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Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto
Título: Novo paradigma nos conceitos Lesão renal aguda e Doença renal crónica: um
processo patológico contínuo
Autor: Inês Ramos Genésio1
Orientador: Dr.ª Josefina Maria Sousa Santos Lascasas2
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS), Universidade do
Porto; Centro Hospitalar do Porto; Rua de Jorge Viterbo Ferreira n.º 228, 4050-313
Porto, Portugal
1 Aluna do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina, Instituto de Ciências Biomédicas
Abel Salazar, Universidade do Porto; número de aluno: 201201182. Endereço
eletrónico: [email protected]
2 Assistente Hospitalar Graduado de Nefrologia do HGSA-CHP; Professora Convidada
de Semiologia Médico-Cirúrgica do MIM do ICBAS/HGSA-CHP
Maio, 2018
Assinatura da autora: Inês Ramos Genésio:
_____________________________________________________________________
Assinatura do orientador: Dr.ª Josefina Maria Sousa Santos Lascasas:
_____________________________________________________________________
Data: __/__/___
i
Agradecimentos:
À Dr.ª Josefina Santos, orientadora da tese, agradeço a rapidez e pragmatismo com que respondeu sempre às minhas dúvidas, guiando-me na estruturação da dissertação.
ii
Resumo
Introdução: A Lesão renal aguda (LRA) e a Doença renal crónica (DRC) estão interligadas,
sendo pensadas como um contínuo de processo patológico. A sua abordagem engloba: a
interligação de fatores de risco, fisiopatologia da progressão renal, Doença renal aguda
(DRA), recuperação da função renal e estratégias de medicina preventiva.
Objetivo: Revisão bibliográfica da literatura recente relativa aos conceitos de LRA, DRC e
DRA. Com a divulgação desta informação pretendemos aumentar a consciencialização da
problemática de que um número significativo de doentes, após um episódio de LRA,
apresentem perda permanente da função renal, desenvolvendo, a longo prazo, DRC.
Métodos: Foi utilizada a base de dados Pubmed e utilizados os termos de pesquisa: acute
Kidney Injury; renal Insufficiency, Chronic; pathologic process; recovery of function;
preventive medicine. Foram revistos artigos publicados entre 2006 e 2018, entre os quais
foram selecionados 55 artigos científicos. Além disso, foram consultados os seguintes 6
documentos: 3 Guidelines, USRDS Annual Data Report, dados do Gabinete do Registo da
Doença Renal Crónica da Sociedade Portuguesa de Nefrologia, bem como da Rede
Nacional de Especialidade Hospitalar de Referenciação.
Desenvolvimento: A LRA é um fator de risco para o desenvolvimento de DRC e a DRC é
um fator de risco para LRA. Recentemente, tem-se abordado estas doenças como um
contínuo, através da progressão de um processo fisiopatológico, realçando-se os
mecanismos de epigenética e hipóxia, pelas suas implicações terapêuticas. O conceito de
DRA tem sido introduzido, englobando o período após LRA, com evidência de lesão e/ou
perda de função renal, durante 7 a 90 dias. O reconhecimento da DRA, nomeadamente,
do estadio 0, fundamenta a importância de uma definição uniforme de recuperação da
função renal, após episódio de LRA. Estratégias de medicina preventiva incluem o papel
dos biomarcadores, sua aplicabilidade na avaliação médica, meses após LRA, nos
Cuidados de Saúde Primários e Secundários.
Conclusão: A identificação de doentes, no estadio 0 de DRA, enfatiza a importância de
elaboração de algoritmos estruturados, uma vez que que nem todos os doentes após LRA,
irão ter seguimento por especialidade de Nefrologia. Futuramente, são necessários mais
estudos sobre o complexo mecanismo da fisiopatologia, da progressão da LRA para DRC,
e seus intervenientes, de modo, a compreender o seu potencial benefício terapêutico.
Palavras-chave: Lesão Renal Aguda; Doença Renal Crónica; Processo Patológico;
Recuperação da Função; Medicina Preventiva;
iii
Abstract
Introduction: Acute renal injury (AKI) and Chronic renal disease (CRD) are interconnected,
being thought of as a continuum of a pathological process. Its approach includes: the
interconnection of risk factors, pathophysiology of renal progression, acute renal disease
(ARD), recovery of renal function and preventive medicine strategies.
Objective: A recent review on the concepts of AKI, CKD and ARD. With this information
we intend to increase awareness of the fact that a significant number of patients after an
episode of AKI have permanent loss of renal function developing long-term CKD.
Methods: The Pubmed database was used and the following search terms were used:
acute Kidney Injury; renal Insufficiency, Chronic; pathologic process; recovery of function;
preventive medicine. We reviewed articles published between 2006 and 2018, among which
were selected 55 scientific articles. A further 6 documents were also consulted as: 3
Guidelines, USRDS Annual Data Report, data from the Gabinete do Registo da Doença
Renal Crónica da Sociedade Portuguesa de Nefrologia, as well as the Rede Nacional de
Especialidade Hospitalar de Referenciação.
Development: LRA is a risk factor for the development of CKD and CKD is a risk factor for
the development of AKI. Recently, these diseases have been approached as a continuum,
through the progression of a pathophysiological process, underling the mechanisms of
epigenetics and hypoxia, due to their therapeutic implications. Thus, the concept of ARD
has been introduced, including the period after AKI, with evidence of acute and subacute
injury and/or loss of renal function for 7 to 90 days. Recognition of ARD, namely stage 0,
underlies the importance of a uniform definition of recovery of renal function after AKI.
Preventive medicine strategies include the role of biomarkers, their applicability in the
clinical evaluation, months after AKI, in Primary and Secondary Health Care.
Conclusion: The identification of patients at stage 0 of ARD emphasizes the importance of
elaborating structured algorithms, since not all patients after AKI will be followed up by
specialty of Nephrology. Further studies on the complex mechanism of pathophysiology of
the progression of AKI to CKD and its participants are needed in order to understand its
potential therapeutic benefit.
Key-words: Acute Kidney Injury; Renal Insufficiency, Chronic; Pathologic Process;
Recovery of Function; Preventive Medicine;
iv
Lista de abreviaturas
LRA- Lesão renal aguda
DRC- Doença renal crónica
DRA-Doença renal aguda
KDIGO- Kidney Disease: Improving Global Outcomes
RIFLE- Risk, Injury, Failure, Loss, End-stage kidney disease.
AKIN- Acute Kidney Injury Network
Crs- Creatinina sérica
ADQI- Acute Disease Quality Initiative
IECAS- Inibidores da enzina de conversão da angiotensina
ARAII- antagonistas dos recetores de angiotensina II
TFG- Taxa de filtração glomerular
NIA-Nefrite intersticial aguda
EUA- Estados Unidos da América
TSR-Terapêutica de substituição renal
Pmp-per million population
IRA- Insuficiência Renal Aguda
NTA- Necrose Tubular Aguda
ICD-9-CM- International Classification of Diseases,Ninth Revision, Clinical Modification
SOFA- Sequential Organ Failure Assessment
DNA- deoxyribonucleic acid
RNA - ribonucleic acid
miRNA- micro ribonucleic acid
HIF- Hypoxia-inducible factor
GNCC- Glomerulonefrite celular crescêntica
MAT- Microangiopatia trombótica
USF- Unidade de Saúde Familiar
MDRD- Modification of Diet in Renal Disease
NGAL- Neutrophil gelatinase-associated lipocalin
IL- Interleucina
SNS-Sistema Nacional de Saúde
ROC-Receiver Operating Characteristic
v
Conteúdo
1. Introdução…………………………………………………………………………..........1
1.1 Objetivo…………………………………………………………………………..1
1.2 Metodologia…………………………………………………………………......1
2. Lesão Renal Aguda………………………………………………………………..........2
2.1 Definição…………………………………………………………………………2
2.2 Epidemiologia…………………………………………………………………....2
2.3 DRC como fator de risco para LRA……………………………………………2
2.4 Proteinúria como fator de risco para LRA…………………………………….3
3. Doença Renal Crónica…………………………………………………………………..3
3.1 Definição………………………………………………………………………….3
3.2 Epidemiologia…………………………………………………………………….4
3.3 LRA como fator de risco da DRC……………………………………...............4
3.4 LRA como fator de progressão da DRC……………………………………….6
3.5 Mortalidade da LRA na DRC……………………………………………………6
4. Processo patológico contínuo…………………………………………………............7
4.1 Relação de causalidade da LRA e DRC……………………………………….8
4.2 Fisiopatologia da evolução da LRA para DRC………………………………...9
5. Doença Renal Aguda…………………………………………………………………......11
5.1 Definição …………………………………………………………………………..11
5.2 Recomendação de classificação em estadios………………………………....11
5.3 Recuperação da função renal……………………………………………………11
5.4 Etiologias da DRA………………………………………………………………....12
6. Medicina Preventiva……………………………………………………………………….13
6.1 Biomarcadores renais……………………………………………………………..13
6.2 Período máximo de primeira avaliação médica após resolução de LRA……15
6.3 Cuidados de Saúde Primários e Secundários……………………………….....16
7. Conclusão……………………………………………………………………………………18
8. Apêndice……………………………………………………………………………………..20
9. Referências Bibliográficas………………………………………………………………..30
vi
Índice de Tabelas
Tabela I- Critérios RIFLE para LRA……………………………………………….................20
Tabela II- Critérios AKIN para LRA………………………………………………………........21
Tabela III- Critérios KDIGO para LRA…………………………………………………………22
Tabela IV- Critérios KDIGO para DRC………………………………………………………...23
Tabela V- Critérios de Causalidade de Hill…………………………………………………....25
Tabela VI- Recomendações do grupo ADQI dos estadios de DRA………………………..26
Tabela VII-Guia da frequência de monitorização (número de vezes por ano), segundo TFG e categoria de albuminúria………………………………………………………………..27
Tabela VIII-Guia para referenciação para nefrologia segundo TFG e albuminúria………28
vii
Índice de Figuras
Figura 1- LRA e DRC como síndromes interconectados…………………………………..24
Figura 2- Proposta de algoritmo de seguimento de doentes com LRA estadio 2-3, após hospitalização.………………………………………………………......................................29
1
1. Introdução
Vários estudos estabelecem a ligação bidirecional entre Lesão renal aguda (LRA) e
Doença renal crónica (DRC). Recentemente, têm sido abordadas como doenças contínuas,
introduzindo-se, um novo conceito: Doença renal aguda (DRA). Este último, engloba, os
doentes que após um episódio de LRA, apresentem em curso, um processo patológico
renal.
1.1 Objetivo
O objetivo desta dissertação é através da revisão bibliográfica da literatura relativa à
interligação de conceitos de LRA e DRC, aumentar a consciencialização da problemática
de que um número significativo de doentes, após um episódio de LRA, desenvolvem, a
longo prazo, DRC sendo necessário adotar estratégias de medicina preventiva.
1.2 Metodologia
O material bibliográfico está limitado pela data de publicação (entre 2006 e Abril de
2018) e língua (idiomas em Português e Inglês). Pontualmente foram usados 3 artigos mais
antigos, dado a sua importância nesta área, com datas de publicação de 1965, 2002 e
2004. A metodologia usada terá por base uma pesquisa de artigos na base de dados
bibliográfica MEDLINE-Pubmed, tendo sido empregues as seguintes palavras-chave
recorrendo ao descritor MeSH: acute kidney injury; renal insufficiency, chronic; pathologic
process; recovery of function; preventive medicine. Foram também incluídos referências
dos artigos analisados.
A revisão bibliográfica contempla 61 referências: 55 artigos científicos, entre os
quais 33 artigos originais (com inclusão de modelos animais e humanos (população adulta
e pediátrica)), 19 artigos de revisão, 2 meta-análises/revisão sistemática, e 1 comentário
da Sociedade Canadiana de Nefrologia, relativamente à Guideline da KDIGO. Além disso,
6 documentos foram também consultados como: 3 Guidelines, USRDS Annual Data
Report, dados do Gabinete do Registo da Doença Renal Crónica da Sociedade Portuguesa
de Nefrologia e da Rede Nacional de Especialidade Hospitalar de Referenciação. Os
parâmetros usados na avaliação e, posterior descrição, dos artigos foram: critérios de LRA,
DRC, DRA, recuperação da função renal, bem como duração de seguimento e número da
população estudada.
2
2. Lesão Renal Aguda
2.1 Definição
Em 2012, Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)1 reforçou a
necessidade de uma única definição de LRA, conjugando, assim, os critérios Risk, Injury,
Failure, Loss, End-stage kidney disease (RIFLE)2, de 2004) e Acute Kidney Injury Network
(AKIN)3, de 2007). (Tabela I e II) KDIGO1 define LRA através dos seguintes critérios
funcionais: aumento da creatinina sérica (Crs) em pelo menos 0,3 mg/dl, dentro de 48
horas, ou aumento de pelo menos 50%, dentro de 7 dias, ou volume urinário inferior a 0,5
ml/Kg/h, em 6 horas. Não apresenta critérios estruturais, estando dividida em 3 estadios.1
(Tabela III) O grupo Acute Disease Quality Initiative (ADQI)4 define LRA persistente, pela
presença de critérios KDIGO de LRA, para além das 48 horas.4 De salientar, que algumas
doenças renais podem ter um curso progressivo, que culmina em DRC, nomeadamente,
glomerulonefrite aguda rapidamente progressiva ou nefropatia diabética não
diagnosticada, sendo incorretamente classificadas como LRA, na ausência de Crs basal.5
2.2 Epidemiologia
A LRA é reconhecida como um problema de saúde pública.6 A sua incidência tem
aumentado dado o maior reconhecimento, envelhecimento populacional, número
crescente de comorbilidades e uso de fármacos nefrotóxicos. A sua epidemiologia é
variável, podendo afetar 7 a 22% dos doentes internados7 e, aproximadamente 50% dos
doentes que se encontram em unidades de cuidados intensivos.4
2.3 DRC como fator de risco para LRA
Múltiplos fatores de risco têm sido estabelecidos8, sendo semelhantes aos
identificados para a DRC, nomeadamente, idade avançada9, diabetes mellitus e
hipertensão.8 Segundo a KDIGO1 as causas da LRA podem ser divididas em fatores de
exposição e suscetibilidade. A DRC, doenças crónicas e idade avançada são exemplos de
fatores de suscetibilidade1, sendo o fator de risco mais importante de LRA, a DRC pré-
existente.9
Em 2011, Pannu N et al. 10 estudaram em 43 008 doentes o risco de desenvolvimento
de LRA (definida por critérios AKIN), em função dos níveis de base da Crs. A incidência e
a severidade da LRA aumentaram consoante o declínio da função renal.10 Desta forma,
3
doentes com DRC podem estar sujeitos a desenvolver decréscimos transitórios na função
renal consistentes com LRA. Alguns mecanismos explicativos são: falência na
autorregulação e efeitos laterais da medicação (por exemplo com: diuréticos, agentes anti
hipertensores, incluindo, inibidores da enzina de conversão da angiotensina (IECAS) ou
antagonistas dos recetores de angiotensina II (ARAII)). Além disso, alterações fisiológicas
relacionadas com a idade, que resultam da senescência renal, incluem, o decréscimo da
taxa de filtração glomerular (TFG) e perda da reserva renal, existindo predisposição, não
só para DRC, como também para episódios de LRA.9
2.4 Proteinúria como fator de risco para LRA
A Proteinúria, nomeadamente a albuminúria, pode ser considerada um marcador de
disfunção endotelial, permitindo identificar subgrupos de doentes com aumento de lesão
microvascular.11 Em 2011, Huang TM et al.12 avaliaram a associação entre LRA com TFG
e proteinúria em 1052 doentes, após cirurgia cardíaca. O risco de LRA aumentou
consoante a severidade da proteinúria (detetada pela tira teste ou razão
albumina/creatinina). O risco de LRA em doentes com TFG preservada e proteinúria
moderada foi semelhante ao de doentes com DRC estadio 3 sem proteinúria. Da mesma
forma, doentes com DRC estadio 3 e proteinúria moderada apresentaram risco comparável
ao de doentes com DRC estadio 4 sem proteinúria.12
3. Doença Renal Crónica
3.1 Definição
KDIGO13 define DRC através de critérios estruturais e funcionais, com duração superior
a 3 meses. Marcadores de lesão renal incluem um ou mais dos seguintes aspetos:
albuminúria, história de transplante renal, alterações histológicas, imagiológicas e do
sedimento urinário. Em termos de parâmetros de função renal, DRC enquadra-se numa
TFG inferior a 60 ml/min por 1.73m2, correspondendo ao intervalo de categoria de TFG
entre estadio 3a e estadio 5.13 (Tabela IV)
Limitações desta definição passam pela escolha arbitrária do período de 3 meses.
Quando aplicado, na associação entre LRA e DRC, implicaria que todos os casos de DRC
seriam, potencialmente, classificados como LRA, no início. Além disso, alguns casos de
LRA (como por exemplo, Nefrite intersticial Aguda (NIA)), apresentam completa resolução,
mas lenta. Assim, estas patologias podem ser, incorretamente, classificadas como DRC,
uma vez que persistem por mais de 90 dias.5
4
3.2 Epidemiologia
Entre 2011 e 2014 a prevalência da DRC, nos Estados Unidos da América (EUA), na
população com mais de 20 anos foi de 14,8% (estadio 1 a 2) e 7,2% (estadio 3 a 5), sendo
o estadio 3 o mais prevalente.14 Entre 2008 a 2009 foi conduzido um estudo populacional
por Vinhas J et al.15, em Portugal, com 5167 doentes entre os 20 e 79 anos de idade, tendo-
se obtido uma prevalência de DRC estadio 3 de 5,6%, estadio 4 de 0,3% e estadio 5 de
0,18%. A incidência da DRC estadio 5 pode ser determinada pela prevalência da DRC e
acesso a terapêutica de substituição renal (TSR).15 Portugal apresenta uma das taxas mais
elevadas de incidência (218,9 per million population (pmp) em 201316; 230,08 pmp em
201717) e prevalência de TSR (1749 ppm, em 201316; 1965,07 ppm em 201717), tanto a
nível europeu16, como a nível mundial.14
3.3 LRA como fator de risco para DRC
O prévio dogma de que o prognóstico é excelente para doentes que recuperam de LRA
pode não ser universalmente correto, dado que a DRC está a emergir como uma
consequência da LRA11,correlacionando-se, a longo prazo, com complicações
cardiovasculares e mortalidade.8 Em 2012, num estudo de Bucaloiu I et al.18 de 30 207
sobreviventes que tiveram alta ao fim de 90 dias, 1610 apresentaram LRA (definida por
aumento de 50% da Crs basal) tendo sido emparelhados com um grupo de controlo de
3652 doentes sem LRA. O seguimento foi de 3,3 e 3,4 anos, para o grupo com LRA prévia
e grupo de controlo, respetivamente, tendo-se obtido os seguintes resultados: DRC foi
desenvolvida em 52,24% dos doentes com LRA, comparativamente, 33,35% obtidos, no
grupo controlo. A taxa de incidência anual de desenvolvimento de DRC foi de 28,1 e 13,1
por 1000 doentes no grupo com LRA prévia e no grupo de controlo, respetivamente.18
3.3.1 Evidência na idade adulta
Evidências semelhantes, mas com variações na estatística obtida, foram
reportadas, em 2009, numa investigação de Amdur R et al.19 que permitiu seguir 113 272
doentes com pelo menos 20 anos de idade. 44 377 tinham DRC estabelecida e 63 491
foram hospitalizados por Enfarte Agudo do Miocárdio ou pneumonia (grupo de controlo).
Do grupo restante, 5058 foram diagnosticados com Insuficiência Renal Aguda (IRA) por
etiologia não relacionada com Necrose Tubular Aguda (NTA) e 346 com NTA. LRA foi
definida através da International Classification of Diseases,Ninth Revision, Clinical
5
Modification (ICD-9-CM), englobando os códigos de IRA e NTA. O seguimento durou,
aproximadamente 6 anos, sendo que, a progressão para DRC estadio 4 foi superior no
grupo com IRA e NTA, relativamente, ao grupo de controlo: 20% em doentes com NTA e
13,2% em doentes com IRA. A progressão para DRC no grupo com NTA, ocorreu até 20
meses após o episódio, comparativamente aos restantes, em que, ao fim de 5 anos, ainda,
se evidenciava progressão. Sublinha-se, assim, a presença de consequências relevantes
perante o diagnóstico de LRA, nomeadamente, de NTA.19
Focando na população de doentes com TSR, em 2009, Lo L et al.20 avaliaram 562
076 sem LRA e 703 com LRA e TSR (definida por ICD-9-CM). 30 dias após o episódio,
evidenciou-se que apenas 49% do grupo com LRA sobreviveram, não apresentando DRC
estadio 5, contrastando, com os 99% sobreviventes do grupo sem LRA. Episódio de LRA
com necessidade de TSR, associou-se a um risco superior em 28 vezes, na progressão
para DRC estadio 4 ou estadio 5.20
3.3.2 Evidência na idade pediátrica
Evidências semelhantes foram obtidas na idade pediátrica.(21,22) Em 2012,
Mammen C et al.21 avaliaram 126 crianças que sobreviveram a LRA (segundo critérios
AKIN), com um seguimento durante 1, 2 ou 3 anos após o episódio. A proporção de doentes
com DRC após LRA foi de 10,3% existindo correlação com o estadio de LRA prévia (4,5%
em LRA estadio 1, 10,6% em estadio 2 e 17,1% em estadio 3).21 A idade pediátrica é uma
população alvo de estudo importante na causalidade entre LRA e DRC, uma vez que não
possuem as comorbilidades presentes nos adultos. Crianças que sobrevivem a episódio
de LRA apresentam, a longo prazo, DRC, como evidenciado pelo desenvolvimento de
hipertensão, microalbuminúria e TFG reduzida22, sublinhando-se, assim, a necessidade de
detetar doença subclínica, de modo a impedir a sua progressão.23
3.3.3 Influência das características de um episódio LRA na progressão para
DRC
Em 2016, Heung M et al.24 consideraram 104 764 doentes com LRA (definida por
critérios KDIGO), com posterior seguimento, durante 1 ano. A severidade da LRA
correlaciona-se com a probabilidade de desenvolver DRC estadio 3 ou superior: 30,7% em
doentes com LRA estadio 1, 26,7% em doentes com LRA estadio 2 e 47,6% em doentes
com LRA estadio 3,verificando-se que o risco está presente mesmo em formas ligeiras de
LRA, como estadio 1. O risco de desenvolvimento de DRC estadio 3 ou superior aumentou,
6
progressivamente, com a duração da LRA, antes da recuperação, sendo que, mesmo uma
recuperação rápida (inferior ou igual a 2 dias) é um fator de risco.24 Em 2011, Thakar C et
al.25 avaliaram 3679 doentes diabéticos que procuraram atendimento médico (incluídos os
hospitalizados ou não, com ou sem LRA (definida por critérios AKIN), entre 1999 e 2004,
com posterior seguimento até 2008. Após a alta hospitalar por um episódio de LRA, 30%
tiveram pelo menos 2 novos episódios de LRA, evidenciando-se o efeito de múltiplos
episódios: a cada episódio de LRA, duplicava o risco de DRC estadio 4.25
3.4 LRA como fator de progressão da DRC
A progressão da DRC pode-se associar com o nível da TFG, albuminúria, idade, sexo,
raça, elevação da pressão arterial, hiperglicemia, dislipidemia, tabagismo, obesidade,
patologia cardiovascular e exposição a agentes nefrotóxicos.13 LRA sobreposta com DRC
promove o desenvolvimento de DRC estadio 5.26
Em 2009, Amdur R et al.19 verificaram que 24,7% dos indivíduos com DRC prévia
(definindo por DRC estadio 3, 4, 5 ou com necessidade de diálise a longo prazo), após
episódio de LRA, progrediram para DRC estadio 4.19 Evidências das consequências da
LRA em doentes com DRC foram também reportadas por Wu VC et al.26 em 2011.
Constatou-se que doentes com DRC, mesmo com recuperação renal (definida por Crs à
alta hospitalar, inferior a 50% em relação ao valor basal) apresentaram um risco superior
de necessidade de diálise, a longo prazo, comparado com doentes sem DRC prévia e sem
recuperação renal (Crs superior a 50%, em relação ao valor basal, ou necessidade de
diálise à alta hospitalar).26
3.5 Mortalidade da LRA na DRC
LRA e DRC estão associados ao aumento de mortalidade. Contudo, alguns estudos
têm revelado um decréscimo na mortalidade quando a LRA ocorre em doentes com DRC
prévia.11 Em 2006, Waikar S et al.27 analisaram 6 162 149 altas hospitalares durante 15
anos (dividido entre 3 períodos, com 5 anos de seguimento). A mortalidade da população
com IRA (identificada através de códigos ICD-9-CM) e DRC prévia foi inferior,
comparativamente, aos doentes sem DRC. A mesma correlação foi obtida na população
de doentes que tiveram IRA e necessidade de diálise.27 Evidências semelhantes foram
reportadas num estudo de Prescott G et al.(2007),28 com foco em 809 doentes que
receberam TSR por IRA. A população alvo de estudo foi posteriormente dividia em 2
7
grupos: Grupo A (inclusão de doentes, com por exemplo, ausência de valores basais de
Crs ou inferiores a 150 µmol/l) e Grupo B (presença de rins pequenos e/ou DRC prévia). A
mortalidade aos 10 e 90 dias foi superior no grupo A: 30% e 50%, respetivamente, sendo
no grupo B de 20% e 43%.28
No entanto, a literatura não é concordante.11 Em 2011, num estudo de Wu CV et al.26,
9425 doentes admitidos na Unidade de Cuidados Intensivos, por cirurgia major, foram
incluídos na análise (sobreviventes a episódio de LRA, segundo os critérios RIFLE): 351
apresentavam DRC prévia e 8882 não. Após seguimento durante 4,76 anos a incidência
anual de mortalidade foi de 5,9; 14,0 e 16,7 por cada 100 pessoas, em doentes sem DRC,
com DRC e DRC estadio 5. As complicações pós-cirúrgicas podem ter induzido uma
cascata inflamatória, influenciando a sobrevida após a alta hospitalar.26
Embora não exista nenhum mecanismo explicativo para este potencial benefício, em
termos de mortalidade, alguns fatores devem ser considerados.11 Kinsey G et al.29, em
2010, recorrendo a modelos animais, sujeitos a uma pré-condição (isquemia renal
bilateral), demonstraram uma atenuação, nestes modelos, do número de neutrófilos e
macrófagos.29 Evidências semelhantes foram reportadas por Venugopal V et al.30 em
humanos, com 78 doentes, sujeitos a cirurgia de bypass arterial coronário (divididos em 2
grupos: com e sem pré-condição isquémica). Doentes sujeitos a pré-condição isquémica
apresentaram um decréscimo da incidência de LRA estadio 1 (segundo critérios AKIN),
comparativamente ao grupo de controlo (3% ao invés de 25%, respetivamente). Porém,
LRA estadio 3 não foi evidenciada em nenhum dos grupos, sendo que LRA estadio 2 foi
observada em 8% dos doentes englobados no protocolo, não se verificando casos no grupo
controlo.30 Outro ponto considerar é que a identificação de LRA em doentes com DRC
poderá modificar os cuidados prestados a estes doentes, traduzindo-se na procura da
consulta por especialidade mais cedo, como sugerido, em 2009, num estudo de Khosla N
et al.31 com 618 doentes. Indivíduos com episódio de LRA e DRC prévia tinham menor
severidade de lesão (manifestado por um baixo score de Sequential Organ Failure
Assessment (SOFA)), apresentando uma consulta de nefrologia mais cedo,
nomeadamente, de 2 dias, comparativamente a doentes sem patologia renal prévia.31
4. Processo Patológico contínuo
LRA e DRC partilham fatores de risco e modificadores de doença.9 (Figura 1) Após,
LRA pode-se desenvolver DRC(9,32) e DRC é um importante fator de risco para LRA. Estas
8
doenças estão interligadas9, sendo pensadas como síndromes associados, formando um
contínuo de doença4. Propõe-se a seguinte consideração: a redução da TFG como
entidade clínica, com diferente iniciação e expressão ao longo do tempo, incluído 3 fases
da doença (iniciação, reparação e consequências a longo prazo). Diferenças na severidade
da lesão, balanço na reparação adaptativa e mal adaptativa determinam as consequências
clínicas.33
4.1 Relação de causalidade entre LRA e DRC
Em 1965, os critérios de Hill34 (Tabela V) permitiram examinar a existência de
causalidade entre uma exposição e uma doença.34 Aplicando os critérios à definição de
LRA como causa de DRC, evidencia-se a presença de vieses (doentes com mais
comorbilidades têm mais consultas de seguimento), classificação incorreta (dificuldade em
discriminar LRA como episódio isolado ou progressão da doença renal) e variáveis
confundidoras (ambas as patologias têm fatores de risco e antecedentes clínicos
semelhantes (especificidade)).35
Embora a associação entre LRA e DRC apresente plausibilidade biológica, pressupõe
que os alvos de estudo sejam indivíduos, sem patologias prévias e, que após lesão renal,
sejam seguidos, a longo prazo, para avaliar evidência de DRC. No entanto, existem casos
de DRC sem prévio episódio de LRA. Na verdade, se a LRA promove perda da função
renal, condicionando DRC, modelos similares devem ser observados e reprodutíveis numa
variedade de estudos (consistência).35 Contudo, em 2009, num estudo de Ibrahim H et al.36
com 3698 dadores de rins sem hipertensão ou diabetes mellitus com TFG superior a 80
ml/min/1.73m2, concluiu-se que a maioria dos indivíduos teriam, a longo prazo, TFG de
pelo menos 60 ml/min/ 1.73m2, com ausência de albuminúria. Além disso, dadores de rins
não tiveram, a longo prazo, uma incidência de DRC estadio 5, superior à população em
geral.36
Atendendo à história natural da doença (coerência), questiona-se se um risco menor
de DRC deverá ocorrer perante a prevenção da LRA, sendo que episódio de LRA acontece
semanas, meses ou mesmo anos antes da DRC (temporalidade). Contudo, a agudização
de um evento crónico não segue essa premissa.35 A severidade da LRA e a sua frequência
podem estar associados a maior probabilidade de DRC.(24,25,35) (força da associação e
gradiente biológico), sendo que, tal como o enfarte agudo do miocárdio pode condicionar
insuficiência cardíaca, poderá a LRA preceder a DRC (analogia). Por fim, em modelos
9
animais a lesão permanente após LRA foi demonstrada (experimentação). Contudo, em
alguns animais, particularmente, mais novos, a recuperação completa foi possível, sem
disfunção renal ou fibrose.35 No parecer de Hsu37estes critérios poderão ser irrealistas e
incompatíveis com a prática clínica, dado que seriam necessários estudos prospetivos e
randomizados de acordo com as várias causas de LRA, com posterior seguimento,
levantando questões éticas.37
4.2 Fisiopatologia da evolução da LRA para DRC
4.2.1 Balanço da reparação adaptativa e maladapativa após episódio de LRA
A LRA é considerada uma condição pró-inflamatória7 e sinais que são protetores
nos estadios iniciais podem promover ou impedir a recuperação da lesão, em estadios
tardios. Uma variedade de processos patológicos são iniciados, sendo que a alteração da
arquitetura tecidual promove interações entre as estruturas e o microambiente. A
combinação de insuficiência vascular, hipertensão glomerular e fibrose intersticial promove
a perpetuação e progressão de lesão. Outros fatores iniciados são: desregulação dos
mecanismos de apoptose, sinalização pró-inflamatória sustentada, progressão de perda
dos capilares, perturbação de mecanismos normais do ciclo celular9, fenómenos genéticos
e epigenéticos. Desta forma, o curso da lesão renal com reparo do dano ou a progressiva
perda de massa e função renal8 depende do balanço dos mecanismos de reparação
adaptativa ou maladaptativa.9
Após um episódio de LRA poderá ocorrer uma reparação adaptativa caracterizada
por uma: proliferação tubular, uma histologia com túbulos preservados, glomérulos e
microvasculatura sem fibrose e mudança de fenótipo de macrófagos de M1 (pró-
inflamatório) para M2 (pró-reparação), culminando numa resolução. Por outro lado, poderá
ocorrer uma reparação maladaptativa isto é: dissociação dos capilares, persistência dos
macrófagos com fenótipo M1 e ciclo celular interrompido em G2/M. Por fim, com a
continuidade de lesão renal os pericitos adotam um fenótipo de fibroblastos, com sucessiva
deposição de colagénio intersticial. Além disso, perda tubular, secreção de fatores pró-
fibróticos, persistência de macrófagos e insuficiência vascular também estão presentes
numa lesão renal progressiva.38
10
4.2.1.1 Papel da epigenética na transição de LRA para DRC
Epigenética relaciona-se com alterações da expressão genética ou fenótipo celulares39,
sem alteração da sequência de DNA (deoxyribonucleic acid)8, sendo as regulações mais
comuns: metilação de DNA, acetilação/desacetilação e expressão de sequências de RNA
(ribonucleic acid) não codificantes.39 Bechtel W et al.40, em 2010, recorrendo a modelos
animais, pretenderam demonstrar que uma modificação epigenética, em particular, a
hipermetilação, se associa a fibrinogénese renal. A ativação sustentada de fibroblastos,
está associada a hipermetilação do promotor RASAL1 (inibidor de RAS que apresenta
citocinas de guanina semelhantes a humanos e ratos). A ausência da metilação de
RASAL1 correlaciona-se com reparação fisiológica, enfatizando-se a hiperatividade de
RAS como alvo terapêutico, sendo necessário mais estudos que explorem a capacidade
anti fibrótica dos inibidores de RAS.40 Por outro lado, miRNAs (microRNAs) são pequenas
moléculas de RNA não codificante que atuam como reguladores, dado a sua ligação à
região 3´ do mRNA.41 Em 2012, Ichii O et al.41 recorrendo a modelos animais,
demonstraram uma expressão elevada de miR-146 a/b (principalmente de miR-146a), em
modelos com DRC, verificando-se a existência de lesão (glomerular e intersticial), fibrose
intersticial e atrofia tubular.41
4.2.1.2 Papel da hipóxia na transição da LRA para DRC
A hipóxia, para além de ser um mediador de LRA, quando persistente, tem um papel na
patogénese da progressão da LRA para DRC42, estando a hipóxia tubulointesticial
presente na DRC estadio 5.43 Após uma adaptação maladpatativa, mecanismos de
progressão renal, como perda da microvasculatura, proliferação dos fibroblastos e
deposição do colagénio, promovem a hipóxia.38 Hypoxia-inducible factor (HIF) é um fator
de transcrição que regula a resposta adaptativa contra a hipóxia, através do aumento de
angiogénese, proliferação celular, glicólise, eritropoiese e redução da apoptose, inflamação
e fibrose.43 Apresenta 2 subunidades, α e β, tendo HIF-α 2 isoformas: HIF-1α (expressa
nas células epiteliais tubulares) e HIF-2 α (expressa nas células endoteliais e
intersticiais).42 Por um lado, em 2018, um estudo de Wang H et al.44 com modelos animais,
demonstrou o efeito protetor do HIF-1α, aquando episódio de LRA. Animais que receberam
terapêutica com HIF-1α apresentaram inibição da apoptose celular, proteção glomerular e
sobrevivência global aumentada.44 Por outro lado, em 2009, um estudo de Kolyada A et
al.45 com 241 doentes com LRA revelou uma associação entre polimorfismos genéticos
11
HIF-1α (nomeadamente com o genótipo TT) com uma maior necessidade de diálise e
falência multiorgânica.45 Desta forma, mais estudos devem ser realizados antes que HIF
possa ser usado como alvo terapêutico em doentes com LRA.42
5. Doença Renal Aguda
5.1 Definição
KDIGO1 definiu DRA através de critérios funcionais (LRA ou TFG inferior a 60
ml/min/1,73 m2 ,por um período inferior a 3 meses, ou redução da TFG de pelo menos 35%
ou aumento da concentração da Crs superior a 50 %, por um período inferior a 3 meses) e
estruturais (lesão renal por menos de 3 meses).Desta forma, KDIGO reconhece LRA como
um subconjunto de DRA e tanto a LRA, como a DRA sem LRA, podem ser sobrepostas
com DRC.1
Recentemente, o grupo ADQI4 define DRA como um espetro de lesão aguda e
subaguda e/ou perda de função renal, durante 7 a 90 dias. A DRA pode evoluir com
recuperação renal, recorrência da LRA, progressão e/ou morte. Embora, DRA que persista
para além de 90 dias seja considerada DRC, não é considerada um estadio pré-DRC, mas
sim pós-LRA, formando um contínuo de doença, englobando os doentes cuja a lesão
fisiopatológica renal está em curso. Além disso, LRA persistente frequentemente evolui
para DRA.4
5.2 Recomendação de classificação em estadios
O grupo ADQI4 propôs 4 estadios englobando, no estadio 0 (subgrupos A, B e C),
doentes que sobreviveram a episódio de LRA, que não apresentem critérios de LRA ou
DRA estadio 1, isto é, representa uma recuperação parcial de LRA. Os 3 estadios de LRA
(segundo critérios KDIGO) correspondem aos estadios 1, 2 e 3 de DRA, respetivamente.4
(Tabela VI)
5.3 Recuperação da função renal
Reversibilidade, após um quadro de LRA, dentro de 48 a 72 horas está associada a
melhor prognóstico do que LRA de longa duração.4 Desta forma, ADQI4 propôs a duração
de 48 horas para definir rápida reversão após um episódio de LRA. Embora, não exista
nenhuma definição de recuperação renal uniforme de LRA e DRA4, a definição mais
comum é a ausência de critérios de LRA46, isto é, um retorno do nível de Crs para o valor
12
basal ou próximo8, sendo uma recuperação parcial caracterizada pelo decréscimo no
estadio de LRA.46 A definição ideal de recuperação renal deve: quantificar a perda de
função renal pré-existente, bem como a reserva e função renal, no momento.4
Reserva da função renal caracteriza-se pela capacidade do rim, em aumentar a
TFG em resposta a um estímulo fisiológico ou patológico. A sua quantificação pode ser
essencial para detetar a suscetibilidade inicial a lesão aguda ou crónica.46 Contudo,
estimativas da TFG refletem alterações funcionais tardias e, não, alterações arquitetónicas
iniciais, que permitem identificar lesão renal.23 Por fim, estes conceitos permitiram reduzir
os casos de recuperação completa, aumentando, assim, casos de doentes com
recuperação parcial. 46
5.3.1 Padrões de recuperação renal
Em 2017, Kellum J et al.47 avaliaram 16 968 doentes com LRA (segundo critérios
KDIGO estadio 2 e 3), tendo sido identificado 5 padrões de recuperação renal. A
reversibilidade de um episódio de LRA foi definida pela ausência dos critérios de LRA e
recuperação foi definida pela reversão na alta hospitalar. Doentes que recuperaram,
aquando alta hospitalar, podem ser divididos em: reversão sustentada inicial (dentro de 7
dias) (26,6%); reversão sustentada tardia (após 7 dias) (9,7%) e reversão inicial com
recidiva de LRA (22,5%). Por outro lado, doentes que não recuperaram, foram divididos
em doentes que: reverteram inicialmente o quadro clinico, com recidivas de LRA (14,7%)
ou em doentes que nunca apresentaram reversão (26,5%). 41,2% dos doentes não
recuperaram, à alta hospitalar, apresentando uma sobrevida inferior,47sublinhando-se,
assim, a importância da monitorização dos indivíduos após LRA.46
5.4 Etiologias da DRA
Em 2014, um estudo Chinês48, com 303 doentes, com diagnóstico histológico de NTA,
NIA, glomerulonefrite crescêntica celular (GCC), microangiopatia trombótica aguda (MAT)
e lesões complexas (combinação de pelo menos 2 tipos histológicos anteriormente
mencionados), constatou que 90,1% se enquadravam nos critérios KDIGO de DRA dos
quais 65,3% foram classificados como tendo LRA. Evidenciou-se uma diferente distribuição
das etiologias, nomeadamente, a definição de LRA enquadrou-se em todos os doentes
com lesões complexas e em 79,2 % dos doentes com NTA, 57,0% com NIA; 64,0% com
13
GNCC; 50,0% com MAT. Os critérios de DRA sem LRA caracterizaram 15,6% de NTA,
36,4% NIA, 25, 7% GNCC e 18,2% MAT.48
Por um lado, DRA pode ocorrer sem evidência clínica, representando um período após
LRA, com implicações no diagnóstico e necessidades de guias clínicas, de modo a orientar
o seguimento e cuidados destes doentes.4 Por outro lado, não se sabe se a DRA
representa uma entidade patofisiológica, diagnóstica, terapêutica ou prognóstica,49 sendo
necessário estudar as lacunas de informação antes que esta terminologia seja aplicada na
prática clínica.4 Vários síndromes clínicos, incluindo glomerulonefrite rapidamente
progressiva, doença ateroembólica, obstrução do trato urinário, partilham características
da DRA.49
6. Medicina Preventiva
A transição de cuidados corresponde a uma oportunidade para reduzir o impacto da
LRA a longo prazo,22 sendo o período da DRA crucial para alterar a história natural da
doença renal.4 Atuar ao nível dos modificadores de doença (severidade da LRA, número
de episódios, duração da LRA e proteinúria) e fatores de risco (idade, raça, fatores
genéticos, hipertensão, diabetes mellitus e síndrome metabólico) pode permitir intervir nos
resultados, sejam eles eventos cardiovasculares, progressão da DRC, diminuição da
qualidade de vida ou morte.4 (Figura 1) Em Portugal, há necessidade de aumentar a
prevenção e articulação com as Unidades de Saúde Familiares (USFs), dado que a
prevenção primária, em articulação com a prevenção secundária, são os pilares de uma
intervenção eficaz, com gestão adequada e equilibrada desses recursos. 50
6.1 Biomarcadores renais
6.1.1 Creatinina sérica
Doentes com LRA podem não apresentar registo de Crs basal.1 Nessa situação,
KDIGO1 recomenda que uma estimativa deva ser determinada através da Modification of
Diet in Renal Disease (MDRD), assumindo, a TFG basal de 75 mL/min por 1.73 m2.1
Recorrendo a esta abordagem doentes, previamente diagnosticados com LRA, poderão
apresentar DRC.5
Em contexto agudo, Crs necessita de 2 a 3 dias para aumentar o seu valor, estando
dependente de taxas de produção e libertação do músculo esquelético.51 Limitações da
14
Crs passam pelo seu aumento mais tardio, em relação a novos biomarcadores.52
Atualmente, a normalização após um episódio de LRA pode tornar-se evidente com o
recurso a Crs. 7 Apesar dos seus valores elevados serem úteis na deteção de alterações
da filtração glomerular, a sua correlação com a progressão da LRA é baixa.53
Em 2017, Ravn B et al.54 compararam medições de Crs e Cistatina C, de 3077
internados na Unidade de Cuidados Intensivos. Analisando as TFGs (aquando alta
hospitalar e um ano após o seguimento) de 743 doentes (sem LRA) concluiu-se que Crs
sobrestimou TFG em todas as categorias de DRC, ao invés da Cistatina C que não
apresentou diferença ,estaticamente significativa, entre a categoria de TFG de 30 a 60
mL/min por 1.73 m2. Por último, com base em medições, aquando alta hospitalar, Cistatina
C identificou 628 doentes a mais, com TFG inferior a 60 mL/min por 1.73 m2
,comparativamente, à Crs sugerindo-se, assim, a implicação da Cistatina C para o
seguimento de doentes de elevado risco para DRC.54
6.1.2 Papel dos novos biomarcadores na progressão da LRA para DRC
Os biomarcadores renais são responsáveis por detetar lesão renal intrínseca ou
inflamação na LRA, sendo a sua possível aplicação na progressão de LRA, um objetivo
futuro,53 bem como num diagnóstico de LRA mais cedo.52 Apesar do uso de novos
biomarcadores estar limitado a investigação científica, Cistatina C e Neutrophil gelatinase-
associated lipocalin (NGAL) tem sido disponível, em alguns hospitais.52 Em 2016,
abordando o papel de biomarcadores como Cistatina C e NGAL, um estudo de Beitland S
et al.55 com 195 doentes evidenciou que concentrações urinárias de Cistatina C e NGAL
foram superiores nos doentes com LRA (definida por critérios KDIGO) à admissão e, ao
fim de 3 dias, bem como nos doentes que não sobreviveram, ao fim de 6 meses.55 Focando
no seu papel de avaliação da progressão de lesão, Greenberg J et al.53 ,em 2018,
avaliaram 408 crianças sujeitas a cirurgia de bypass cardiopulmonar. 43% apresentaram
LRA (definida por critérios AKIN), sendo que 16% tinham critérios de progressão (definida
pelo agravamento do estadio de LRA ou persistência de LRA estadio 3). Níveis plasmáticos
de Interleucina (IL), IL-8 apresentaram a maior associação com progressão a LRA,
verificando-se, também, correlação com NGAL, IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL- 13 e IL-18.53
15
6.2 Período máximo de primeira avaliação médica após resolução de LRA
6.2.1 Avaliação médica 3 meses após LRA
Segundo KDIGO1 a avaliação médica deve ocorrer 3 meses após a resolução da LRA,
novo episódio de LRA ou agravamento de DRC pré-existente.1 Se o doente apresentar
DRC, a frequência da sua monitorização depende da TFG e níveis de albuminúria. (Tabela
VII) Devemos orientar para nefrologia nas seguintes circunstâncias: LRA ou queda abrupta
da TFG; TFG inferior a 30 ml/min/1,73 m2; achado consistente de albuminúria significativa;
progressão de DRC; alterações do sedimento urinário; hipertensão refratária com 4 ou mais
agentes anti hipertensores; alterações persistentes dos níveis de potássio; nefrolitíase
recorrente e doença hereditária renal.13 (Tabela VIII)
Se os doentes não tiverem DRC considerar estes, como tendo risco aumentado de
DRC1, devendo ser orientados para programa de seguimento, para redução de risco com
obtenção, periodicamente, de valores de marcadores de lesão renal e estimação da TFG.56
A intensidade da vigilância deve ser proporcional ao risco4 com um período de seguimento
calculado individualmente, exigindo uma vigilância apertada nos doentes com LRA severa
(por exemplo, com necessidade de TSR)49 , doentes com DRA severa ou persistente e
comorbilidades que aumentem o risco de DRC (por exemplo: diabetes mellitus e/ou
proteinúria).4
A avaliação da função renal após LRA deve incluir medições de Crs, TFG e proteinúria,
de modo a avaliar as consequências de LRA e necessidade de consulta de especialidade.46
No que concerne a obtenção de medição de Crs, em 2014, Matheny M et al.57 mediram
este marcador em 10 995 doentes, após alta hospitalar por LRA (baseado na definição de
AKIN estadio 1). Após 3 e 12 meses, a Crs foi medida em 68,7% e 85,3% dos doentes,
respetivamente. Apenas 4,9% dos doentes não apresentaram medição de Crs, ao fim de
um ano de vigilância.57
6.2.2 Papel da recuperação da função renal na primeira avaliação médica
Atendendo que LRA seguida de DRC é tipicamente um evento tardio, o custo-
benefício da avaliação de todos os doentes com LRA, aos 3 meses, ainda não está
estabelecido.49 Em 2015, uma investigação de Kirwan C et al.58, descrita posteriormente
nesta dissertação, evidenciou TFG basais superiores e valores de Crs basais inferiores em
16
relação aos obtidas, à alta hospitalar, e 3 a 6 meses após LRA, não se tendo verificado
diferença significativa entre TFG e Crs aquando alta hospitalar e 3 a 6 meses após.58 Em
2016, Ponce D et al.59 analisou 509 doentes com LRA estadio 3 (critérios AKIN) e
seguimento a cada 3 meses, durante o primeiro ano, a cada 6 meses, no segundo ano e,
posteriormente, anualmente. Recuperação da função renal foi definida pelo quociente entre
TFG aquando alta hospitalar e TFG de referência. A TFG aumentou 6 meses após alta,
tornando-se similar à TFG basal, permanecendo estável, no primeiro ano.59 Resultados,
sugerem, no entanto, que a recuperação renal não deva ser avaliada, antes dos 6 meses,
após episódio de LRA.5
6.3 Cuidados de Saúde Primários e Secundários
6.3.1 Cuidados de Saúde prestados de acordo com as diferentes especialidades
médicas
Num estudo de Kirwan C et al.58 de um total de 219 doentes com LRA que realizaram
TSR, 182 foram propostos para seguimento após alta hospitalar. Da população de doentes
que compareceu (142), apenas 55% tiveram uma medição dos valores da Crs na primeira
consulta (tempo mediano de 6 semanas). Contudo, 57% da população de estudo inicial
(124/219) tiveram medição de Crs, entre 3 a 6 meses, realizada noutro hospital ou em
cuidados de saúde primários. De realçar, que 12% da população convidada para
seguimento, foi referenciada, posteriormente, para nefrologia, tendo a medição de Crs sido
obtida em todos os doentes.58
Com o intuito de avaliar o impacto na sobrevivência nos cuidados prestados a doentes
com LRA por diferentes especialidades, Harel Z et al. (2013)60 analisaram 3877 doentes
com LRA que necessitaram de diálise. Não existiram diferenças significativas, no que
concerne, a sobrevivência, ao fim de 2 anos, entre os doentes que foram observados por
um clínico geral, em comparação com os doentes que tiveram consultas de Cardiologia
e/ou Medicina Interna. Contudo, o benefício na sobrevivência foi superior se seguimento
por Nefrologia, após hospitalização.60
6.3.1.1 Seguimento por Nefrologia após LRA
O seguimento por Nefrologia está associado a maior qualidade de vida, incluindo,
melhores recursos de saúde e maior consistência no acompanhamento. A consulta de
17
nefrologia, até 90 dias após alta hospitalar, por episódio de LRA, com necessidade de
diálise, foi associada a um risco de mortalidade 24% menor, ao fim de 2 anos. Por um lado,
o benefício de seguimento inicial por nefrologia (maior sobrevivência) foi superior nos
doentes sem consulta de nefrologia prévia à hospitalização, ou seja, é mais pronunciado
em doentes com doença renal de novo, dado a gestão inicial da patologia e suas
complicações. Por outro lado, doentes que já eram seguidos por nefrologia podem
apresentar doença renal com complicações e múltiplas patologias, sendo o benefício de
consulta por especialidade atenuado. Seguimento por nefrologia, foi associado a uma
maior probabilidade de realização de diálise, sugerindo-se que indivíduos com doença
renal avançada são, preferencialmente, referenciados para esta especialidade.60
Recomenda-se um acesso universal a cuidados nefrológicos, sendo que qualquer
doente com indicação para avaliação e tratamento nefrológico pode aceder, habitualmente,
com facilidade a estes cuidados. Em Portugal, em 2015 existiam 11,5 nefrologistas por
cada 1000 casos de DRC estadio 5, sendo desta forma fulcral, contribuir para o
rejuvenescimento e o redimensionamento das equipas dos Serviços de Nefrologia do
Sistema Nacional de Saúde (SNS).50
6.3.2 Proposta de algoritmo de seguimento após hospitalização por LRA
Kirwan et al.58 e Göcze I et al.46 propuseram algoritmos de seguimento de doentes
com LRA estadio 2 e 3. Após LRA estadio 2 ou 3, avaliação médica deve incluir medições
de Crs, TFG e proteinúria46e, de acordo, com o compromisso renal,58(Crs superior a
2mg/dl58 ou TFG inferior a 60 ml/min/1,73 m2 46) avaliar entre 2 a 4 semanas ou 3 meses,
após a alta hospitalar.58 Perante função renal estável e um seguimento de 6 a 12 meses,
1 de 3 cenários podem ser possíveis: referenciação para Cuidados de Saúde Primários se
DRC estadio 1 a 3; seguimento por especialidade de Nefrologia se DRC 4-5; ausência de
DRC, sendo estes doentes considerados uma população de risco.46 (Figura 2) Desta forma,
melhorar o conhecimento dos clínicos sobre as consequências adversas da LRA é fulcral,
uma vez que a maioria desses doentes não irão ser avaliados por nefrologistas,24 evitando-
se o subdiagnóstico e subtratamento.60
6.3.3 Proposta de modelo de equação de risco de progressão para DRC
Aquando alta hospitalar poderá ser útil identificar, através de programas informáticos,
quais os sobreviventes que após episódio de LRA apresentem elevado risco de progressão
para DRC.61 Em 2011, Chawla L et al. 61 desenvolveram 3 modelos de equação de risco,
18
com o foco na população de LRA e sucessiva progressão para DRC estadio 4. A primeira
fase do estudo incluiu 5351 Veteranos com LRA sem DRC prévia, num período de 5 anos.
De seguida, foi incluído um grupo controlo constituído por 11 589 doentes com diagnóstico
de enfarte agudo do miocárdio ou pneumonia.61
Na hipótese de modelo primário de equação foram usadas diversas variáveis (como
por exemplo: idade, raça, tempo em risco (período desde o diagnóstico até ao fim de
seguimento ou morte) e diabetes mellitus), tendo-se evidenciado, na população de doentes
com LRA, uma curva de Receiver Operating Characteristic (ROC) de 0.82. De modo a
simplificar o modelo primário, foi desenvolvido um modelo secundário com as seguintes
variáveis: idade, tempo em risco, média da Crs e albumina séricas à admissão,
demonstrando-se uma curva de ROC de 0.81, nos doentes com LRA. Doentes com
pontuação superior, ao ponto de coorte, -2.2, apresentaram um risco de DRC estadio 4 de
3,76. Um modelo alternativo foi desenvolvido incorporando os critérios RIFLE, necessidade
de diálise, TFG basal e albumina, apresentando uma curva de ROC menor (0.77).61
Embora, todos os modelos apresentassem boa reprodutibilidade com curva ROC
de pelo menos 0,81, na população de controlo, limitações do estudo passam pelo o foco,
na população de Veteranos, não sendo representativo de outras populações, como sexo
feminino, bem como de doentes com DRC prévia (dado a sua exclusão no estudo). É
necessário posterior validação com recalibração, para outras populações, antes da sua
aplicação na estratificação de sobreviventes após episódio de LRA.61
7. Conclusão
KDIGO definiu os conceitos de LRA e DRC recorrendo a valores de Crs, débito urinário
e TFG. Nos últimos anos, vários artigos originais e de revisão demonstraram a relação
bidirecional entre LRA e DRC, realçando-se um contínuo de doença desde o episódio de
LRA até DRC. Recentemente, o grupo ADQI propôs uma classificação em estadios da
DRA. A identificação de doentes com DRA, nomeadamente no estadio 0, enfatiza a
importância de elaboração de algoritmos estruturados, para doentes que após LRA não
apresentem DRC, à semelhança das guias de seguimento para doentes renais crónicos,
já existentes.
Limitações desta dissertação passam pela necessidade de demonstrar a
progressão de LRA em DRC, através dos critérios de causalidade de Hill. Além disso, é
19
fulcral o uso de conceitos uniformes, nomeadamente, de LRA e DRC à luz das guidelines
em vigor, KDIGO, bem como, de recuperação renal. Este último ponto é fundamental para
validar resultados de estudos que sugerem que a recuperação renal não deva ser avaliada
antes dos 6 meses.
Em suma, doentes com episódio de LRA apresentam risco de DRC, existindo
correlação com o número de episódios, severidade e duração. A adoção de medidas de
Medicina Preventiva é crucial, uma vez que nem todos irão ter acesso a consulta por
Nefrologistas. Futuramente, são necessários mais estudos sobre o complexo mecanismo
da fisiopatologia da progressão da LRA para DRC e seus intervenientes, nomeadamente
de, miRNAS e HIF, de modo a compreender o seu potencial benefício na terapêutica da
LRA e consequente, proteção para progressão para DRC.
20
8. APÊNDICE
Tabela I- Critérios RIFLE para LRA
RIFLE
Creatinina sérica (Crs)
Débito urinário
Risk
Aumento de 1,5x de Crs Ou
Diminuição de >25% da TFG
<0,5 mL/kg/ h x 6 horas
Injury
Aumento de 2x de Crs Ou
Diminuição de >50% da TFG
<0,5 mL/Kg/ h x12 horas
Failure
Aumento de 3x de Crs Ou
Diminuição de >75% da TFG Ou
Crs >= 4 mg/dl (com um aumento >= 0,5
mg/dL)
<0,3 mL/Kg/h x24horas OU
Anúria x 12 horas
Loss Persistência de Insuficiência renal aguda = perda de
função renal > 4 meses
End Stage Kidney Disease Insuficiência renal crónica terminal > 3 meses
Adaptado de Bellomo R et al. (2004)2.
Legenda: Creatinina sérica (Crs); taxa de filtração glomerular(TFG).
21
Tabela II- Critérios AKIN para LRA
AKIN
Estadio
Creatinina sérica (Crs)
Débito urinário
1 Aumento de 1,5x a 2,0x de Crs
OU Aumento de Crs >=0,3
mg/dl
<0,5 mL/kg por h > 6 horas
2 Aumento de 2,0x a 3,0x de Crs.
<0,5 mL/Kg por h > 12 horas
3 Aumento de > 3,0x de Crs Ou
Aumento de Crs >= 4,0 mg/dl (com um aumento agudo de pelo menos 0,5
mg/dL)
<0,3 mL/Kg por h em 24 horas
Ou Anúria em 12 horas
Iniciação de TSR.
Adaptado de: Mehta R et al. (2007). 3
Legenda: Creatinina sérica (Crs) ; terapêutica de substituição renal (TSR).
22
Tabela III – Critérios KDIGO para LRA
Adaptado de: KDIGO Acute Kidney Injury Work Group (2012).1
Legenda: Creatinina sérica (Crs); terapêutica de substituição renal (TSR).
KDIGO
Estadio
Concentração de
Creatinina sérica (Crs)
Débito Urinário
1 Crs 1,5- 1,9x nível Ou
Aumento Crs >= 0,3 mg/dl
<0,5 ml/kg/hr por 6-12 horas
2 Crs 2,0-2,9x < 0,5 ml/kg/hr por >= 12 horas
3 Crs 3,0x Ou
Aumento Crs >= 4,0 mg/dl Ou
Iniciação de TSR Ou
Em doentes <18 anos, decréscimo da TFG até < 35ml/min por 1,73 m2
< 0,3 ml/kg/hr por >= 24 horas
Ou Anúria por >= 12 horas
23
Tabela IV – Critérios KDIGO para DRC
Adaptado de: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group.(2013).13
Legenda: Taxa de filtração glomerular (TFG); Prognóstico da DRC segundo categorias de TFG e albuminúria. Verde: baixo risco; Amarelo: risco moderadamente aumentado; Laranja: elevado risco; Vermelho: muito elevado
Categorias de albuminúria
A1
A2
A3
Normal a ligeiramente aumentado
Moderadamente aumentado
Severamente aumentado
Categorias de TFG(ml/min/1,73 m2) <30 mg/g <3 mg/mmol
30-300 mg/g 3-30 mg/mmol
>300 mg/g >30 mg/mmol
1 Lesão Renal com TFG normal ou aumentada
>= 90
2 Lesão Renal com decréscimo de TFG ligeira
60-89
3a Decréscimo ligeiro a moderado de TFG
45-59
3b Decréscimo moderado a severo da TFG
30-44
4 Decréscimo severo da TFG
15-29
5 Doença renal em estadio terminal
<15
24
Modificadores de doença:
✓ Severidade, duração da LRA
✓ Estadio da DRC ✓ Número de episódios ✓ Proteinúria
Figura 1 – LRA e DRC como síndromes interconectados
Adaptado de: Chawla L et al.(2014).9
Legenda: Lesão Renal Aguda (LRA) e Doença Renal Crónica (DRC) partilham fatores de risco e modificadores de doença. DRC pode-se desenvolver após LRA, sendo que DRC é um importante fator de risco para o desenvolvimento de LRA. LRA, DRC ou as duas patologias em conjunto podem contribuir para o aumento de patologias cardiovasculares, progressão no decréscimo de função renal e diminuição da qualidade de vida.
Fatores de risco
✓ Idade ✓ Raça ou grupo étnico ✓ Fatores genéticos ✓ Hipertensão arterial ✓ Diabetes mellitus ✓ Síndrome metabólico
Consequências
✓ Patologias cardiovasculares e renais( DRC Estadio 5)
✓ Redução da qualidade de vida
✓ Morte
Lesão
Renal
Aguda
Doença
Renal
Crónica
25
Tabela V- Critérios de Causalidade de Hill
Adaptado de: Hill (1965) 34e Rifkin D et al.(2012).35
Força de associação A força de associação pode tornar a relação de causalidade mais provável.
Consistência A associação pode ser replicada, por vários autores, em vários estudos em diferentes locais e circunstâncias.
Especificidade Uma única causa produz o efeito, sem outros mecanismos explicativos.
Temporalidade A causa (exposição) deve preceder o efeito (doença).
Gradiente dose-resposta O aumento da exposição correlaciona-se com a incidência e magnitude do efeito.
Plausibilidade A associação está de acordo com a biologia e patologia à luz dos conhecimentos atuais.
Coerência A associação estabelecida não deve divergir com os conhecimentos da história natural e biologia da doença.
Experimentação Com base em estudos experimentais, pode-se averiguar se a relação de associação pode ser prevenida ou mitigada.
Analogia O efeito de fatores semelhantes pode ser considerado noutras populações.
26
Tabela VI - Recomendações do grupo ADQI dos estadios de DRA
Adaptado de: Chawla L et al.(2017). 4
Legenda: Creatinina sérica (Crs); terapêutica de substituição renal (TSR).
Estadio 0
Estadio 0A Ausência de critérios B ou C- Sem evidência de
lesão ou perda de função renal, após episódio de
LRA.
Apresentam risco para eventos a longo prazo.
Estadio 0B Níveis de Crs regressaram ao basal.
Apresentam evidência
de lesão renal contínua, reparação e/ou
regeneração ou perda de reserva renal.
Estadio 0B/C Níveis de Crs não regressaram ao basal.
Apresentam evidência
de lesão renal contínua, reparação e/ou regeneração.
Estadio 0C Crs elevados mas < 1,5x.
Estadio 1 Níveis de Crs 1,5 a 1,9x
Estadio 2 Níveis de Crs 2,0 a 2,9x
Estadio 3 Níveis de Crs 3,0x Ou
Aumento de pelo menos 4,0 mg/dL
Ou Necessidade de TSR
27
Tabela VII- Guia da frequência de monitorização (número de vezes por ano), segundo TFG e categoria de albuminúria.
Categorias de albuminúria
A1
A2
A3
Normal a ligeiramente aumentado
Moderadamente aumentado
Severamente aumentado
Categorias de TFG(ml/min/1,73 m2) <30 mg/g <3 mg/mmol
30-300 mg/g 3-30 mg/mmol
>300 mg/g >30 mg/mmol
1 Lesão Renal com TFG normal ou aumentada
>= 90 1 se DRC
1 2
2 Lesão Renal com decréscimo de TFG ligeira
60-89 1 se DRC 1 2
3a Decréscimo ligeiro a moderado de TFG
45-59 1 2 3
3b Decréscimo moderado a severo da TFG
30-44 2 3 3
4 Decréscimo severo da TFG
15-29 3 3 4+
5 Doença renal em estadio terminal
<15 4+ 4+ 4+
Adaptado de: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group.(2013) 13
Legenda: taxa de filtração glomerular (TFG); A coloração representa o risco de progressão por intensidade.
28
Tabela VIII- Guia para referenciação para nefrologia segundo TFG e albuminúria
Categorias de albuminúria
A1
A2
A3
Normal a ligeiramente aumentado
Moderadamente aumentado
Severamente aumentado
Categorias de TFG(ml/min/1,73 m2) <30 mg/g <3 mg/mmol
30-300 mg/g 3-30 mg/mmol
>300 mg/g >30 mg/mmol
1 Lesão Renal com TFG normal ou aumentada
>= 90
Monitorização Referenciação*
2 Lesão Renal com decréscimo de TFG ligeira
60-89 Monitorização Referenciação*
3a Decréscimo ligeiro a moderado de TFG
45-59 Monitorização Monitorização Referenciação
3b Decréscimo moderado a severo da TFG
30-44 Monitorização Monitorização Referenciação
4 Decréscimo severo da TFG
15-29 Referenciação* Referenciação Referenciação
5 Doença renal estadio terminal
<15 Monitorização Referenciação Referenciação
Adaptado de: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. (2013).13
Legenda: taxa de filtração glomerular (TFG); Asterisco(*) representa as situações em que os clínicos podem discutir com o serviço de nefrologia dependendo, dos acordos locais, para monitorização e referenciação.
29
Figura 2- Proposta de algoritmo de seguimento de doentes com LRA estadio 2-3,
após hospitalização.
Adaptado de : Kirwan C et al. (2015)58 e Göcze I et al. (2017)46
Legenda: Lesão Renal Aguda (LRA); Terapêutica de Substituição Renal (TSR); Doença Renal
Crónica (DRC); Compromisso renal significativo definido por Creatinina sérica (Crs) superior a 2
mg/dl ou Taxa de filtração glomerular (TFG) <60 mL/min/1,73 m2; Reavaliação médica da função
renal deve incluir medição da creatinina sérica Crs. TFG e proteinúria.
Admissão hospitalar por
LRA estadio 2-3/ TSR durante hospitalização
Compromisso renal significativo
Sim
Medição de Crs dentro de
2-4 semanas
Seguimento por Nefrologista
Frequência do seguimento de acordo com decisão
clínica
Seguimento de episódio de
LRA
Reavaliação médica
Não
Seguimento de episódio de LRA
3 meses após a alta
Função renal estável
Não
Reavaliação médica
Seguimento por
Nefrologista
Seguimento de episódio
de LRA
Reavaliação médica
Seguimento de episódio
de LRA
Sim
Reavaliação médica entre 6 a 12 meses após
DRC estadio
4-5
Reavaliação médica
Seguimento por Nefrologia
Seguimento de episódio de LRA
Reavaliação médica
DRC 1-3
Cuidados de Saúde Primários
Sem DRC
Doentes em risco
Aquando alta hospitalar medição de: Crs,TFG e proteinúria
30
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