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1 Integração de Modelos Biológicos Doutorando Fernando Medeiros Apresentação baseada em: Toward whole-cell models for science and engineering por Jonathan Karr

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Page 1: Integração de Modelos Biológicos€¦ · 1 Integração de Modelos Biológicos Doutorando Fernando Medeiros Apresentação baseada em: Toward whole-cell models for science and

1

Integração de Modelos

Biológicos

Doutorando Fernando Medeiros

Apresentação baseada em: Toward whole-cell models for science and engineering por Jonathan Karr

Page 2: Integração de Modelos Biológicos€¦ · 1 Integração de Modelos Biológicos Doutorando Fernando Medeiros Apresentação baseada em: Toward whole-cell models for science and

Produtos

Químicos e Combustíveis

Otimize o rendimentoMinimize o

custo

Alimento

Otimizar o

rendimento

Resistir à seca

Evitar a infecção

Medicina

Prever prognósticos

Otimizar a terapia

Maximizar a qualidadede vida

Desafio central: prever o fenótipo do genótipo

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Exemplo: biossíntese de drogas

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Exemplo: biossíntese de drogas

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Exemplo: biossíntese de drogas

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Example: drug biosynthesis

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Exemplo: biossíntese de drogas

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Exemplo: biossíntese de drogas

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Exemplo: biossíntese de drogas

Page 10: Integração de Modelos Biológicos€¦ · 1 Integração de Modelos Biológicos Doutorando Fernando Medeiros Apresentação baseada em: Toward whole-cell models for science and

A previsão do fenótipo a partir do genótipo requer modelos “célula inteira”

Exemplo: biossíntese de drogas

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Integrated

Comprehensive Dynamic

Gene-complete

Whole-cell modeling principles

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“A modelagem de células inteiras pode permitir

bioengenharia racional e medicina de precisão.”

“Propomos vários princípios-chave da modelagem de

células inteiras.”

“Descrevemos como construir um modelo de célula inteira, destacando as ferramentas

disponíveis.”

“Descrevemos os principais desafios de modelagem

computacional e experimental de células inteiras em código

aberto”

“Alcançar modelos completos de células inteiras requer uma

forte comunidade interdisciplinar.”

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Disponibilidade dos Dados

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?

Data Knowledge

Objetivos do Whole-cell model

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Whole-cell modeling

A grand challenge of the 21st century

– Masaru Tomita

A biologia precisa urgentemente de uma base teórica para unificá-la

– SydneyBrenner

O teste final de entender uma célula simples, mais do que

ser capaz de construir uma, seria construir um modelocomputacional da célula.

– Clyde Hutchison

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Single-cell variationMicroscopy

TranscriptionRNA-seq

Protein expressionMass-spec, Western blot

Desafio de modelagem de dados

heterogêneos

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MetabolicSignaling

Transcriptional regulatory

Modelling challenge

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Lengt

h

Growth

Replication

Transcription

Metabolism

Time

Modeling challenge

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Predictive modeling methodologies

Scope

BooleanBolouri, 2000’s

FBAPalsson, 1990’s

ODEShuler, 1970’s

PDEGillespie

Luthey-Schulten, 2011

Detail

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Predictive modeling methodologies

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UptakeFBA

Composition

MetabolismFBA

Composition

Transcription Stochastic binding Gene expression

Translation Stochastic binding Gene expression

Replication Chemical kinetics DNA sequence

Solution: integrated models

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0

25

50

75

100

1970's

Coarse-grained

ODEs

1990's

FBA

2000's

Boolean

models

2008

iFBA

2012

Whole-cell

model

% a

nnota

ted

genes

Whole-cell modelingprogress

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Model Validate

Engineer

Whole-cell modeling

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Validate

Engineer

Model

Whole-cell modeling

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Model construction

1. Definir sistema

2.Definir escopo

3.Curar dados

4.Escolha a representação

5.Identifique parâmetros

6. Testar previsões

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Comparative genomicsFraiser et. al, 1995

Genome-wide essentialityGlass et. al, 1999

M. genitalium is well-characterized

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Genomic-scale dataKühner et. al, 2009

M. genitalium is well-characterized

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Genomic transplantationLartigue et. al, 2009

Genomic synthesisGibson et. al, 2009

M. genitalium has unique engineering tools

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2. Escolher o escopo do modelo

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2. Escolher o escopo do modelo

• Representamexplicitamentecadametabólito, gene, RNA e proteína;

• Modelamexplicitamentea funçãode cadaprodutogênicocaracterizado;

• Explicao custometabólicode todosos produtosgênicosnãocaracterizados

• Representamoléculas importantese bemcaracterizadas individualmente

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3. Fazer curadoria dos dados

Karr et al., 2013

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Uptake

FBAComposition

MetabolismFBA

Composition

Transcription Stochastic events Gene expression

Translation Stochastic events Gene expression

Replication

Chemical kineticsDNA sequence

Sub-modelsStates

4. Selecionar a representação matemática mais adequada

Mass, shape

Metabolite, RNA, protein counts

Mammalian host

Transcript, polypeptide sequences

DNA polymerization, proteins, modifications

FtsZ ring

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1 s

Simular o algoritmo

Uptake

Metabolism

Replication

Cell

sta

tes

Cell

sta

tes

Uptake

Metabolism

Transcription Transcription

Translation Translation

Replication

Cell

sta

tes

Uptake

Metabolism

Transcription

Translation

Replication

Page 34: Integração de Modelos Biológicos€¦ · 1 Integração de Modelos Biológicos Doutorando Fernando Medeiros Apresentação baseada em: Toward whole-cell models for science and

Muitos recursos são compartilhados

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1 s

Uptake

Metabolism

Cell

sta

tes

Cell

sta

tes

Uptake

Metabolism

Transcription Transcription

Translation Translation

Replication Replication

Cell

sta

tes

Uptake

Metabolism

Transcription

Translation

Replication

Div

ide

sta

te

Div

ide

sta

te

Div

ide

sta

te

Simular o algoritmo

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O modelo da Mycoplasma contém 28sub-models

Karr et al., 2012

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Karr et al., 2012

Example sub-model: Transcription

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Example sub-model: Transcription

Karr et al., 2012

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Free

Bound

Promoter

BoundActive

3. Bind RNA polymerase

1. Update RNA polymerase states 2. Calculate promoter affinities

AUGAUCCGUCUCUAAUGUCUAC

UTCAACGUGAGGUAAUAAAGUC

UCCACGAUGCUACUGUAUC

GCCUCAUACUGCGGAU

UUACGUAUCAGUGAUCAGUACU

4. Elongate and terminatetranscripts

Sequence

Tra

nscript

HcrAFur GntR LuxR Spx

glpF dnaJ dnaK gntR trxB polC

Example sub-model: Transcrição

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A redução do modelo permite a identificação de parâmetros

3. Manually tune parameters

using full model

Time

1. Reduce model

Experiment Model

Mole

cule

Mole

cule

2. Identify reduced model

parameters using

traditional methods

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Software: wholecell.org

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• ODE models

• COPASI: copasi.org

• V-Cell: nrcam.uchc.edu

• Systems biology toolbox

• Boolean models

• CellNOpt

• Flux-balance analysis

• openCOBRA: opencobra.sourceforge.net

• RAVEN

• Integrative models

• E-Cell: e-cell.org

• Whole-cell: wholecell.org

• Standards

• SBML: sbml.org

• CellML: cellml.org

Software

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Metabolite concentrations

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RNA synthesis rates

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Karr et al., 2012

DNA binding

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Translation

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Model

Engineer

Whole-cell modeling

Validate

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Matches training dataCell mass,volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Gene essentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

No obvious errorsPlot model predictions

Manually inspect data

Compare to known biology

Software stableSimulation code is stable

Tests passing

Validate model against experiments and theory

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Matches training dataCell mass,volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Gene essentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

No obvious errorsPlot model predictions

Manually inspect data

Compare to known biology

Software stableSimulation code is stable

Tests passing

Validate model against experiments and theory

Page 51: Integração de Modelos Biológicos€¦ · 1 Integração de Modelos Biológicos Doutorando Fernando Medeiros Apresentação baseada em: Toward whole-cell models for science and

Matches training data Cell mass, volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Gene essentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

No obvious errorsPlot model predictions

Manually inspect data

Compare to known biology

Software stableSimulation code is stable

Tests passing

Validate model against experiments and theory

Page 52: Integração de Modelos Biológicos€¦ · 1 Integração de Modelos Biológicos Doutorando Fernando Medeiros Apresentação baseada em: Toward whole-cell models for science and

Matches training data Cell mass, volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Gene essentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

No obvious errorsPlot model predictions

Manually inspect data

Compare to known biology

Software stableSimulation code is stable

Tests passing

Validate model against experiments and theory

Page 53: Integração de Modelos Biológicos€¦ · 1 Integração de Modelos Biológicos Doutorando Fernando Medeiros Apresentação baseada em: Toward whole-cell models for science and

Model reproduces observed metabolomics

Karr et al., 2012

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Matches training data Cell mass, volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Gene essentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

No obvious errorsPlot model predictions

Manually inspect data

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Software stableSimulation code is stable

Tests passing

Validate model against experiments and theory

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Matches training data Cell mass, volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Gene essentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

No obvious errorsPlot model predictions

Manually inspect data

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Software stableSimulation code is stable

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Validate model against experiments and theory

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Matches training data Cell mass, volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Geneessentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

No obvious errorsPlot model predictions

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Validate model against experiments and theory

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Matches training data Cell mass, volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Geneessentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

No obvious errorsPlot model predictions

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Matches training data Cell mass, volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Geneessentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

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Validate model against experiments and theory

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Matches training data Cell mass, volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Geneessentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

No obvious errorsPlot model predictions

Manually inspect data

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Software stableSimulation code is stable

Tests passing

Validate model against experiments and theory

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Matches training data Cell mass, volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Geneessentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

No obvious errorsPlot model predictions

Manually inspect data

Compare to known biology

Software stableSimulation code is stable

Tests passing

Validate model against experiments and theory

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Matches training data Cell mass, volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Geneessentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

No obvious errorsPlot model predictions

Manually inspect data

Compare to known biology

Software stableSimulation code is stable

Tests passing

Validate model against experiments and theory

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Matches training data Cell mass, volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Geneessentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

No obvious errorsPlot model predictions

Manually inspect data

Compare to known biology

Software stableSimulation code is stable

Tests passing

Validate model against experiments and theory

Page 63: Integração de Modelos Biológicos€¦ · 1 Integração de Modelos Biológicos Doutorando Fernando Medeiros Apresentação baseada em: Toward whole-cell models for science and

Matches training data Cell mass, volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Geneessentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

No obvious errors Plot model predictions

Manually inspect data

Compare to known biology

Software stableSimulation code is stable

Tests passing

Validate model against experiments and theory

Page 64: Integração de Modelos Biológicos€¦ · 1 Integração de Modelos Biológicos Doutorando Fernando Medeiros Apresentação baseada em: Toward whole-cell models for science and

Matches training data Cell mass, volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Geneessentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

No obvious errors Plot model predictions

Manually inspect data

Compare to known biology

Software stableSimulation code is stable

Tests passing

Validate model against experiments and theory

Page 65: Integração de Modelos Biológicos€¦ · 1 Integração de Modelos Biológicos Doutorando Fernando Medeiros Apresentação baseada em: Toward whole-cell models for science and

Matches training data Cell mass, volume

Biomass composition

RNA, protein expression, half-lives

Superhelicity

Matches published dataMetabolite concentrations

DNA-bound protein density

Geneessentiality

Matches newdataWild-type growth rate

Disruption strain growth rates

Matches theoryMass conservation

Central dogma

Cell theory

Evolution

No obvious errors Plot model predictions

Manually inspect data

Compare to known biology

Software stableSimulation code is stable

Tests passing

Validate model against experiments and theory

Page 66: Integração de Modelos Biológicos€¦ · 1 Integração de Modelos Biológicos Doutorando Fernando Medeiros Apresentação baseada em: Toward whole-cell models for science and

• Como podemos modelar fisiologia mais complexa?

• Como podemos modelar organismos mais complexos?

• Larger bacteria

• Eukaryotes

• Multicellularity

• Humans

• Como podemos usar modelos para direcionar a engenharia?

Desafios

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• Karr JR et al. (2012) A Whole-Cell Computational Model Predicts Phenotype fromGenotype. Cell, 150, 389-401.

• Macklin DN, Ruggero NA, Covert MW (2014) The future of whole-cell modeling. Curr Opin Biotechnol, 28C, 111-115.

• Shuler ML, Foley P, Atlas J (2012). Modeling a minimal cell. Methods Mol Biol, 881, 573-610.

• Joyce AR, Palsson BØ (2007). Toward whole cell modeling and simulation:

comprehensive functional genomics through the constraint-based approach. Prog

Drug Res 64, 267-309.

• Tomita M (2001). Whole-cell simulation: a grand challenge of the 21st century.Trends Biotechnol 6, 205-10.

• Surovtsev IV et al. (2009) Mathematical modeling of a minimal protocell with coordinated growth and division. J Theor Biol, 260, 422-9.

Leituras recomendadas

Page 68: Integração de Modelos Biológicos€¦ · 1 Integração de Modelos Biológicos Doutorando Fernando Medeiros Apresentação baseada em: Toward whole-cell models for science and

• Thiele I et al. (2009). Genome-scale reconstruction of Escherichia coli's

transcriptional and translational machinery: a knowledge base, its mathematical

formulation, and its functional characterization. PLoS Comput Biol. 5, e1000312.

• Orth JD, Thiele I, Palsson BØ (2010). What is flux balance analysis? Nat Biotechnol, 28, 245-8.

• Covert MW et al (2008). Integrated Flux Balance Analysis Model of Escherichia coli.Bioinformatics 24, 2044–50.

• Covert MW et al (2004). Integrating high-throughput and computational dataelucidates bacterial networks. Nature, 429, 92-6.

Leituras recomendadas: FBA


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