas o mesmo não ocorre entre vírus de diferentes grupos
(ESTES, 2001).
O antígeno de grupo detectado em testes diagnósticos como ELISA (Ensaio
Imunoenzimático), é a proteína do capsídeo interno VP6, a qual é altamente
imunogênica e a mais abundante na partícula viral constituindo 51% da massa proteica
do vírion (BISHOP et al,1983). Especificamente nos rotavírus do grupo A, a VP6
também media a especificidade de subgrupo. Dois subgrupos foram identificados,
subgrupo I e II, sendo que a maioria dos rotavírus isolada de animais pertence ao
subgrupo I e a maioria dos isolados de humanos pertence ao subgrupo II (KAPIKIAN et
al., 2001).
Foi estabelecido sistema de classificação para o grupo A rotavírus, com a
glicoproteína VP7 definindo G-tipos e VP4-protease sensível definindo P-tipos. Pelo
menos 23 G tipos e 31P tipos foram descritos, destes 10 G tipos e 11 P tipos foram
encontrados em humanos (ESTES et al., 2007).
Destes sorotipos G(VP7) conhecidos, dez foram descritos como patógenos
humanos: os tipos G1 a G4, os mais frequentemente encontrados em todo o mundo; os
tipos G8 e G12, os esporádicos e o tipo G9, predominante na Índia. Os sorotipos G5, G6
e G10 também foram encontrados em humanos, sendo que o sorotipo G5 foi encontrado
em amostra brasileira (LEITE et al., 1996). A presença de múltiplos tipos G e/ou P nas
mesmas amostras afirma estar diante de infecções causadas por mais de um tipo de
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rotavírus, ou seja, infecções mistas, aumentando assim a chance de rearranjos genéticos
durante as infecções, por conseguinte, a emergência de cepas não usuais (TIMENETAK
et al.,1997).
2.3 EPIDEMIOLOGIA
2.3.1 MORBIDADE E MORTALIDADE
O rotavírus é um dos principais patógenos causadores de diarreia grave em
crianças em todo mundo, sendo responsável por aproximadamente 2,4 milhões de
hospitalizações e mais de 450.000 mortes (Parashar et al., 2009). Estima-se que 85%
dessas mortes ocorram em países em desenvolvimento. As maiores taxas de mortalidade
estão em áreas de baixa renda da Ásia e da África Subsaariana, onde o acesso aos
cuidados médicos é muito limitado e o risco de infecção por rotavírus é significativo
(DESAI et al., 2011).
Nas últimas décadas temos assistido a uma significativa redução em todo o
Brasil na morbidade e mortalidade na infância devido à doença diarreica. Ocorreu
melhorias em variáveis socioeconômicas, demográficas e indicadores de saúde. Dentre
estes indicadores, o aumento da cobertura de saneamento básico, a redução da
desnutrição infantil, o aumento da cobertura de vacinal e da amamentação, além do
maior uso de reidratação oral são aspectos que foram identificados por vários estudos
como estando relacionados com essa redução (MELLI et al., 2004).
No Brasil, a introdução da vacina contra o rotavírus no Programa de
Imunização, representa a intervenção de saúde pública mais importante no esforço
global para reduzir a morbidade e mortalidade associadas com diarreia infantil, desde o
advento da via oral terapia de reidratação na década de 1950 (Darrowand Pratt, 1950).
Antes da vacinação contra o rotavírus ser estabelecida no sistema público, a
gastroenterite aguda causada por estes vírus que atingiam as crianças menores de cinco
anos de idade resultando em cerca de 3,5 milhões de episódios de diarreia, 650 mil
visitas ambulatoriais, 92 mil internações e 850 mortes a cada ano (SARTORI et al.,
2008). Estudos mais recentes demonstraram uma redução de 22-41% na mortalidade por
gastroenterites entre crianças menores de cinco anos de idade, em número absoluto de
aproximadamente 1300 mortes e uma redução de 17-51% nas hospitalizações
(LANZIERI et al., 2011). Nas regiões sudeste e sul do país, houve um maior declínio do
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número de hospitalizações quando comparado às regiões norte e nordeste, onde os
indicadores socioeconômicos se aproximam daqueles dos países menos desenvolvidos
(DO CARMO, 2011).
Gurgel e colaboradores (2009) realizaram um estudo logo após a introdução da
Rotarix® no Programa de Imunização em Sergipe, relatando uma redução no número de
consultas por diarreia que passaram de 3.020 em 2004 para 604 em 2007 e o número de
internações por diarreia diminuiu de 2.121 em 2003 para 1.176 em 2007, com uma
cobertura vacinal de 90,3%.
Em Sergipe, Gurgel e colaboradores (2011) foram responsáveis pelo primeiro
estudo de coorte no Brasil desde a introdução da Rotarix® durante o período de 2006-
2008, o qual relatou uma redução da diarreia grave, e do total de 581 episódios de
diarreia grave registrados nesse período, 47% ocorreram em crianças vacinadas e 53%
nas não vacinadas . Ao avaliar os episódios diarreia por rotavírus em crianças de todas
as idades, estes foram menos graves em crianças que receberam recentemente a vacina
contra o rotavírus (ou seja, as crianças <12 meses de idade) em relação as demais.
2.3.2 DISTRIBUIÇÃO TEMPORAL
Em países de clima temperado, os rotavírus exibem um padrão de infecção, com
picos endêmicos ocorrendo durante os meses de inverno. Em países de clima tropical, a
ocorrência da infecção é observada durante todo o ano (KAPIKIAN et al., 2001)
No Brasil, a distribuição sazonal da ocorrência de infecções por rotavírus ao longo do
ano se apresenta de duas formas distintas, dependendo da região avaliada. O período do
acontecimento endêmico das gastrenterites incide nos meses mais secos nas regiões
Centro-Oeste, Sul e Sudeste. No entanto, este padrão não é registrado no Norte e no
Nordeste brasileiro, onde os casos são encontrados de maneira mais distribuída durante
todo o ano (LINHARES, 2000).
Epidemiologicamente é relevante registrar que pode haver nítida flutuação das
frequências dos sorotipos circulantes, com destaque para o G1 e o G2. Foram descritos
cinco sorotipos mais comuns no planeta: G1P[8] – de âmbito global destaca-se como o
mais prevalente –, G2P[4], G3P[8], G4P[8] e G9P[8] – sendo esse último emergente em
escala global, assim citado em alguns estudos (ARAÚJO, 2010). No entanto, devido
VP4 e VP7 serem proteínas de genes que segregam de forma independente, daí G e P
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formam diversas combinações que podem ser observadas em infecções. Há
aproximadamente 50 combinações diferentes de genótipos já descritos ao longo dos
anos variando regionalmente e temporalmente (BERNSTEIN et al., 1999).
Especialmente nos países em desenvolvimento, como Brasil, onde há uma grande
variedade de combinações de genótipos circulantes, incluindo genótipos raras e
"misturas" com mais de um genótipo G e / ou com genótipo P (SANTOS et al ., 2005).
É relevante uma breve retrospectiva para mencionar os genótipos circulantes no
Brasil durante a década de 1980. Os sorotipos G1 e G2 circularam no Brasil de 1983 a
1985 e sorotipo G3 também surgiram em 1988, desempenhando um papel importante
em muitos casos de gastroenterite por rotavírus (Linhares et al., 2000). No início de
1990, quando a transcrição reversa seguida da técnica de reação em cadeia da
polimerase foram estabelecidas para genotipagem do rotavírus, o genótipos mais
frequentes descritos em todo o mundo (G1, G2, G3 e G4) estavam circulando no Brasil.
Um genótipo incomum também emergiu; o G5P8, que rapidamente foi se espalhando
entre crianças com diarreia no país por meio de nove estados brasileiros e no Distrito
Federal e no sul América (SANTOS et al., 2005).
Vale ressaltar que, durante esse período, a taxa de detecção de G2P [4], diminuiu
em 26% durante o período de 1982-1995 a 2% durante o 1996 – 2005 (LEITE et
al.,2008) Linhares também mencionou que, em 1995-1999, o genótipo G2 teve uma
prevalência de 80% no Brasil e de 35% em 1998-2000. Durante o último período, o
genótipo G1 foi responsável por 42% dos episódios graves de doenças infecciosas
diarreicas.
Como discutido por Leite e colaboradores, muitos estudos do período 1996-2005
mostraram que a detecção de G9P [8] no Brasil aumentou, seguindo uma tendência
mundial. Em um dos maiores estudos sobre a circulação de genótipos de rotavírus no
Brasil, 6.109 amostras de fezes, coletadas de janeiro de 2005 a dezembro de 2009 em 18
estados brasileiros, foram testados e 1.242 (20,3%) foram positivas para rotavírus. Estas
amostras foram molecularmente caracterizado por RT-PCR. Resumidamente, o
genótipo mais prevalente em 2005 foi G9P [8] / G9P [NT], respondendo por 52% das
amostras, em 2006-2008 houve um aumento importante na prevalência do genótipo
G2P [4] / G2P [NT], representando 42%, 66% e 85%, respectivamente, e em 2009, este
genótipo ainda foi o mais frequente, mas a sua prevalência reduzida a 37,5%. Durante
esses cinco anos, outros genótipos também caracterizou-se, mas com frequência menor:
G1P [8] / G1P [NT], G3P [8] / G3P [NT], G4P [8] / G4P [NT], GNTP [4], GNTP [6],
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GNTP [8], genótipos mistos e genótipos atípicos ou atípicos G / P
combinações, como G5P [6], G5P [8], G12P [9], G2P [6], G4P [9], G2P [8], e G9P
[6].Os autores também verificaram diminuição na detecção de rotavírus durante os
cinco anos de estudo, entre amostras de crianças menores de dois anos de idade,
independentemente de vacinação: 33,8% em 2005, 27,7% em 2006, 16,8% em 2007,
22,9% em 2008 e 18,3% em 2009 (CARVALHO-COSTA et al., 2011).
Um estudo realizado recentemente em Sergipe descreveu a presença do G2 P [4]
que foi identificado em sete das dez crianças vacinadas e três das seis não vacinadas. As
demais amostras foram de rotavírus não tipadas (NT), com três GNTP[NT] cepas de
rotavírus visto em crianças vacinadas e duas de crianças não vacinadas. Uma amostra
G2P[NT] foi identificada em uma criança não vacinada (GURGEL et al., 2011).Em um
estudo prévio nesta região o G2P[4] foi o único genótipo identificado(GURGEL et al.,
2007). No entanto, não está claro se a predominância desta estirpe pode ser atribuída à
pressão seletiva imunológica induzida pela vacina ou pela flutuação natural bem
compreendida em genótipos de rotavírus (GURGEL et al., 2008).
2.4 TRANSMISSÃO
Os rotavírus são transmitidos pela via fecal-oral ocorrendo através de mãos e
objetos contaminados. Creches, asilos e hospitais são focos de propagação do vírus. A
excreção assintomática de rotavírus é apontada como um papel potencialmente
importante dos adultos na transmissão e perpetuação dos rotavírus de forma endêmica
(KAPIKIAN et al., 2001). A água é um importante, talvez o mais expressivo meio de
propagação dos rotavírus em lugares com saneamento básico deficiente ou inexistente.
Nessas condições, são comuns escapes de dejetos humanos e de animais para os
reservatórios de água, os vazamentos de esgoto particularmente após chuvas, enchentes
e transbordamento de rios causam à contaminação da água distribuída à população. A
utilização de água contaminada na agricultura pode também produzir surtos de diarreia
por rotavírus presente em alimentos consumidos crus ou mal lavados (KAPIKIAN et
al., 2001).
A transmissão também pode ocorrer entre diferentes espécies animais, e entre
estes e o homem. Experimentalmente, a infecção por rotavírus de espécies diferentes
pode resultar na doença diarreica. Segundo Gouvêa & Brantly (1995) os rotavírus
existem como uma população mista de vírus reagrupados, possivelmente decorrentes da
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transmissão natural entre diferentes espécies de rotavírus, o que pode contribuir para
uma maior diversidade dos rotavírus circulantes, encontrada nos países tropicais em
desenvolvimento (GOUVEA & SANTOS, 1997).
2.5 PATOGENESE
O mecanismo pelo qual o rotavírus induz à diarreia não é completamente
compreendido, porque poucos pesquisadores têm estudado amostras da mucosa de seres
humanos infectados. Portanto, as hipóteses mais aceitas sobre a fisiopatologia da
gastrenterite por rotavírus foram baseadas em estudos envolvendo animais (ESTES et
al., 2001).
As partículas são transportadas para o intestino delgado, no qual infectam os
enterócitos maduros na parte média e superior das vilosidades. A replicação progride da
porção proximal para a distal do jejuno, mais especificamente nas células epiteliais
maduras que revestem as microvilosidades intestinais deste local. (ESTES et al., 2001).
O rotavírus age penetrando nos enterócitos, os quais se rompem e são substituídos por
células absortivas imaturas, por meio de endocitose dependente do cálcio. Essas se
caracterizam por apresentar números reduzidos de microvilosidades, embora conservem
sua propriedade secretória. Observa-se também a redução da Na/K ATPase, responsável
pelo processo de absorção intestinal do Na acoplado à glicose, havendo redução da
absorção deste, assim como da água (TIMENETSKY et al.,1991).Os níveis de AMP
cíclico se mantêm inalterados, por isso se exclui o mecanismo secretório no contexto
fisiopatológico das diarreias por rotavírus. Há também redução da atividade inerente às
dissacaridases, principalmente da lactase, comprometendo o desdobramento dos
dissacarídeos e sua absorção, promovendo um aumento da osmolaridade do lúmen
intestinal e, consequentemente, aumento do fluxo de líquido. O açúcar não absorvido
pode sofrer ação de bactérias que colonizam as porções mais distais do intestino,
resultando na eliminação de fezes com pH ácido, resultando na diarreia de natureza
osmótica (VRANJAC, 2004).
Outros processos estão sendo propostos na participação da resposta secretora à
infecção por rotavírus. Entre eles, a ação enterotoxigênica de uma proteína viral não
estrutural (NSP4) que pode aumentar as concentrações intracelulares de cálcio e a
excreção de fluido líquido. Além disso, foi sugerido que o sistema nervoso entérico é
também estimulado pelo rotavírus, intensificando a secreção de fluido e de eletrólitos e
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aumentando a motilidade intestinal – resultando em maior secreção de fluido. A diarreia
que ocorre como resultado dessas ações pode levar à desidratação, acidose metabólica e
depleção de potássio (TIMENETSKY et al.,1991).
2.6 SINTOMATOLOGIA DA INFECÇÃO
Em geral, a incidência das infecções sintomáticas assume maior expressão na
faixa etária de 6 a 24 meses. Embora prevaleçam as formas inaparentes entre recém-
nascidos e lactentes de até os 3 a 4 meses, provavelmente em decorrência da proteção
conferida pelos anticorpos de origem materna (DENNEHY, 2000)
Após um período de incubação de 24 a 48 horas, o quadro clínico em geral se
inicia com diarreia, principal manifestação clínica, com fezes aquosas, verdes ou
amareladas, raramente contendo muco e variando de oito ou mais evacuações diárias,
vômito e febre (SABRÁ et al., 1993)
A apresentação clínica é variável, mas os vômitos e a desidratação são
características proeminentes em comparação com a gastroenterite produzida por outros
vírus (LINHARES, 1989).
Em um estudo retrospectivo israelita que visava comparar em uma mesma
comunidade a manifestação clínica da gastroenterite aguda causada por rotavírus e por
demais causas comprovou que os vômitos, a desidratação e alteração do estado mental
foram muito mais frequentes no grupo diagnosticado previamente por rotavírus
(SIVAN, 2011).
2.7 MÉTODOS PARA IDENTIFICAÇÃO E DIAGNÓSTICO DO
ROTAVÍRUS
Ao longo dos anos, várias metodologias têm sido utilizadas para o diagnóstico
dos rotavírus, sendo as mais comumente empregadas: a microscopia eletrônica direta
(BISHOP et al.,1973), a imunomicroscopia eletrônica (BRANDT et al., 1981), a
eletroforese em gel de poliacrilamida (LOURENÇO et al.,1981), o ensaio
imunoenzimático (EIA) e aglutinação de microesferas de látex sensibilizadas com
anticorpos (GAUNTLETT, 1988).
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Para o diagnóstico do rotavírus, uma das técnicas que se pode citar é a utilização
da eletroforese do RNA viral em gel de poliacrilamida (EGPA) com solução de nitrato
de prata associada ao ensaio imunoenzimático (ELISA), para detectar o grupo ao qual
pertence. Os pesos moleculares dos11 segmentos têm servido para sua classificação, de
acordo com seu padrão de migração no gel de poliacrilamida. Deste modo, tem-se a
classificação molecular do agente etiológico, dependendo do comportamento da
migração em gel durante o teste (LOZA et al., 2000).
A PCR amplifica o ácido nucléico do rotavírus presente nas amostras; este
método apresenta uma sensibilidade de mil vezes maior que o ELISA e dez mil vezes
maior que o gel de poliacrilamida (WILDE et al., 1990).
Adicionalmente, a reação sequencial de Nested-PCR tem por característica a
mistura de iniciadores específicos para a identificação dos genótipos G1, G2, G3, G4,
G5, G8, G9 e G10, bem como para a identificação dos genótipos P[4], P[6], P[8], P[9] e
P[10] (COSTA et al.,2004).
É importante citar que uma bateria rotineira de provas dispendiosas, assim como
a microscopia eletrônica, a Reação de Polimerize em Cadeia (PCR), a Nested-PCR, a
ELISA, a detecção do RNA viral por eletroforese em gel de poliacrilamida (EGPA) não
são mais comumente utilizadas na rotina, sendo utilizadas apenas em pesquisas
científicas, pelo fato destes testes serem mais caros e/ou demorados (COSTA et al.,
2004).
Os métodos diagnósticos mais comuns utilizados nos laboratórios clínicos têm
sido baseados na identificação de antígenos virais por teste rápido, pela aglutinação de
partículas de látex em lâmina, muitas das quais disponíveis a baixo custo. Além disto,
tais métodos caracterizam-se por serem mais rápidos, sensíveis e de fácil manuseio.
Embora não sejam muito específicos com relação ao sorotipo, mesmo assim são muito
utilizados por laboratórios e hospitais para diagnósticos (FERREIRA et al., 2006).
3 PREVENÇÃO VACINAL
Através da circulação transplacentária, ocorre a passagem dos anticorpos da mãe
produzidos por uma exposição prévia para o feto. Consequentemente, a maioria dos
recém-nascidos infectados é assintomática ou apresenta uma doença leve (BISHOP et
al.,1983). Devido à deficiência da circulação transplacentária o recém-nascido
prematuro apresenta um risco maior de desenvolver uma doença grave quando
17
comparados aos demais (NEWMAN et al., 1999). Após a primoinfecção, as crianças
estão mais protegidas de uma futura infecção, independentemente se aquela foi
sintomática ou assintomática.
Em um estudo no México, 40% das crianças foram protegidas de uma infecção
subsequente por rotavírus, após uma única infecção natural 75% estavam protegidas de
diarreia causada por infecção subsequente, e 88% estavam protegidas de diarreia grave
(VELASQUEZ et al., 1996).
Estudos recentes afirmam que tanto a imunidade humoral quanto a celular são
importantes na resolução das infecções pelo rotavírus e na proteção de futuras
infecções. Demonstraram também que a primoinfecção provoca uma proteção
predominantemente homotípica enquanto que as demais infecções provocam uma ampla
resposta heterotípica. O objetivo do emprego de uma vacina é duplicar o
grau de proteção contra a doença que se segue após a infecção natural (CHIBA et al.,
1986).
Prevalece um amplo consenso de que o controle efetivo das gastroenterites por
rotavírus está relacionado ao advento de uma vacina eficaz para uso corrente ao longo
do primeiro semestre de vida. Essa conclusão se baseia em pesquisas epidemiológicas
das infecções por esses vírus, que demonstra certa analogia entre as taxas de incidência
da doença nos países desenvolvidos e naqueles em desenvolvimento (LINHARES,
2000).
O que se espera de uma vacina é a prevenção da diarreia grave, que pode levar à
desidratação e morte, além de prevenir altos gastos com tratamento e hospitalização
(INFORME ROTAVÍRUS, 2006).
A primeira vacina oral recombinante desenvolvida foi RotaShield® [RRV-TV]
que reuniu rotavírus de origem animal (macaco Rhesus) e humano, constituída por uma
mistura de quatro estirpes de vírus: três linhagens recombinantes Rhesus-humano,
contendo os genes VP7 dos sorotipos humanos G1, G2 e G4, e a quarta estirpe
composto G3 Rhesus RRV. É uma vacina atenuada já que resulta de múltiplas
passagens em meio de cultura (GLASS et al., 2005).
Demonstrou ser altamente eficaz (80 a 100%) na prevenção da diarreia grave
por rotavírus em cada uma dessas configurações (RENNLES et al., 1996). Devido à
eficácia comprovada, foi licenciada em agosto de 1998 para uso de rotina em crianças
nos Estados Unidos aos 2, 4 e 6 meses de idade (DENNHEY et al., 2008). No entanto,
após a inclusão desta vacina no calendário de imunização nos Estados Unidos com uma
18
imunização de mais de 600 mil crianças nos primeiros 9 meses do programa
(DENNHEY et al., 2008), a utilização da Rotashield® foi suspensa em julho do ano
seguinte. Essa suspensão se deu em decorrência de sua associação com a intussuscepção
intestinal uma forma de obstrução intestinal (SILVA et al., 2001).
Em contrapartida ao insucesso da Rotashield®, duas novas vacinas para o
combate ao rotavírus foram sendo desenvolvidas: a RotaTeq® (Merck & Co.) e a
Rotarix® (GlaxoSmithKline) (DANOVARO-HOLLIDAY et al., 2002)
A RotaTeq® é uma vacina oral pentavalente atenuada com rearranjo humano-
bovino, composta de quatro vírus expressados pela proteína VP7 (G1, G2, G3, ou G4)
do rotavírus humano e a proteína de ligação (P7 [5]) do rotavírus bovino (FISCHER et
al., 2004).
Vesikari e colaboradores elaboraram um estudo randomizado em 11 países, com
um total de 60.000 crianças, sendo que 30.034 receberam a vacina e 30.005 o placebo
no período de 2001 a 2004, observou neste grande estudo que a vacina está relacionada
a redução internações hospitalares .A eficácia da vacina contra qualquer gastroenterite
por rotavírus foi 74,0% (intervalo de confiança de 95 %, 66,8-79,9%); a eficácia contra
a gastroenterite grave foi de 98,0 % (intervalo de confiança de 95%, 88,3-100%). A
vacina reduziu também as visitas clínicas para gastroenterite por rotavírus por 86,0 %
(intervalo de confiança de 95 %, 73,9-92,5%). Além disso se observou que o risco de
intussuscepção apresentado foi similar ao uso do placebo.
RotaTeq® foi licenciada nos Estados Unidos em fevereiro de 2006 pela Food
and Drug Administration (FDA) e recomendada de rotina em três doses: aos 2, 4 e 6
meses de idade (PARASHAR et al., 2006). A primeira dose deve ser administrada entre
6 e 12 semanas de idade,todas as três doses de vacina devem ser administradas até 32
semanas de idade. A imunização não deve ser iniciada para crianças com mais de 12
semanas devido a insuficiência de dados sobre a segurança da primeira dose da vacina
em crianças mais velhas (DENNHEY et al., 2008). Em maio de 2007, os pedidos de
licenciamento da RotaTeq® foram apresentados em mais de 100 países, incluindo
Austrália,Canadá, União Europeia, Ásia e América Latina.
A Rotarix®, produzida pela GlaxoSmithKlineBiologicals, assim como a
RotaTeq®,é uma vacina oral atenuada, porém,monovalente, conferindo imunidade para
o tipo G1P[8] (cepa RIX4414).
A vacina age na mucosa do trato gastrointestinal promovendo uma maior
produção de células B nas placas de payer onde se submetem a mudança de classe, e
19
diferenciação em células plasmáticas de longa duração ou de células de memória (BM).
Estas não secretam ativamente anticorpos, mas pode rapidamente produzir anticorpos
após re exposição ao antígeno (PASETTI et al., 2011).
Estudo com 63.225 crianças entre dois meses e quatro meses de idade, realizado
em 11 países da América Latina e Finlândia, sendo que 31.673 crianças receberam a
vacina oral e 31.552 crianças o placebo. A eficácia da vacina contra gastroenterite grave
por rotavírus associada com a hospitalização foi de 85 % (P <0,001 em a comparação ao
placebo) e chegou a 100% contra a gastroenterite grave por rotavírus. A redução de
hospitalização por diarreia de qualquer causa foi em 42 % (95% intervalo de confiança,
de 29 a 53 %, P <0, 001) (PALACIOS et al., 2006).
Em maio de 2007, a Rotarix foi aprovada em 90 países em todo o mundo.
Cinquenta países da América Latina, Europa, Ásia e África já utilizam o a vacina, com
mais de 11 milhões de doses distribuídas mundialmente (DENNHEY et al., 2008). O
Brasil foi um dos países pioneiros na introdução da vacina oral monovalente introduzida
em Março de 2006 no Programa Nacional de Imunização (GURGEL et al., 2011).
Estudo realizado no estado de Sergipe, na região Nordeste do país, demonstrou
que a vacinação contra o rotavírus resultou em uma diminuição significativa no número
de internações hospitalares e consultas por gastroenterite (CENTENARI et al., 2010), e
uma menor incidência de infecções por rotavírus foi relatada em Sergipe após a
introdução da vacina (GURGEL et al., 2009).
4 JUSTIFICATIVA
A doença diarreia aguda continua sendo um problema de grande relevância
epidemiológica no mundo, sendo uma das principais causas de morbimortalidade,
principalmente nos países em desenvolvimento. Atinge pessoas de todas as faixas
etárias, ocorrendo principalmente na infância, afetando especialmente os menores que
um ano de idade. Medidas como a introdução da terapia de reidratação oral, diminuição
da desnutrição infantil e melhoria no saneamento básico podem ser apontadas como as
principais responsáveis pelo declínio na mortalidade por diarreia nas últimas décadas.
O rotavírus é o principal causador de diarreia grave em crianças menores que
cinco anos de idade, sendo responsável por aproximadamente 2,4 milhões de
hospitalizações e mais de 450.000 mortes (PARASHAR et al., 2009). Estima-se que
85% dessas mortes ocorram em países em desenvolvimento como o Brasil. As maiores
20
taxas de mortalidade estão em áreas de baixa renda da Ásia e da África Subsaariana,
onde o acesso aos cuidados médicos é muito limitado e o risco de infecção por rotavírus
é significativo (DESAI et al., 2011).
Prevalece um amplo consenso de que o controle efetivo das gastroenterites por
rotavírus está relacionado ao advento de uma vacina eficaz para uso corrente ao longo
do primeiro semestre de vida. (LINHARES, 2000). A Rotarix®, produzida pela Glaxo
Smith Kline Biologicals é uma vacina oral atenuada, porém, monovalente, sendo
implantada no Programa de Imunização no Brasil em Março de 2006. Este estudo visa
analisar o efeito da Rotarix® na doença diarreica durante os seis anos de seu uso pelo
sistema único de saúde brasileiro.
21
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Imagens em Doenças Infecciosas: até três figuras com a melhor qualidade possível. Apenas três autores e três referências (não citadas no texto) sem agradecimentos são permitidos. O tamanho máximo é de 250 palavras com ênfase na descrição da figura. Os temas devem envolver alguma lição clínica, contendo título e a descrição das figuras também em português.
Suplementos: podem ser anais de um simpósio ou um congresso. Propostas relacionadas com a adequação do tema, organização do programa e a produção devem ser feitas por escrito para o Editor e / ou Editor Convidado.
Obituários: devem ser escritos por um colega de profissão, e destacar o perfil científico e a contribuição do profissional falecido.
Preparação do ManuscritoAutores são aconselhados a ler atentamente estas instruções e segui-las para garantir que o processo de revisão e publicação de seu manuscrito seja tão eficiente e rápido quanto possível. Os editores se reservam o direito de devolver manuscritos que não estejam em conformidade com estas instruções. Todos os manuscritos a serem considerados para publicação na Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical devem ser submetidos por via eletrônica através do sistema de submissão on-line nos endereços http://submission.scielo.br/index.php/rsbmt/login ou http://www.scielo.br/rsbmt. A carta
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de apresentação deve conter uma declaração assegurando que o material não foi publicado ou está sob consideração por outro periódico científico. O autor deve escolher dentro do item Diretriz para Submissão (item 3.7) uma categoria para o manuscrito (Artigos Originais, Editoriais, Artigos de Revisão, Comunicações Breves, Relatos de Casos, Relatórios Técnicos, Imagens em Doenças Infecciosas, Obituários e Cartas ao Editor, ou outros quando não se encaixar em nenhuma das categorias listadas). A responsabilidade pelo conteúdo do manuscrito é inteiramente do autor e seus co-autores.
Edição da Pré-Submissão: se a sua primeira língua não é o Inglês, para garantir que o conteúdo científico de seu manuscrito será compreendido pelos editores da revista e revisores, todos os manuscritos submetidos à Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical devem ser em Inglês. A escrita e os custos de edição de texto serãode responsabilidade dos autores. Para tornar o processo mais fácil e rápido, é altamente recomendável que os autores utilizam os serviços de uma empresa de edição semelhanteao American Journal Experts (AJE - www.journalexperts.com), Oxford Journals Language (www.prof-edição.com) ou Editage (www.editage.com.br) para a tradução para o idioma Inglês e / ou edição de texto. É solicitado que os autores enviem, juntamente com sua submissão on-line, o certificado emitido pela empresa ou por um revisor nativo da língua inglesa com proficiência reconhecida como tradutor. É de escolha dos autores utilizar esses ou outros serviços, desde que quando da apresentação do manuscrito, enviem um certificado indicando que eles usaram os serviços de um tradutor oficial e / ou empresa de edição de texto da língua inglesa. A revisão / edição da Língua Inglesa, não garante que o manuscrito será aceito para publicação. A partir de 30 de setembro de 2011 a Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical aceitará apenas manuscritos acompanhados pelo certificado de revisão / edição da língua inglesa.
Formatação de Artigo OriginalO manuscrito deve ser preparado usando software padrão de processamento de textos e deve ser impresso (fonte times new Roman tamanho 12) com espaço duplo em todo o texto, legendas para as figuras e referências, margens com pelos menos 3cm. O limite de palavras é de 3.500 com até cinco inserções (figuras e tabelas). O manuscrito deve ser dividido nas seguintes seções: Carta de envio, endereçada ao editor chefe, resumo estruturado, palavras-chaves, introdução, métodos, resultados, discussão, conclusões,agradecimentos e referências. Abreviações devem ser usadas com moderação.
Página de Título: deve incluir o nome dos autores na ordem direta e sem abreviações, graduações mais elevadas possuídas, afiliações com informação de contato (telefone, endereço e números de fax e e-mail para o autor correspondente e todos os co-autores e apoio financeiro. Os autores devem garantir que o manuscrito não foi previamente publicado ou não sendo considerado para publicação em outro periódico. Os autores são convidados a fornecer os nomes e informações de contato (e-mail e telefone) por três potenciais revisores imparciais. Favor informar revisores de região diferente da dos autores.
Título: deve ser conciso, claro e o mais informativo possível, não deve conter abreviações e não deve exceder a 200 caracteres, incluindo espaços.
Título Corrente: com no máximo 70 caracteres.
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Resumo Estruturado: deve condensar os resultados obtidos e as principais conclusões de tal forma que um leitor, não familiarizado com o assunto tratado no texto, consigaentender as implicações do artigo. O resumo não deve exceder 250 palavras (100 palavras no caso de comunicações breves) e abreviações devem ser evitadas. Deve ser subdivido em: Introdução, Métodos, Resultados e Conclusões.
Palavras-chaves: 3 a 6 itens devem ser listados em Inglês e Português, imediatamente abaixo do resumo estruturado.
Introdução: deve ser curta e destacar os propósitos para o qual o estudo foi realizado. Apenas quando necessário citar estudos anteriores de relevância.
Métodos: devem ser suficientemente detalhados para que os leitores e revisores possam compreender precisamente o que foi feito e permitir que seja repetido por outros.Técnicas-padrões precisam apenas ser citadas.
Ética: em caso de experimentos em seres humanos, indicar se os procedimentos realizados estão em acordo com os padrões éticos do comitê de experimentação humanaresponsável (institucional, regional ou nacional) e com a Declaração de Helsinki de 1964, revisada em 1975, 1983, 1989, 1996 e 2000. Quando do relato de experimentos em animais, indicar se seguiu um guia do conselho nacional de pesquisa, ou qualquer lei sobre o cuidado e uso de animais em laboratório foram seguidas.
Resultados: devem ser um relato conciso e impessoal da nova informação. Evitar repetir no texto os dados apresentados em tabelas e ilustrações.
Discussão: deve relacionar-se diretamente com o estudo que está sendo relatado. Não incluir uma revisão geral sobre o assunto, evitando que se torne excessivamente longa.
Agradecimentos: devem ser curtos, concisos e restritos aqueles realmente necessários, e, no caso de órgãos de fomento não usar siglas.
Conflito de Interesse: todos os autores devem revelar qualquer tipo de conflito deinteresse existente durante o desenvolvimento do estudo.
Suporte Financeiro: informar todos os tipos de fomento recebidos de agências de fomento ou demais órgãos ou instituições financiadoras da pesquisa.
Referências: devem ser numeradas consecutivamente, na medida em que aparecem no texto. Listar todos os autores quando houver até seis. Para sete ou mais, listar os seisprimeiros, seguido por “et al”. Digitar a lista de referências com espaçamento duplo em folha separada e no final do manuscrito. Referências de comunicações pessoais, dados não publicados ou manuscritos “em preparação” ou “submetidos para publicação” não devem constar da lista de referência. Se essenciais, podem ser incorporados em local apropriado no texto, entre parênteses da seguinte forma: (AB Figueiredo: Comunicação Pessoal, 1980); (CD Dias, EF Oliveira: dados não publicados). Citações no texto devem ser feitas pelo respectivo número das referências, acima da palavra correspondente, separado por vírgula (Ex.: Mundo1,2,3; Vida30,42,44-50.). As referências no fim domanuscrito devem estar de acordo com o sistema de requisitos uniformes utilizado para manuscritos enviados para periódicos biomédicos (Consulte:
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http://www.nlm.nih.gov/citingmedicine). Os títulos dos periódicos devem ser abreviados de acordo com o estilo usado no “Index Medicus” (Consulte: http://ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=journals&TabCmd=limits).
Alguns exemplos de referências:Russell FD, Coppell AL, Davenport AP. In vitro enzymatic processing of radiolabelled big ET-1 in human kidney as a food ingredient. Biochem Pharmacol 1998;55:697-701.Porter RJ, Meldrum BS. Antiepileptic drugs. In: Katzung BG, editor. Basic and clinical pharmacology. 6th ed. Norwalk (CN): Appeleton and Lange; 1995. p. 361-80.Blenkinsopp A, Paxton P. Symptoms in the pharmacy: a guide to the management of common illness. 3rd ed. Oxford: Blackwell Science; 1998.
Figuras: devem preferencialmente ser submetidas em alta resolução no formato TIFF. As figuras devem ser colocadas em arquivos separados, nomeados apenas com o número das figuras (ex.: Figura 1; Figura 2). Certifique-se que as mesmas têm uma resolução mínima de 300dpi.
Fotografias: devem ser enviadas com boa resolução (mínimo de 300dpi) no formato TIFF, preferencialmente, preparadas utilizando o Adobe Photoshop.
Gráficos: criados usando Microsoft Word ou Excel, devem ser salvos com a extensão original (.doc ou .xls). Eles não devem ser copiados ou colados de um programa para o outro.
Mapas e Ilustrações: devem ser vetorizadas (desenhados) profissionalmente utilizando os softwares CorelDraw ou Illustrator em alta resolução, e suas dimensões não devemter mais que 21,5 x 28,0cm.
Imagens: produzidas em software estatístico devem ser convertidas para o formato Excel ou PowerPoint. Caso não seja possível, converter o arquivo para o formato TIFF com resolução de 300dpi, e enviar juntamente com o arquivo no formato original.
Legendas: nas figuras, as legendas devem ser digitadas juntas com espaçamento duplo em uma folha separada e no final do manuscrito.
Ilustrações Coloridas: devem ser aprovadas pelos editores e as despesas extras para confecção de fotolitos coloridos serão de responsabilidade dos autores.
Tabelas: devem ser digitadas com espaçamento duplo, com um título curto e descritivo e submetido online em um arquivo separado. Legendas para cada tabela devem aparecer no rodapé da mesma página que a tabela. Todas as tabelas devem ter numeração arábica, citadas no texto, consecutivamente. Tabelas não devem ter linhas verticais, e linhas horizontais devem ser limitadas ao mínimo, com notas de rodapé logo abaixo. Tabelas devem ter no máximo 17cm de largura.
Processo de Envio: a partir de 21 de Outubro de 2009, os artigos submetidos à Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical deverão utilizar apenas a via eletrônica.Todos os manuscritos deverão ser enviados via internet parahttp://submission.scielo.br/index.php/rsbmt/login, seguindo as instruções no topo de
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cada tela. A partir desta data o processo de revisão pelos pares também será totalmente pela via eletrônica.
Sobre Re-envio e revisões: a revista diferencia entre: a) manuscritos que foram rejeitados e b) manuscritos que serão re-avaliados após a realização das correções queforam solicitadas aos autores.
Re-envio: caso o autor receba uma carta informando que seu trabalho foi rejeitado e queira que os editores reconsiderem tal decisão, o autor poderá re-enviá-lo. Neste caso será gerado um novo número para o manuscrito.
Revisão: caso seja necessário refazer seu manuscrito com base nas recomendações e sugestões dos revisores, ao devolvê-lo, para uma segunda análise, por favor, encaminhe o manuscrito revisado e informe o mesmo número do manuscrito.
Após a aceitação: quando o trabalho for aceito para publicação, os autores devem fornecer: Formulário de concessão de direitos autorais, fornecido pela secretaria da revista, assinado pelo autor correspondente. Provas: serão enviadas ao autor correspondente para que o texto seja cuidadosamente conferido. Mudanças ou edições ao manuscrito editado não serão permitidas nesta etapa do processo de edição. Os autores deverão devolver as provas corrigidas dentro de quatro dias após serem recebidas. Os artigos aceitos comporão os números impressos obedecendo o cronograma em que foram submetidos, revisados e aceitos. Os artigos aceitos remanescentes a cada número da revista serão disponibilizados on line enquanto aguardam a prioridade para publicação na versão impressa.
Re-impressões: a revista fornece ao autor, gratuitamente, excertos do artigo em formato PDF, via e-mail.
Custos de Publicação: Não haverá custos de publicação. A tradução de todo manuscrito deve ser realizada antes da submissão do mesmo. A contratação e o pagamento dos serviços de tradução são de responsabilidade dos autores. A Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical não fornece qualquer tipo de serviço de tradução. Custos de publicação de imagens coloridas são de responsabilidade dos autores.
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DIARREIA EM SERGIPE: EVOLUÇÃO DA GRAVIDADE E
RELAÇÃO COM O ESTADO VACINAL CONTRA ROTAVÍRUS
APÓS A INTRODUÇÃO DA VACINA
DIARRHEA IN SERGIPE: EVOLUTION OF SEVERITY AND RELATIONSHIP TOVACCINATION STATUS AGAINST AFTER THE INTRODUCTION OF THE
VACCINE.
Ísis Pinheiro BarretoI
Ricardo Queiroz GurgelII
Victor Santana SantosII
Natanael Lima da MotaI
Robergson Rozendo RibeiroI
I Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Sergipe, Brasil
II Núcleo de Pós Graduação, Universidade Federal de Sergipe, Brasil
Autor Correspondente:Ricardo Q GurgelUniversidade Federal de Sergipe, Rua Claudio Batista, s/n Sanatório 49060-100 -Aracaju, SE - Brasil. Tel.: (79) 21051744. E-mail: [email protected]
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RESUMO
Introdução: A introdução da Rotarix® no Programa de Imunização no Brasil ocorreu
em Março de 2006. Neste estudo, avaliamos o efeito da vacina na gravidade dos
episódios de diarreia em crianças no período entre janeiro de 2007 e dezembro de 2012.
Métodos: As crianças menores de 12 anos admitidas com o diagnóstico de diarreia
aguda no Hospital de Urgência de Sergipe foram eleitas para o estudo. Foi elaborado
um questionário exclusivo para a pesquisa através do qual foi possível avaliar a
gravidade da diarreia. As amostras de fezes foram coletadas e analisadas quanto à
presença de rotavírus.
Resultados:
A pontuação do escore de gravidade em crianças menores de seis meses foi de 13,1
(±3,5) em vacinadas e de 14,1 (±3,2) em não vacinadas (p=0,002) e em maiores de 24
meses a média foi de 12,5 (±3,0) e 14,1 (±2,9) em vacinadas e não vacinadas,
respectivamente (p<0,001). A gravidade dos episódios de diarreia apresentou médias de
escores mais elevadas quando associadas em amostras com rotavírus.
Conclusão: Com a vacina houve um relevante declínio na pontuação do escore de
gravidade nos episodios de diarreia e uma menor incidência de amostras positivas
durante o estudo.
PALAVRAS-CHAVES: Rotavírus. Vacina. Diarreia.
36
ABSTRACT
Introduction: The introduction of Rotarix® in immunization programs in Brazil
occurred in March 2006. In this study, we evaluated the effect of the vaccine on the
severity of diarrhea in children in the period between january 2007 and december 2012.
Methods: Children under 12 admitted with the diagnosis of acute diarrhea in the
Hospital de Urgência de Sergipe were chosen for the study. A questionnaire was
developed for the research through which it was possible to assess the severity of
diarrhea. Stool samples of these children were analyzed for the presence of rotavirus.
Results: The score of the severity score in children younger than 6 months was 13.1
(±3.5) in vaccinated and 14.1 (±3.2) in unvaccinated (p = 0.002) and greater than
24sixmonths the average was 12.5 (±3.0) and 14.1 (±2.9) in vaccinated and
unvaccinated, respectively (p <0.001). The severity of diarrhea episodes was higher
when linked to the rotavirus.
Conclusion: With the vaccine was a significant reduction in score severity score in
episodes of diarrhea and a lower incidence of positive samples during the stud
Key-words: Rotavirus. Vaccine. Diarrhea.
37
INTRODUÇÃO
A diarreia aguda ainda é uma das principais causas de morbidade infantil no mundo1.
Melhoria no saneamento básico, redução da desnutrição infantil, incentivo ao
aleitamento materno e terapia de reidratação oral são medidas responsáveis por uma
significativa redução da morbimortalidade por doença diarreica na infância nas últimas
décadas.
Os rotavírus são considerados os principais agentes etiológicos2 e os que mais se
associam a desidratação, hospitalização e mortes3. Responsáveis por 2,4 milhões de
hospitalizações e mais de 240.000 mortes a cada ano4. Estudos epidemiológicos
demonstram que todas as crianças terão pelos menos um episódio de infecção por
rotavírus até os 5 anos3. A particula viral é constituída com um genoma composto de 10
a 12 segmentos de RNA dupla-fita, partículas medindo entre 60 e 85 nm, e capsídeo
protéico icosaédrico. Apresenta também uma grande diversidade de sorotipos que se
baseiam em um sistema duplo de antigenos composto pelas proteinas estruturais VP7 e
VP4 as quais determinam a classificação desses vírus pelo G tipos e P tipos,
respectivamente. Pelo menos 23 G tipos e 31 P tipos foram descritos, destes 10 G tipos
e 11 P tipos foram encontrados em humanos5.
A Rotarix®, produzida pela GlaxoSmithKline Biologicals assim como a RotaTeq® , é
uma vacina oral atenuada, porém, monovalente, conferindo imunidade para o tipo
G1P[8] (cepa RIX4414). Em 2007, a Organização Mundial de Saúde (OMS)
recomendou a inclusão da vacinação contra o rotavirus em Programas Nacionais de
Imunização nas regiões onde estudos prévios sugeriram a sua eficácia com impacto
positivo na saúde pública6.
38
Estudos demonstraram que o uso desta vacina possibilitou uma taxa de proteção em
cerca de 85% contra a gastroenterite grave por Rotavírus e 100% de proteção contra a
desidratação devido à gastroenterite e também provaram a sua eficácia na prevenção da
gastroenterite de qualquer gravidade causada pelo G1 (92% de eficácia) e pelos
sorotipos G3, G4 ou G9 (88% de eficácia). A ação contra o sorotipo G2 (41%) não foi
significativa nestes estudos7. Com base nestes dados, vários países incluiram a vacina
na rotina de seu Programa de Imunização infantil8.
O Brasil, um dos países pioneiros, em março de 2006 introduziu em seu Programa
Nacional de Imunização9. No período de pré-vacinação, os rotavírus foram associados a
significativa morbimortalidade resultando em aproximadamente 3,5 milhões de
episódios de diarreia, 650.00 consultas ambulatoriais, 92.000 internações e 850 mortes
anual em crianças menores que 5 anos. No entanto, três estudos em dois países da
América Latina (Brasil e México) relataram uma redução de 20 a 41% da mortalidade
por gastroenterites entre crianças menores de cinco anos de idade em anos pós-vacinais,
e em número absoluto de 1.300 mortes por gastroenterite infantil no Brasil10. Estas
reduções variam de região para região11, já que o Brasil é país extenso com condições
socioecômicas bastante heterogêneas12. No presente estudo, analisamos o efeito da
vacina Rotarix® na incidência da diarreia aguda grave nos primeiros seis anos após
introdução desta vacina no Programa de Imunização Nacional.
MÉTODOS
Estudo transversal realizado com crianças menores de 12 anos de idade admitidas com o
diagnóstico de diarreia aguda no pronto socorro infantil em Aracaju (PSI - Hospital de
Urgências de Sergipe) entre o período de 2007- 2012.
39
Diarreia aguda é definida pela ocorrência de evacuações contendo fezes semilíquidas ou
líquidas, e aumento na frequência de dejeções, geralmente superior a três eventos em
um período de 24 horas13. Após a identificação das crianças, os pais foram informados
dos objetivos da pesquisa e convidados a participar do estudo e a assinar Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE). Posteriormente, foi aplicado um
questionário elaborado exclusivamente para esta pesquisa permitindo avaliar o estado
vacinal e severidade dos quadros diarreicos. O estado vacinal das crianças foi verificado
pela visualização dos cartões de vacinação portados pelas mesmas, considerando que o
Programa Governamental de Saúde permitia através destes acompanhar o números de
doses recebidas por cada criança. A severidade da diarreia foi classificada usando o
sistema de escore numérico desenvolvido por Vesikari e modificado por Nakagomi, que
avalia o quadro clínico de gastrenterite considerando a severidade e duração da diarreia,
presença de vômitos, febre e desidratação, assim como a necessidade de tratamento.
Este escore tem sido usado por vários anos, inclusive em ensaios clínicos que avaliaram
a eficácia da vacina15.
As amostras de fezes recolhidas foram armazenadas no frigorífico por um período
máximo de 24 horas e subsequentemente armazenadas a -80 ºC até à análise. O antigeno
do Rotavírus foi detectado através de um ensaio de imunossorvente ligado a enzima
(ELISA). Os dados obtidos foram codificados e inseridos em um banco de dados, e em
seguida foram realizadas análises descritivas para as variáveis categóricas com apuração
de frequências absolutas e percentuais. O teste Qui-Quadrado de Pearson foi utilizado
para verificar a associação entre as variáveis. Para comparar as médias foi realizado o
teste de Mann-Whitney. A análise de tendência da diarreia severa e da positividade para
rotavírus com o percentual de vacinados por ano foi realizado por meio da regressão
linear. O nível de significância adotado em todas as análises foi de 5% (p<0,05). Os
40
dados estatísticos foram analisados usando o programa SPSS (Statistical Package for
Social Sciences) versão 20.0 e com o STATA 12.0.
CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
O Comitê de ética da Universidade Federal de Sergipe aprovou a pesquisa com número
de protocolo CAEE 009.0.107.000-07
RESULTADOS
No período do estudo, foram analisados 1.841 casos de crianças com diarreia aguda
atendidas no Hospital de Urgências de Sergipe. Destes, 1.387 (75,3%) foram
classificados como diarreia grave, 449 (24,4%) diarreia moderada e por falta de dados
não foi possível classificar a diarreia em 5 (0,3%) amostras de acordo com escore de
gravidade. Um total de 1.451 crianças (78,8%) foi analisado quanto ao estado vacinal,
sendo que 804 (55,4%) vacinadas e 647 (44,6%) não vacinadas.
A média da pontuação do escore de gravidade de diarreia entre vacinadas e não
vacinadas estratificadas por faixa etária é mostrada na Tabela 1.
A pontuação do escore de gravidade em crianças menores de 6 meses foi de 13,1 (±3,5)
em vacinadas e de 14,1 (±3,2) em não vacinadas (p=0,002), crianças entre 13 a 18
meses a média de pontuação foi de 12,9 (±3,2) nas vacinadas e 15,1 (±2,8) em não
vacinadas (p<0,005) e em maiores de 24 meses a média foi de 12,5 (±3,0) meses e 14,1
(±2,9) em vacinadas e não vacinadas, respectivamente (p< 0,001). A incidência da
diarreia grave e a cobertura vacinal foram estratificadas por período anual, como
mostrado na Figura 1.
41
Foi observado uma redução dos casos de diarreia grave e também um aumento da
cobertura vacinal que atingiu cerca de 95% ao final de 2012. O decréscimo da
incidência de diarreia grave foi significativo durante todo o estudo, sendo a maior
redução visualizada em menores de seis meses (-81,9%) como mostra a Tabela 2.
Um total de 1.448 amostras de fezes foram coletadas e testadas para rotavírus (802 das
crianças vacinadas e 646 de crianças não vacinadas). Cento e oitenta (12,43%) amostras
foram rotavirus-ELISA positivo, dos quais 91 (50,5%) ocorreram em vacinadas e 89
(49,4%) ocorreram em crianças não vacinadas (p=0,095, teste Qui-quadrado). A média
da pontuação do escore de gravidade de diarreia foi analisada entre as crianças com o
rotavírus positivas e rotavirus negativo estratificadas por faixa etária descrita na
Tabela 3.
Crianças entre 7 a 12 meses, a média foi 14,1 (±2,6) para rotavírus positivo e 12,9
(±3,2) para rotavírus negativo (p= 0,01), e crianças entre 13 e 18 meses a média foi 14,5
(±2,8) para rotavírus positivo e 13,2 (±3,3) para rotavírus negativo (p=0,02). A relação
entre a positividade do rotavírus e a cobertura vacinal observou um relação
inversamente proporcional ao decorrer do estudo, com um aumento do estado vacinal
das crianças e uma redução na identificação de amostras positivas mostradas por
período anual (R2 = 0,3795) como mostra a Figura 2.
DISCUSSÃO
Este estudo é relevante na análise do efeito da vacina oral monovalente contra o quadro
de diarreia aguda grave que sem dúvida é um dos principais responsáveis pela
morbimortalidade infantil em todo o mundo. Dados obtidos sugerem benefícios ao uso
da vacina observados ao longo do estudo.
42
Entre as crianças vacinadas, os episódios de maiores gravidades foram demonstrados
em crianças menores de seis meses. A associação entre a idade inferior a seis meses e a
maior severidade da doença que encontramos foi previamente relatado por Brandão et
al.,16 em São Paulo. No entanto há relatos na literatura em que crianças que receberam
recentemente a vacina contra o rotavírus (crianças <12 meses de idade) apresentaram
episodios diarreicos menos graves quando comparadas com as crianças mais velhas, que
tinham recebido a vacina há alguns meses antes (> 24 meses de idade)9.
Um grande estudo realizado em 11 países da América Latina (incluindo o Brasil) e na
Finlândia demonstrou uma eficácia da Rotarix contra gastroenterite grave por rotavírus
em cerca de 85%. Um outro estudo, realizado na África do Sul e em Malani, apresentou
taxas de eficácia de 72% (95% IC de 40-88%) e 49% (95% IC 11-72%),
respectivamente15. No presente estudo, visualizamos que os episódios diarreicos entre
crianças vacinadas foram menos graves em relação as não vacinadas em qualquer faixa
etária com teste estatístico significativo (p< 0,05). Em 2011, Gurgel et al., no primeiro
estudo de coorte após a introdução da Rotarix no Programa de Imunização Nacional,
demonstrou que a gravidade dos episódios de diarreia foi mais elevada no grupo
controle do estudo.
Desde a introdução da vacina, quedas significativas e persistentes de diarreia aguda
grave foram documentados em vários estudos da América Latina, ilustrando os
benefícios da vacinação15. Os dados aqui observados corroboram com estes estudos e
mostram reduções significativas na incidência de episódios de diarreia grave e
concomitantemente a um aumento cada vez maior da cobertura vacinal no decorrer do
estudo.
O rotavírus é um dos principais patógenos causadores de diarreia grave em crianças em
todo mundo. A redução da gastroenterite por rotavírus parece ter sido maior que a
43
descrita em ensaios clínicos15. Nos Estados Unidos, a vacina foi observada logo após
sua introdução no Programa Nacional de Imunização e apresentou uma redução dos
episódios de diarreia maior que a esperada. Foi sugerido que a elevada cobertura vacinal
está associada a uma diminuição de rotavírus circulante no ambiente, reduzindo a
vulnerabilidade através de uma menor exposição17. Anderson, em 2008, relatou que a
proteção imunológica fornecida pelas vacinas contra o rotavírus pode ser transmitida de
crianças vacinadas para as não vacinadas, embora não haja confirmação que essas
imunizações secundárias resultariam na proteção imunológica18. O escore de severidade
dos episódios diarreicos foi maior em amostras positivas quando comparados com as
demais amostras, sugerindo assim a associação do rotavírus com o quadro de diarreia
aguda grave.
CONCLUSÃO
Neste estudo visualizamos o efeito da vacina Rotarix® na gravidade da diarreia aguda
desde a sua introdução no Programa de Imunização Nacional em Março de 2006.
Observamos que com o uso da vacina houve uma relevante redução na pontuação do
escore de gravidade nos episódios de diarreia além de uma menor incidência de
amostras positivas para rotavírus ao longo do estudo. De certo, a posterior realização da
imunofenotipagem auxiliará ainda mais a análise do efeito da vacina nos episódios de
diarreia grave.
44
TABELAS
Tabela 1 – Média de escore de gravidade de diarreia por estado vacinal e faixa etária
Faixa etária (meses)
Vacinados Não Vacinados p-valora
n Média (DP) n Média (DP)
0-6 216 13,1 (3,5) 242 14,1 (3,2) 0,002
7-12 253 12,9 (3,1) 69 13,3 (2,7) 0,465
13-18 138 12,9 (3,2) 38 15,1 (2,8) 0,001
19-24 82 12,7 (3,3) 36 14,2 (2,8) 0,018
>24 112 12,5 (3,0) 262 14,1 (2,9) 0,000aTeste Mann-Whitney.
Tabela 2 – Distribuição do número de episódios de diarreia por período anual e percentagem de redução
Faixa etária (meses) NúmeroDiferença (%)
2007-2009 2010-2012
0-6 354 64 -81,9
7-12 234 52 -77,8
13-18 122 52 -81,9
19-24 80 37 -53,7
>24 286 106 -62,9
Total 1076 311 -71,1
Tabela 3 – Média de escore de gravidade de diarreia por de Rotavírus e faixa etáriaFaixa etária (meses)
Rotavírus Positivo Rotavírus negativo p-valora
n Média (DP) n Média (DP)
0-6 65 13,8 (3,3) 477 13,5 (3,4) 0,42
7-12 45 14,1 (2,6) 355 12,9 (3,2) 0,01
13-18 39 14,5 (2,8) 189 13,2 (3,3) 0,02
19-24 22 13,5 (2,7) 135 12,9 (3,1) 0,52
>24 59 13,3 (2,9) 447 13,4 (2,9) 0,70aTeste Mann-Whitney.
45
FIGURAS
Figura 1 - Incidência de diarreia grave e estado vacinal por anos
Figura 2 – Incidência de Rotavírus positivo e estado vacinal por anos
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REFERÊNCIAS
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