Introdução à Deficiência de Alfa1 Antitripsina Diagnóstico Epidemiologia

MARIA VERA CRUZ DE OLIVEIRA DAR / HSPE-SP Membro da Comissão de DPOC / SBPT Membro da ABRADAT (Associação Brasileira de Deficiência de Alfa1 Antitripsina)

Deficiência de alfa 1 antitripsina

1963 > Laurell e Eriksson Tratamento licenciado pelo FDA em 1989

Deficiência de alfa 1 antitripsina

AAT é uma glicoproteina de 394 AA Síntese hepática (e pelas células epiteliais pulmonares e fagócitos) Ação : Inativação de enzimas proteolíticas (elastase neutrofílica) Gene pleomórfico / Cromossomo 14 Mais de 100 alelos

Mulgrew AT Lung 2007;185:191-20

Alfa-1 antititripsina

Produção de ≈ 34 mg/Kg/dia Valores normais: 80 – 220 mg/dL

Luisetti M. Thorax 2004;59:164–169

A deficiência de alfa-1 antititripsina

Redução do nível plasmático da alfa-1 antitripsina abaixo dos níveis mínimos protetores

Doença genética autossômica recessiva Causada pela mutação no gene inibidor de

protease (Pi)

Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

Alteração intra hepatócito

Deficiência de α1-Antitripsina-Patogenia

Lesão tecidual e deficiência de AAT

Deficiência de alfa 1 antitripsina

Dosagem sérica AAT (80mg/dL-11μmol/L) Fenótipos – mobilidade eletroforética Fenótipo nl: MM Deficiências comuns: variantes S e Z ZZ-AA 342 ácido glutâmico por lisina S: Redução leve de AAT Z/Null: Redução acentuada de AAT

*Stoller JK Chest 2005;128:1989-1994*Stoller JK Chest 2005;128:1989-1994

Herança genética(Genótipo)

Produção de -1 antitripsina

RNA m

Alelos: M, S, ZAusência: nulo

Normal Intermediária Baixa

Determinantes do nível sérico de -1 antitripsina

Alelos herdados

Fenótipo Nível séricoValor

(mg/dL)

Risco de DPOC em tabagistas

PiMM M Normal 150-350 Geral

PiZZ Z Muito baixo 20-45 80-100%

Pinull Null Ausente 0 100%

PiMZ MZ Intermediário 90-110 Geral

PiSS S Intermediário 100-140 Geral

PiSZ SZ Baixo 75-120 20-50%

DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264

Deficiência de alfa1 antitripsina

Diagnóstico Hepatopatia neonatal + Colestase (síntese

hepática alterada > Conglomerados IH) Doença hepática na vida adulta variável Cirrose / Hepatocarcinoma Rara coexistência com doença pulmonar

Deficiência de alfa1 antitripsina

Diagnóstico Pulmão : Enfisema

HRB 20%

Bronquiectasias 25%

Enfisema e Deficiência de alfa 1 antitripsina

Casos diagnosticados

Não diagnosticados

Diagnósticos errados

OMS1997: RECOMENDAÇÃO DE DOSAGEM DE AAT NOS PACIENTES COM DPOC

Subdiagnóstico

A Deficiência de Alfa-1 Antitripsina é sub-diagnosticada nos EUA

Estudo em St. Louis (EUA) 20.000 amostras em banco de sangue Encontrados 7 indivíduos com fenótipo

PI*ZZ Extrapolando para a população local: 700

doentes PI*ZZ indivíduos Foi encontrado apenas 28 (4%) com

diagnóstico médicoSilverman EK. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 961

Tempo para o diagnóstico da Deficiência de Alfa 1 Antitripsina

Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994

Pouco reconhecimento dos sintomas

1994: 7,2 anos

2003: 5,6 anos

Espirometria normal nas 2 primeiras décadas de vida dos indivíduos Pi*ZZ

Após a 2ª década a taxa de declínio é variável

Piitulainen E. Thorax 2002;57:705–708

Wall M. J Pediatr 1990;116:248–251

Importância do diagnóstico precoce

Indivíduos PI*ZZ diagnosticados na infância foram menos propensos a começar a fumar ou continuar a fumar em relação à pessoas da mesma idade ou população geral, sugerindo que o rastreamento confere benefício, provavelmente por permitir aconselhamento contra tabagismo em fase precoce da vida

Piitulainen E. Thorax 2002;57:705–708Wall M. J Pediatr 1990;116:248–251

Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de -1 antitripsina

Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36

100 mL/ano em fumantes

50-70 mL/ano em não fumantes e ex-fumantes

Fatores associados a aceleração da taxa dedeclínio do VEF1 em portadores de deficiência de alfa1 antitripsina

Tabagismo Exposição ocupacional a poeiras e

fumaças Presença de resposta ao broncodilatador

Eden E. Chest 2003; 123: 765–771Mayer AS. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 553–558

Estudo na Suécia com 246 indivíduos:Tabagistas: 40 anosNão tabagistas: 65 anos

Larsson C. Acta Med Scand 1978;294:345–351

Estimativa de sobrevida na DAATAumentou com

melhora do tratamento da DPOC

Deficiência de Alfa 1 Antitripsina e sobrevida

Brantly. Am Rev Respir Dis 1988;138:327-336

Stoller JK. Chest 2005; 127:1196–1204

Efeito da DAAT na sobrevida

<15%<15%

15-19%15-19%

20-34%20-34%

35-49%35-49%

.>50%.>50%

Stoller JK Chest 2005;127:1196-1204Stoller JK Chest 2005;127:1196-1204

Deficiência de alfa 1 antitripsinaMortalidade

NHLBI 1129 (AAT<11μMol/L) 1989-1992 Causas de óbito: Enfisema(72%) Cirrose hepática(10%) Neoplasias(3%) Fatores associados: Idade(51±10a), VEF1

Stoller Chest 2004;127:1196-1204

Deficiência de alfa 1 antitripsina

Diagnóstico: Quadro clínico, dosagem sérica de AAT, fenótipo/genótipo.

Subestimada: 5% dos casos detectados

*Stoller JK Chest 2005;128:1989-1994*Stoller JK Chest 2005;128:1989-1994

Importância do diagnóstico precoce

Evitar exposições a agentes agressores (tabagismo, ocupacional)

Monitoramento da função pulmonar Tratamento broncodilatador mais precoce

Reduz exacerbaçõesMelhora qualidade de vida

Rastreamento familiar

Dosagem de AAT Adultos sintomáticos com enfisema; DPOC ou asma com obstrução do fluxo aéreo

incompletamente reversível após tratamento agressivo com broncodilatador;

Doença hepática inexplicada (neonatos, crianças e adultos);

Indivíduos assintomáticos com obstrução persistente do fluxo aéreo com fatores de risco identificáveis (tabagismo e exposição ocupacional);

Adultos com paniculite necrotizante; Irmãos de um indivíduo com deficiência de alfa 1

antitripsina PI*ZZ)

Suspeita 1. Início precoce do enfisema 2. Casos de deficiência de AAT na família 3. Doença hepática de causa desconhecida 4. Bronquiectasias sem causa evidente 5. DPOC 6. Paniculite de causa desconhecida 7. Vasculite ANCA-C (Ac antineutrofílico

citoplasma) positivo

American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement Standards for the diagnosis and management ofindividuals with alpha 1-antitrypsin deficiency. Am J RespirCrit Care Med 2003;168:818–900

DPOC em adultos jovens (< 45 anos) DPOC sem fator de risco conhecido Enfisema predominante em regiões inferiores dos pulmões Vasculite com ANCA-C (Ac antineutrofílico citoplasma) positivo Doença hepática sem causa aparente História familiar de DPOC, hepatopatia, paniculite ou

bronquiectasias

Indicações de realização de dosagem de -1 antitripsina

II Consenso Brasileiro sobre DPOC. J Bras Pneumol 2004; 30: S1 – S42

Estimativa do número de doentes no Brasil Não se sabe a real prevalência no Brasil Outros países:

Suécia: 1/1.575 nascimentos Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321

Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25

EUA: 1/2.857–1/5.097 nascimentosSilverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966

O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010

Entre os portadores de DPOC: PI*ZZ entre 1 e 4,5% PI*MZ até 17,8%

1: 2 5001: 2 500

1: 1 0001: 1 000

1: 2 0001: 2 000>1: 4 500>1: 4 500

1: 90 0001: 90 000

>1: 10 000>1: 10 000

1: 10 0001: 10 000

1: 4 5001: 4 500

Freqüência de alelos do gen Z (x1.000)

Fig 4. PI Z

> 20

10 - 19

5 -9

>0 - 4

= 0No testado

2010 - 195 -9

>0 - 4= 0

No datos

Frecuencia alélica del gen Z (x1.000)

Blanco et al. Clin Genet2001;60:31-41

Freqüência mundial do Alelo Z (x 1000)

Deficiência de alfa 1 antitripsina no Brasil

2000 HSPE/SP : 50 pacientes DPOC (2 pacientes com deficiência de AAT)

2008 (ABRADAT) 37 pacientes com Deficiência de AAT 32 portadores de fenótipos não MM 32 familiares foram testados 9 médicos

Deficiência de alfa 1 antitripsinaAIR 20085ª Conferência Internacional (10/6/2008) Birminghan

2008 – 3273 cadatrados

2000 – 181 cadastrados

Am. Latina – BR(8 casos), Argentina

1,1 milhão de pacientes

44% - 3 médicos

1/3 diagnóstico > 50 anos

AIR-ALPHA ONEInternational Registry

Manejo da Deficiência de -1 antitripsina

Diagnóstico precoce Cessação tabagismo Espirometrias periódicas Imunizações Broncodilatadores Reconhecimento de exacerbações Tratamento substitutivo (inibidor de

proteinase -1)

VEF1 Normal

A deficiência de -1 antitripsina origina desequilíbrio entre proteases e antiprotease

Existe uma elevada taxa de subdiagnóstico e atraso no diagnóstico

Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce possível (rastreamento)

Conclusões

Conclusões

Não é tão rara (pouco diagnosticada) !! A deficiência de Alfa-1 antitripsina está

associada a:Maior mortalidadeMaior taxa de declínio da função pulmonar

O impacto no Brasil saberemos com o Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina

www.rbdaat.com (SBPT)

www.alfa1.org.br

MUITO OBRIGADA