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Imunoterapia nos Tumores Ginecológicos: onde estamos e para onde vamos?
Câncer de endométrio
Dr Donato Callegaro FilhoMédico oncologista titular do Hospital Israelita Albert Einstein
Declaração de Conflito de Interesses
Não tenho potenciais conflitos de interesse para essa apresentação.
(1) INCA 2018/(2) DATASUS-SIM 2013/(3) Morice P et al. Lancet 2016
2º tumor ginecológico/ 7º em ♀ em incidência (6.600 casos) (1)
3º tumor ginecológico em mortalidade (1.290 casos) (2)
75% Estádio precoce (FIGO I ou II) (3)
SG5 anos: EC I/II - 74-91% / EC III - 57-66% /EC IV – 20-26%
Bokhman JV. Gynecol Oncol. 1983/ Morice P et al. Lancet 2016
Subtipos de Bokhman
TCGA et al. Nature 2013
Classificação molecular- TCGA
Expressão de PD-1, PD-L1 e TILs (POLE/MSI/MSS)
Howitt BE, et al. JAMA Oncol. 2015
Alto número de mutações somáticas (POLE/MSI) =
Deficiência no gene de reparo (MMR)/Instabilidade microsatélite (MSI) : 20-40% CE endometrióides / 2% CE serosos
POLE: 6-12% CE endometrióides/ 9-25% CE serosos
Alexandrov LB, et al. Nature 2013
Mutação POLE e MSI lembram melanoma em prevalência de mutação
Prevalência de mutações somáticas nos # tipos tumores
Teng MW, et al. Cancer Res. 2015
Tipos de microambiente tumoral (TILs e PD-L1)
Piulats JM, et al. Clin Cancer Res. 2016
TILS + / PD-L1+
TILS - / PD-L1-
Tratamento da doença metastáticaTerapia de 1ª linha:
➢ Quimioterapia: Carboplatina e Paclitaxel (GOG 209)(1)
• Taxa de resposta 40%-50%
➢ Hormonioterapia:
• Taxa de resposta 20-30% pacientes não selecionados em relação status receptor hormonal(2)
Sem terapia de 2ª linha padrão
➢ Quimioterapia- Taxa de resposta < 15%
➢ Antiangiogênicos
➢ Terapia alvo
MSI-H presente em 20-30% EC(1) Miller D et al. Gynecol Oncol 2012/ (2) Fleming GF, et al. J Clin Oncol. 2007
Le DT, et al. N Engl J Med. 2015 (ASCO 2015)
Estudo fase 2 (N=41)Pembrolizumabe 10mg/kg q 2sem
2/2 pts com EC responderam (1RC / 1RP)
Cohort C:ORR 71%PFS 67%
NCT01876511
Fader NA, LBA#3, SGO 2016
Fase II: Pembrolizumabe ≥ 2ª Linha EC recorrente com MSI-H
➢ Pembrolizumabe 10mg/kg q 2 semanas
➢ Pts CE com MSI-H de 1 única instituição
➢ >1 linha de tratamento (~ 2 linhas prévias)
➢ N=9 (100% histologia endometrióide)
➢ 5/9 respostas objetivas (56%): 1 RC (4ª linha/SED 17 meses) e 4 RP
➢ 1/4 Resposta mista
➢ Benefício clínico: 88,9%
➢ SG 12 meses: 89%
Fase II Pembrolizumabe em MSI-H
Diaz LA, et al. ASCO 2017Diaz LA, et al. ESMO 2017
KEYNOTE(KN)164 and KN158
Pembrolizumabe 200mg q 3 semanas
CCR/MSI-H (KN164)
Não CCR/MSI-H(KN158)
N 61 21 (4 endométrio)
Taxa resposta 26,2% 42,9%
Benefício clínico 50,8% (n=31) 66,7% (n=14)
NCT02460198 NCT02628067
CCR/MSI-H (KN164)
Não CCR/MSI-H(KN158)
N 61 77 (17 endométrio)
Taxa resposta 27,9% 37,7%
Duração resp NR NR
SLP6m/SG6m 43%/87% 45%/73%
NCT02460198 NCT02628067
https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm560040.htm
Ott PA et al. J Clin Oncol. 2017 (ASCO 2016)
➢ Pembrolizumabe 10mg/kg q 2 semanas
➢ >1 linha de tratamento (62,4% ≥ linhas QT)
➢ N=24 (PD-L1 positivo ≥ 1%) obs: status MSI 19: 1 MSI-H/18 MSI-L
➢ RP: 3 (13%) (1POLE/1MSI-L/1 Unknown), DE: 3 (13%)
➢ Duração mediana de resposta: 24,6 sem
➢ EA grau 3: 13,5%
➢ Perfil segurança favorável, atividade duradoura em CE PD-L1+
➢ Benefício clínico estudado- fase II- KEYNOTE-158 (NCT02628067)
Fase Ib (KEYNOTE-028): Pembrolizumabe ≥ 2ª Linha EC recorrente com PD-L1+
SLP 6 meses: 19%
SG 6 meses: 68,8%
Fleming GF, et al. ASCO 2017 (#5585)
Fase Ia: Atezolizumabe EC recorrente
➢ Atezolizumabe 1200mg ou 15mg/kg q 3 semanas
➢ N=15 (PD-L1 positivo ≥ 5% inicialmente/ depois independente)
➢ 93% ≥ 2 linhas de tratamento, 1/15 MSI-H, 7/15 MSS, 7/15 Unknown
➢ 5/15 Endometrioide, 5/15 seroso, leiomiosarcoma 1/15, 4/15 unknown
➢ ORR: 13% (2/15)- ambos RP (1 MSS/TIL alto, 1 MSI/TIL mod), SLP 7,3 e 8,1m
➢ 2/15 DE, 9/15 PD, 2/15 não avaliado.
➢ Benefício clínico: 4/15: 27%
➢ SLPm:1,7m
Hasegawa K, et al. ASCO 2018 (#5594)
Fase II: Nivolumabe CE e CU recorrente
➢ Nivolumabe 240 mg q 2 semanas
➢ 23 CE (15 endometrióide, 6 endométrio outras hist., 2 carcinosarcomas)
➢ >1 linha de tratamento (14/23 (60%) ≥ 2 linhas QT)
➢ TR: 23% (5/22 avaliados) / Resposta duradoura: 5/5
➢ TR independente status PD-L1 (PD-L1 posit: 25% (2/8) vs PD-L1 neg: 21% (3/14)).
➢ MSI-H – 2/2 resposta parcial e duradoura.
➢ SLP 3,4 meses / SG6m 73% e SG12m (premilinar) 49%.
Makker V, et al. ASCO 2017 (#5598)/2018 (#5596)
Fase II: Lenvatinibe +Pembrolizumabe(Inibidor multiquinase)
Independete instabilidade(N=53)
Evento adverso:G1-3:94%G3: 70% (HAS, fadiga, diarreia, hipotireoidismo)
SLPm: 7,4m
Resposta apesar expressão PD-L1 ou MSI
Outros estudos com inibidores de checkpoint em CENCT02628067(MK-3475-158/KEYNOTE-158)
NCT02899793 NCT02912572
Drug Pembrolizumabe (aPD-1) Pembrolizumabe(aPD-1) Avelumabe (aPD-L1)
Phase II II II
Cohort PD-L1 status/gene expressionprofiling/ MSI status (solid tumors)
2L+ (Ultramutated e hipermutated EC)
2L+ (MSS/MSI-H/POLE) EC
Primary outcome Safety/ efficacy ORR, safety by CTCAEv4 PFS6 / ORR
Status Recruiting Recruiting Recruiting
ClinicalTrials.com
Estudos com associação de QT e inibidores de checkpoint
NCT02549209 NCT02423954 NCT02914470 (PROLOG)
Drug Pembro/Carbo/taxol Nivolumabe/QT Atezolizumabe/Carbo/ciclo
Phase II Ib/II Ib
Cohort 1L+ 2L+ 2L+
Primary outcome ORR Recommended phase 2dose Toxicity by CTCAEv4
Status Recruiting Completed Active, not recruiting
ClinicalTrials.com
➢ QT- ambiente positivo para o sistema imunológico
Estudos com associação de aPD-1+aCTLA-4
NCT02982486 NCT02834013 NCT03015129
Drug Nivolumabe+ipilimumabe Nivolumabe+ipilimumabe Durvalumabe+/-tremelimumabe
Phase II II II
Cohort 2L+ (sarcomas/EC-MMR deficient) 1L+, Rare tumors 2L+
Primary outcome ORR ORR ORR
Status Not yet recruiting Recruiting Recruiting
ClinicalTrials.com
Estudos com associação de aPD-1+TKI/imTor/antiangiog
NCT02646748 NCT02423954 NCT02606305
Drug Pembrolizumabe/Itacitinib (TKI) Nivolumabe+temsirolimus ou QT IMGN853+beva,carbo,PLD xpembro
Phase I Ib/II I
Cohort 2L+ 2L+ 2L+
Primary outcome Safety by CTCAEv4 Recommended phase 2dose ORR, safety
Status Recruiting Terminated recruiting
ClinicalTrials.com
Tratamento pré operatório
NCT02630823 NCT02728830
Drug Pembrolizumabe Pembrolizumabe
Phase - Pilot study
Cohort EIII/IV – duas doses pré cirurgia Surgical candidate- one dose prior
Primary outcome Safety Fold change in tumor ImmuneInfiltrates/ toxicity
Status Recruiting Recruiting
ClinicalTrials.com
Tratamento baseado na detecção de resistência imune
Ribas A. Cancer Discov. 2015 Sadelain M, et al. Nature. 2017
Terapia adaptativa de células em CENCT01174121 NCT02239861 NCT02580747
Drug Autologous TIL Tumor Antigen specific-CTL Mesothelin CAR-T-cells
Phase II I I
Cohort Metastatic EC (and other)Access to tumor
EC (and other) Mesothelin positive EC
Primary outcome Tumor response(after PD start pembrolizumab)
Safety Safety
Status Recruiting Active, not recruiting Recruiting
ClinicalTrials.com
Vacinas em desenvolvimento em CE
Antigens presented on the surface (1)
➢ Survivin- proteína anti-apoptótica (2): Resposta imune em 10/39 pts (25%)
➢ WT1 –vacina base cels dendriticas(3): Resposta imune em 3/4 pts
(1) Kvistborg P, et al. Curr Opin Immunol. 2013(2)Vanderstraeten A, et al. J Immunother. 2015(3) Coosemans A, et al. Anticancer Res. 2013
Chen DS, et al. Nature. 2017
Futuro
Alvos para fatores que influenciam set-point imune do câncer.
OBRIGADO