IMUNOLOGIA MATERNO-FETAL

APECTOS FUNDAMENTAIS DA IMUNOLOGIA MATERNO-FETAL

A sobrevivncia fetal um grande enigma do ponto de vista imunolgico. Como apresenta antgenos de origem paterna, o feto deveria ser reconhecido e rejeitado pelo organismo materno.O feto portador de MHC (Complexo principal de histocompatibilidade) paternos e antgenos de histocompatibilidade menores, diferentes daqueles da me. E ainda assim, uma me pode gerar de maneira bem sucedida, vrios filhos que expressam as mesmas protenas de MHC estranhas originrias do pai. Um dos problemas para que se surja uma explicao adequada que a aceitao do aloenxerto fetal to normal que difcil estudar o mecanismo que evita a rejeio; se o mecanismo de rejeio ao feto raramente ativado, como analisar os mecanismos que o controlam?Vrias hipteses tm sido sugeridas para explicar a tolerncia normalmente demonstrada ao feto.Foi proposto que por alguma razo o feto no reconhecido como estranho. H evidencias contra essa hiptese, pois mulheres que geraram vrios filhos geralmente produzem anticorpos contra as protenas do MHC paternas e antgenos de eritrcitos; A exposio materna a antgenos de origem paterna comprovada pela identificao de anticorpos (Ac) citotxicos anti-HLA de classe I e II em soro de multparas. A deteco destes anticorpos considerada sinal de reconhecimento das diferenas antignicas materno-fetais, uma vez que sua incidncia aumenta de acordo com o nmero de gestaes, entretanto, ainda no est esclarecido qual o papel destes anticorpos.Entretanto, a placenta que um tecido derivado do feto parece sequestr-lo das clulas T maternas. O trofoblasto no expressa as protenas clssicas do MHC de classes tipo I e II, tornando-se resistente ao reconhecimento e ao ataque pelas clulas T maternas. Os tecidos que no possuem a expresso da classe I so, entretanto, vulnerveis ao ataque por clulas NK por meio da expresso de uma molcula HLA de classe I a HLA-G. Essa protena demonstrou ligar-se aos dois principais inibidores dos receptores NK, K1R1 e K1R2, e inibir a morte pelas clulas NK. Estudos experimentais revelam a presena de Antgeno HLA-G em placenta e em citotrofoblasto extraviloso, em maior intensidade no primeiro trimestre, decrescendo com o decorrer da gestao. Estes antgenos de membrana promovem a interao com diferentes tipos celulares e, consequentemente, determinam e coordenam muitas funes imunolgicas que incluem a modulao do padro de citocinas e fatores de crescimento produzidos, inibio da atividade ltica de clulas NK, a apresentao de peptdeos virais para clulas T e ainda, influenciam o processo de apoptose de clulas T ativadas. Assim, os Antgenos HLA- -G desempenham um papel central no desencadeamento e manuteno de tolerncia imunolgica materno-fetal e na defesa contra infeces.Anticorpos anti-idiotpicos como os anti-anti-HLA classe I, classe II e anti-anti HLA-G podem ser identificados com maior frequncia em multparas. Existem indicaes de que favoream a gestao protegendo as clulas fetais da ao de clulas citotxicas de origem materna.Anticorpos anti-espermatozides (AAE) influenciam o desenvolvimento dos gametas e na fertilizao. Em mulheres podem ser identificados em sangue, fludo de folculo ovariano, secreo vaginal e cervical. Em homens podem ser detectados no smen, plasma seminal, soro ou ligado ao espermatozide. A presena de AAE parece estar associada diminuio de fertilidade em ambos os sexos. A placenta tambm pode sequestrar o feto das clulas T da me por um mecanismo ativo de retirada de nutrientes. A enzima indolamina 2,3-dioxigenase expressa em altos nveis por clulas na interface me-feto. Essa enzima cataboliza e, portanto elimina o aminocido essencial triptofano nesse local e clulas T que no tm acesso ao triptofano mostram resposta reduzida. provvel que a tolerncia ao feto seja um processo multifatorial. O trofoblasto no atua como uma barreira absoluta entre a me e o feto, as clulas sanguneas fetais podem atravessar a placenta e ser detectadas na circulao materna, embora em numero muito pequeno. O sucesso gestacional depende da equilibrada interao entre populaes celulares e mediadores presentes na unidade materno-fetal, sendo determinante a participao da decdua, que a camada funcional do endomtrio, e exerce diversas funes biolgicas nutritivas, estruturais e imunolgicas, tanto quanto o prprio trofoblasto. Tal como o epitlio da medula ssea, a decdua constitui um local de migrao e desenvolvimento celular. Esta populao composta fundamentalmente por clulas Natural Killer uterinas (NKu) que parecem controlar o processo de implantao e diferenciao do trofoblasto (80%), linfcitos T (10%) e macrfagos (10%). Estas clulas se acumulam no stio de implantao em grande nmero e densidade, influenciando o direcionamento da resposta imunolgica materna.A interao entre as molculas HLA-C expressas pelas clulas trofoblsticas e as clulas NKu, presentes na decdua, representa um mecanismo de proteo do trofoblasto contra os efeitos exercidos por mediadores citotxicos liberados por clulas NK. De modo similar, as molculas HLA-G atuam no sentido de proteger as clulas trofoblsticas contra a agresso pelo sistema imunolgico materno.Outro fator que pode contribuir para a tolerncia materna ao feto a secreo de citocinas na interface materno-fetal. Tanto o epitlio uterino quanto o trofoblasto secretam citocinas, incluindo o TGF-, a IL-4 e a IL-10. Esse padro de citocinas tende a suprimir as respostas Th1. A induo ou a injeo de citocinas como o IFN~y e a IL-12, que promovem as respostas Th1 em animais experimentais, promove reabsoro fetal, o equivalente do aborto espontneo em seres humanos. Finalmente possvel que as clulas T reguladoras possam exercer um papel na supresso da resposta ao feto. Citocinas provenientes do complexo feto-placenta esto envolvidas em todas as etapas do processo de reproduo. Influenciam o desenvolvimento dos gametas, a implantao, a evoluo da gestao e, finalmente, o desencadeamento e o prprio trabalho de parto. Compondo uma intrincada rede, as citocinas interagem entre si exercendo mltiplos efeitos que dependendo das condies podem favorecer ou prejudicar o desenvolvimento da gestao. No trato reprodutivo so diversas as fontes destes mediadores, incluindo clulas de origem materna e fetal, clulas do sistema imune, clulas epiteliais uterinas, trofoblsticas e deciduais. Na tabela 1 esto relacionadas as principais citocinas envolvidas na gestao.Wegmann et al. apresentaram a primeira teoria para tentar explicar a participao das citocinas na gestao. De acordo com esta proposio, citocinas de perfil Th1 exercem efeito deletrio, induzindo a reao inflamatria e a necrose placentria, podendo assim comprometer o desenvolvimento do feto e/ou placenta. Por outro lado, as citocinas Th2 so benficas para a gestao, promovendo a proliferao e diferenciao de clulas trofoblsticas e a placentao, alm disso, desempenham um papel protetor sobre a unidade feto-placentria inibindo a produo de citocinas do tipo Th1. De acordo com esta teoria, o sucesso gestacional est associado ao desenvolvimento preferencial de perfil Th2.

A progesterona influencia a resposta imunolgica induzindo a ativao preferencial de clulas TH2. Alm disso, na presena deste hormnio, os linfcitos perifricos de gestantes saudveis produzem uma protena mediadora chamada fator bloqueador induzido pela progesterona (PIBF). Este mediador exerce funes imunomodulatrias, tambm favorece a secreo de citocinas tipo Th2, como IL-3, IL-4 e IL-10, enquanto inibe as citocinas Th1, como o interferon (IFN).Diversas evidncias sugerem que muitos casos de aborto espontneo de repetio AER sem etiologia definida resultem de alteraes na relao imunolgica materno-fetal. Considera-se que o abortamento de causa auto-imune quando h produo de anticorpos contra antgenos maternos (auto-anticorpos), gerando alterao na relao materno-fetal. Est relacionado presena da sndrome de anticorpos antifosfolpideos (SAF), que se caracteriza pela presena de auto-anticorpos que reagem contra fosfolpides de membrana carregados negativamente, implicando na ocorrncia de tromboses arteriais e/ou venosas, anemia hemoltica, trombocitopenia.Os anticorpos antifosfolpides mais conhecidos so o anticoagulante lpico (LAC) e o anticorpo anticardiolipina (ACA). Estes anticorpos parecem agir contra antgenos endoteliais causando vasculite decidual, que associada ao mecanismo de hipercoagulabilidade desencadeado pelos anticorpos antifosfolpides determinaria infartos em nvel do leito placentrio, com consequente alterao na vascularizao para placenta e concepto. A SAF pode ser primria quando ocorre sem patologia de base ou secundria quando se assesta em mulheres portadoras de Lupus eritematoso sistmico, neoplasias ou quando associada ao uso de drogas.Cerca de 10% das mulheres com perda fetal de repetio tm anticorpos antifosfolpides.Assim, o feto tolerado por duas razes principais: ele ocupa um lugar protegido por uma barreira tecidual no imunognica e promove uma resposta imunossupressora local na me. Diversos locais do organismo, tais como o olho, tm essas caractersticas e permitem a aceitao prolongada de enxertos de tecidos estranhos. Eles geralmente so chamados de stios imunologicamente privilegiados.

O GRUPO SANGUNEO RH E A DOENA HEMOLTICA NEONATAL (DHN)

O grupo sanguneo Rh permanece sendo a causa mais comum de DHN. O sistema Rh consiste de uma famlia de antgenos herdados. Simplificadamente, pode-se dizer que trs pares de antgenos Rh (Cc,Dd,Ee) so herdados de cada um dos pais. O fentipo positivo conferido pela presena do antgeno D.A aloimunizao RH materna ocorre quase que exclusivamente em mulheres D negativas que tiveram uma prvia gestao por meio do contato das clulas fetais D+ durante a gestao ou parto devido ao sangramento transplacentrio. Algumas condies obsttricas favorecem essa ocorrncia (toxemia, amniocentese, cesrea, remoo manual da placenta, aborto).A resposta imunolgica materna a essa estimulao tem 2 fases:a)A resposta primria que lenta e principalmente resulta na produo de IgM.b)A resposta secundria, na presena de uma segunda exposio de pequenos volumes de sangue D+, a produo de anticorpos IgG de elevada afinidade se faz rapidamente. A incompatibilidade ABO prev proteo contra a resposta primria da sensibilizao Rh devido rpida hemlise intravascular, mas no confere proteo contra a resposta secundria.

ERITROBLASTOSE FETAL

Eritroblastose fetal uma doena hemoltica causada pela incompatibilidade do sistema Rh do sangue materno e fetal. Ela se manifesta, quando h incompatibilidade sangunea referente ao Rh entre me e feto, ou seja, quando o fator Rh da me negativo e o do feto, positivo. Quando isso acontece, durante a gestao, a mulher produz anticorpos anti-Rh para tentar destruir o agente Rh do feto, considerado intruso.Uma vez produzidos, esses anticorpos permanecem na circulao da me. Caso ela volte a engravidar de um beb com Rh positivo, os anticorpos produzidos na gravidez anterior destroem as hemcias (glbulos vermelhos do sangue) do feto. Para compensar essa perda, so fabricadas mais hemcias, que chegam imaturas ao sangue e recebem o nome de eritroblastos.O primeiro filho, portanto, apresenta menos risco de desenvolver a doena do que os seguintes, porque a me Rh- ainda no foi sensibilizada pelos anticorpos anti-Rh. No entanto, na falta de tratamento, esses anticorpos produzidos na primeira gestao podem destruir as hemcias do sangue dos prximos fetos Rh. Na sexta semana do embrio, o antgeno Rh j identificado na hemcia. A causa bsica da doena hemoltica a presena de anticorpos IgG anti-D maternos no antgeno D da hemcia fetal e a subsequente destruio das hemcias sensibilizadas. A hemlise se faz por sequestro das hemcias por macrfagos e pela lise por linfcitos citotxicos. A presena de anticorpos anti-D da subclasse IgG3 induz hemlise mais grave do que IgG1.Com exceo dos anticorpos contra o antgeno D, os anticorpos mais frequentemente associados com DHN grave que afeta o feto so o Rhc e Kell (K1). A ocorrncia de DHN muito mais frequente na presena de anticorpos do sistema RH do que nos demais.

MANIFESTAES FETAIS E NEONATAIS DA DOENA HEMOLTICA RH

Os graus de gravidade so variados. Dependem da quantidade de anticorpos anti-D presentes, da sua afinidade com o antgeno e da capacidade de promover hemlise. Tambm depende da habilidade do feto afetado em responder hemlise com eritropoiese sem o desenvolvimento de danos hepato-celulares, obstruo portal e hidropisia fetal. Os sintomas vo desde anemia e ictercia leves deficincia mental, surdez, paralisia cerebral, edema generalizado, fgado e bao aumentados, ictercia, anemia graves e morte durante a gestao ou aps o parto.Recm-nascido portador da enfermidade tem uma cor amarelada, porque a hemoglobina das hemcias destrudas convertida em bilirrubina pelo fgado e seu acmulo provoca um quadro de ictercia na criana. Leve (BI < 16 mg/ dl) : Sem Anemia, sem tratamento; moderada (BI 16--20 mg/dl); grave (BI > 20mg/dl)Mais recentemente, outros parmetros de investigao da doena hemoltica neonatal esto disponveis como: Espectrofotometria do fluido amnitico que fornece a possibilidade de identificao e quantificao de bilirrubina no lquido amnitico; Ensaios funcionais in vitro mediados por clulas com anticorpos maternos, os quais determinam a avidez dos anticorpos pelo antgeno na membrana do eritrcito D+ e a sua capacidade de lise; Ultrassonografia fetal; Coleta percutnea de sangue fetal que o modo mais acurado de se determinar a severidade da DHN; PCR (reao de polimerizao em cadeia) para determinao do tipo D do feto.

PREVENO DA DOENA HEMOLTICA RH

Em 1960 foram feitos vrios experimentos em humanos e em todos eles foi demonstrado que a imunizao RH era prevenida pela administrao de anticorpos anti-RH. Estudos clnicos controlados em mulheres Rh negativo que recebiam Imunoglobulina Rh IM aps o parto de um recm-nascido positivo, demonstraram que a imunizao era prevenida quando a IGRh era dada dentro de 72 horas aps o parto. Em 1968, a IGRh foi licenciada e passou a ser preconizada para toda mulher RH negativo e no imunizada aps o parto de um RN Rh+. Posteriormente, o uso rotineiro no pr-natal com 28 semanas de gestao, aps procedimentos invasivos ou aborto tambm foi preconizado.Em caso positivo, a mulher precisa tomar uma dose de 300 mg de gamaglobulina anti-Rh, um concentrado de anticorpos que combate os antgenos Rh. A aplicao deve ser feita por via intramuscular aps 72 horas do parto do primeiro filho, aps aborto espontneo ou induzido ou gravidez ectpica.Mecanismos de ao possveis: Bloqueio receptor Fc do sistema retculo-endotelial; Modificao da expresso e da afinidade do receptor Fc; Interfere na ligao de imunocomplexos s clulas; Precipitao de imunocomplexos por excesso anticorpos; Neutralizao do antgeno responsvel pela produo de anticorpos funo supressora da clula T; atividade de leuccitos perifricos e clulas NK; Ligao de anticorpos anti-idiopticos exgenos a endgenos.

DOENA HEMOLTICA ABO

A incompatibilidade ABO ocorre em 15 a 20% de todas as gestaes e produz um grande nmero de doena hemoltica no qual o ponto extremo desse reconhecido com a DH ABO. Na DH ABO, a me possui grupo sanguneo O e o feto A ou B. Durante a gestao, anticorpos maternos anti-A ou anti-B de classe IgG que naturalmente podem ser produzidos por indivduos O e que atravessam a placenta, podem causar hemlise.Enquanto, os anticorpos anti-A e anti-B de classe IgM, que ligam complemento em adultos, produzem violenta hemlise intravascular aps transfuso de sangue ABO incompatvel, a DH ABO do RN muito diferente da DH por anti-D ou por outros aloanticorpos, sendo mais branda que aquela causada por esses anticorpos.Vrias so as razes para que a DH ABO seja menos grave:a) A membrana do eritrcito possui menor nmero de stios antignicos A e Bb) AntiA e Anti-B de classe IgGno fixam complemento na membrana do eritrcitoc) IgG anti-A e anti-B que atravessam a placenta geralmente se encontram em pequena concentrao e tambm se ligam a mltiplos stios antignicos em outras clulas diferentes do eritrcito. ANTICORPOS1) IgG: Subclasses IgG1 e IgG3: apresenta poder hemoltico e se aderem clulas fagocticas no Bao.Subclasses IgG2 e IgG4. No induz destruio eritrcitos. Na apresentao clnica da DH ABO, a ictercia geralmente de incio precoce e com ascenso rpida. Entretanto a maioria desses no desenvolve hiperbilirrubinemia significante. A anemia pode estar presente ao nascimento, mas leve a moderada.Para a predio do risco de hemlise possvel, realizar teste de avaliao da densidade do antgeno A ou B na hemcia da criana, principalmente se combinado ao ensaio de citotoxicidade mediada por anticorpos (ADCC) de avaliao in vitro da atividade dos anticorpos IgG na me.Entretanto, esses no so facilmente disponveis. Vrios outros parmetros foram estudados para predizer o risco de hiperbilirrubinemia como: Teste de Coombs direto e indireto positivos, onde ambos tm valor preditivo limitado; Clulas sanguneas nucleadas em circulao; Bilirrubina de cordo e Bilirrubina entre 6 a 24 horas de idade.Com objetivo de prevenir a grave encfalopatiabilirrubnica ou kerncterus, de 1945 a 1950 o tratamento de RN com DHN era realizado exclusivamente por meio da transfuso sangunea, o que permite corrigir a anemia, remover a bilirrubina j formada e prevenir a hiperbilirrubinemia. Entretanto, a introduo da fototerapia intensiva reduziu drasticamente a necessidade de transfuso, devendo essa ser reservada para casos graves ou manuteno de nveis elevados de bilirrubina na vigncia de fototerapia.Estudos recentes tm demonstrado que o uso de IVIG efetivo na modificao da hiperbilirrubinemia na maioria dos casos de doena hemoltica com COOMBS DIRETO POSITIVO. Tem sido proposto que, pelo bloqueio dos receptores Fc da IgG haja reduo da hemlise e reduo da formao de BR, alm da possibilidade de acelerar ao catabolismo da IgG reduzindo a circulao dos anticorpos patognicos. Outro desenvolvimento recente que merece nfase a possibilidade do uso de metaloporfirina(ex: mesoporfirina) para bloquear a produo e acumulao de bilirrubina, pela inibio competitiva com o heme pela enzima heme oxigenase.Em 1963, foi introduzido o procedimento de transfuso intra-peritonialfetal (TPF). Esse foi relativamente bem sucedido alterando o prognstico de fetos comprometidos, mas ainda com sobrevivncia de somente 23% dos fetos tratados. A segurana e o sucesso dessa medida foram significativamente ampliados com a introduo da ultrassonografia, com taxas de sobrevivncia superior a 80% em fetos no hidrpicos. A introduo da TRANSFUSO INTRAVASCULAR FETAL (TIF) em meados da dcada de 1980 vem substituir com vantagens a TPF, pois pode ser aplicada em fetos gravemente acometidos, com menores complicaes e com melhores resultados. Objetivos : Corrigir a anemia, reduzir a hemlise e inibir a eritropoese.

RELAO MATERNO-FETAL EM GESTANTES HIV POSITIVO E CUIDADOS PARA DIMINUIR O RISCO DE INFECO VERTICAL.

A Sndrome da Imunodeficincia Adquirida (AIDS), causada pelo vrus HIV, uma doena sexualmente transmissvel adquirida pelo contato com sangue e hemoderivados e passvel de transmisso materno-fetal. At o momento no existe uma vacina eficaz contra o HIV. Entretanto, uma estratgia vacinal totalmente desenvolvida no Brasil vem demonstrado resultados promissores. O grupo de pesquisa liderado pelo Prof. Edcio Cunha Neto desenvolve uma formulao vacinal baseada em vacinas de DNA que codificam eptopos CD4 promscuos e conservados do HIV-1, denominada HIVBr18. A transmisso vertical do vrus da imunodeficincia adquirida (HIV) pode ocorrer durante a gestao, parto ou amamentao e causar a infeco de 20 a 45% dos infantes na ausncia de tratamento antirretroviral. A anlise de vrios parmetros na mulher grvida portadora de HIV pode sugerir maior chance de transmisso materno-fetal desse vrus. Sabe-se que doena clnica avanada, a baixa contagem de clulas CD4+ e antgeno p24 aumentado esto associados com maior transmissibilidade do HIV para o feto.O primeiro passo para reduzir a transmisso vertical a identificao das gestantes HIV-positivas a fim de que recebam os cuidados adequados. Neste sentido, os servios de pr-natal devem oferecer a gestante o aconselhamento e o teste voluntrio, o mais cedo possvel para que seja instituda a teraputica e tomadas decises pertinentes.Em pacientes HIV-positivas grvidas so comuns alteraes hematolgicas, disfuno imune e maior prevalncia de outras doenas sexualmente transmissveis. Ocorrem maiores ndices de baixo peso ao nascer, trabalho de parto prematuro, ruptura precoce de membranas e doenas infecciosas.O pr-natal de gestantes HIV-Positivas considerado de alto risco e, dever ser realizado segundo as condutas ttricas clssicas para o alto risco, inclusive com perfil biofsico e cardiotocografia em pocas adequadas. Todavia esto proscritos todos os processos invasivos, como por exemplo, a cordocentese, amniocentese e bipsia de vilo corial, j que tais procedimentos aumentam a possibilidade de transmisso vertical. As gestantes portadoras do HIV devem receber teraputica antiviral (AZT) que pode reduzir significativamente a transmisso vertical. Alguns estudos demonstraram que a droga atravessa a placenta por difuso, os nveis detectados em recm-nascidos foram os mesmos ou discretamente mais elevados do que os nveis maternos no momento do parto. Dentre os efeitos colaterais, o mais frequentemente observado tem sido a anemia. At o momento no foi observada associao do uso de AZT com malformaes congnitas, mas existem questionamentos sobre a possibilidade de resistncia do vrus ao medicamento e sobre os efeitos em longo prazo sobre o concepto. Existem ainda poucas informaes sobre o uso de outras drogas antirretrovirais durante a gravidez. Por tal motivo essas ainda no fazem parte dos protocolos de conduta do pr-natal das gestantes HIV positivas. As mesmas consideraes so vlidas para a administrao de imunoglobulina hiperimune a gestante. Iniciado o trabalho de parto a vagina deve ser lavada para remover todas as secrees maternas presentes. As substncias utilizadas so polivinil pirrolidona iodo, hipoclorito de sdio e cloreto de benzalcnio, que possuem a propriedade de inativar o vrus.O AZT deve ser administrado por via endovenosa na dosagem de 2mg/kg de peso por hora at o parto. importante que o recm-nascido receba o medicamento por um perodo de seis semanas, na dosagem de 2mg/kg/dia, via oral. No existe ainda consenso sobre qual seria a via de parto mais adequada para as pacientes HIV-positivas. Embora existam estudos demonstrando uma reduo de 4,9% na transmisso vertical com a utilizao da cesrea, esta leva a maior morbidade ps-operatria em tais pacientes. Deve-se postergar a ruptura das membranas at quando possvel j que tal situao favorece a contaminao fetal. Quando for indispensvel a realizao da episiotomia, esta deve ser protegida com compressas molhadas com a soluo utilizada para a lavagem vaginal quando ocorrer o desprendimento do feto. Deve-se proceder rapidamente ao clampeamento do cordo umbilical. A limpeza das vias areas do recm-nascido deve ser feita com muita delicadeza, prescrevendo-se aspiraes com tubo rgido.

SFILIS E A IMUNOLOGIA MATERNA - FETAL

A sfilis uma doena sexualmente transmissvel causada por uma espiroqueta, o Treponema pallidum cuja transmisso ocorre essencialmente pelo contato sexual (sfilis adquirida) e por via transplacentria (sfilis congnita), sendo caracterizada por vrios estgios e manifestaes severas. Durante o desenvolvimento fetal, a infeco pode ocorrer em qualquer estgio da doena materna, porm mais frequente na sfilis recente, em virtude do grande numero de espiroquetas na circulao. Assim uma grvida no diagnosticada e no tratada pode apresentar aproximadamente 50% a 100% de neonatos infectados e 40% dos casos com transmisso ao feto podem evoluir para aborto, natimortalidade e bito perinatal.O sucesso dessa infeco na interface materno fetal e o desenvolvimento das alteraes clinicas deletrias dependem de um conjunto de mecanismos:Invaso: que permitir o patgeno colonizar e se disseminar por todo o organismo.Evaso: que proteger o patgeno contra as defesas do hospedeiro, permitindo sua permanncia no organismo.Resposta imunolgica: responsvel pela defesa do organismo e tambm pelas manifestaes clnicas deletrias observadas na sfilis.A presena do Treponema pallidum no organismo sinaliza o recrutamento de clulas do sistema imunolgico inato e adaptativo da circulao sangunea ao local da infeco. Estudos mostram que a bactria induz a expresso das adesinas (ICAM-1, VCAM-1 e E-selectinas) em culturas de clulas endoteliais. Essa ativao endotelial e migrao de clulas inflamatrias so aumentadas pela secreo de citocinas. Desta forma, durante a infeco aguda pelo Treponema pallidum, os leuccitos polimorfonucleares (PMN) sero as primeiras clulas observadas no infiltrado.Na sfilis, os lipopeptdeos do Treponema pallidum so reconhecidos pelas clulas dendrticas especializadas (CDE) encontradas em locais de infeco como: pele, mucosas e corao. Este reconhecimento mediado pelos receptores TLR2. As CDE maduras e os macrfagos, em resposta a presena do patgeno, estimulam a produo de citocinas inflamatrias, TNF- alfa, IL-1Beta, IL-6, IL-8, IL-12, que induzem uma resposta inflamatria severa. Nas leses primrias e secundrias da sfilis observada a produo de interferon gama (IFN- Gama ) e interleucina-2 (IL-2), responsveis pela ativao de macrfagos e proliferao de clulas T helper (CD4+) / clulas T citotxicas (CD8+), respectivamente.A placenta o ponto central na transmisso do Treponema pallidum ao feto, pois durante a gestao o microorganismo pode ser transmitido atravs da microcirculao placentria. O microambiente da placenta fonte de citocinas antiinflamatrias e de uma variedade de fatores de crescimento incluindo o TGF e estes fatores atuam na diferenciao celular e tissular, morte celular programada, metabolismo, nutrio e angiognese. As Interleucinas IL-10, IL-4 e os fatores de crescimento protegem o feto de inflamao sistmica ou local ao inibirem a resposta celular citotxica e desta forma a tolerncia imunolgica materna ao feto, protege o mesmo de ser expulso e consequentemente uma resposta humoral montada contra o Treponema pallidum no eficiente em elimin-lo da interface materno-fetal.Na sfilis congnita a presena do Treponema pallidum na circulao sangunea do concepto nos primeiros dois meses extremamente danosa, pois neste perodo o feto ainda no capaz de induzir uma resposta imunolgica e isso permite que o patgeno invada, dissemine e escape. Estudos mostram que o Treponema pallidum foi encontrado em tecidos de fetos abortados entre a 9 e a 10 semanas de gestao, o que refora a capacidade invasiva deste patgeno e tambm a imaturidade do sistema imunolgico do feto nos estgios iniciais de gestao. Na sfilis materna, h passagem transplacentria de IgG materna contra o Treponema pallidum durante toda a gestao e esta IgG s desaparece por volta do sexto ao oitavo ms de vida ps-natal o que dificulta o sorodiagnstico da sfilis congnita, refletindo basicamente a transferncia de IgG materna. Por outro lado, a IgM materna no atravessa a placenta em condies normais, isto , esta imunoglobulina s atravessa se houver leso desse rgo. Assim, quanto a resposta imunolgica do feto, este se torna capaz de produzir tanto IgM como IgG, apenas entre a 10 e 20 semana de gestao. Na sfilis congnita o concepto produz um anticorpo do tipo IgM contra a IgG materna, chamada de fator reumatide (FR), levando a resultados falso - positivos no diagnstico laboratorial. importante ressaltar que o concepto j nasce em uma fase secundria da sfilis, pois a me passa o Treponema pallidum pela microcirculao da placenta. Assim, devido a treponemia as leses secundrias resultam da hiperplasia, hiperqueratose (excesso de produo de queratinas) e infiltrado de clulas do plasma em resposta a presena do treponema. Na sfilis congnita mais de 50% das crianas infectadas no apresentam sinais clnicos da doena ao nascimento, o que dificulta ainda mais o diagnstico da infeco. Os principais sinais clnicos observados quando presentes so: baixo peso, prematuridade, ictercia, alteraes sseas, leses na pele, hepatoesplenomegalia, alteraes neurolgicas.

TOXOPLASMOSE: IMUNOLOGIA NA GESTAO E TRANSMISSO VERTICAL.

Por ser um parasita intracelular obrigatrio, o principal mecanismo de defesa contra T. gondii mediado, especialmente, pela resposta imune celular. Diferentes clulas participam deste processo de defesa, como clulas apresentadoras de antgenos (clulas dendrticas e macrfagos), clulas "natural killer" (NK), leuccitos polimorfonucleares e linfcitos TCD4+ e TCD8+. A resistncia do hospedeiro ao parasito se d basicamente por meio de atividades citotxicas e da secreo de citocinas. Durante a fase aguda da doena, linfcitos TCD8+ desempenham funo citotxica, essencial para o controle do parasitismo. Alm disso, linfcitos TCD4+ auxiliam na manunteno da resposta promovida por clulas TCD8+ e regulam diferentes mecanismos imunes contra o parasito. Dessa forma, depois de estimulados, linfcitos TCD4+ se diferenciam em subpopulaes de linfcitos ''T helper", como por exemplo, linfcitos t helper 1 (Th1), linfcitos T helper 2 (Th2), linfcitos t helper 17 (Th17) e clulas T reguladoras, os quais diferem uns dos outros segundo o perfil de citocinas que secretam. Clulas Th1 secretam citocinas pr-inflamatrias, como interferon (IFN)-y, fator de inibio de migrao de macrfagos (MIF), interleucina (IL)-6, IL-12 e fator de necrose tumoral (TNF-), as quais so responsveis pela resposta imune efetora contra T. gondii . Clulas Th17 secretam IL-17A, uma citocina pr-inflamatria que desempenha funo importante no recrutamento de neutrfilos para o stio de infeco. J as clulas Th2 secretam citocinas anti-inflatrias, tais como IL-4, IL-13, IL-5. Clulas T reguladoras secretam IL-10 e fator transformador de crescimento (TGF)- e so capazes de inibir a produo de citocinas pr-inflamatrias, a atividade cititxica de clulas NK e a maturao de clulas dendrticas.Outro mecanismo de resposta imune contra T. gondii desencadeado pelos receptores de reconhecimento padro (PRRs), que so expressos na superfcie de leuccitos, clulas NK e clulas dendrticas. Dentre esses, destacam-se os receptores Toll-like (TLRs), que so protenas transmembranas com domnios que reconhecem padres moleculares associados patgenos (PAMPs), importantes no combate a vrios patogenos, inclusive T. gondii . Estudos demonstraram que os TLRs reconhecem protenas de superfcie presentes no parasito e esta ligao induz uma via de sinalizao intracelular dependente da molcula adaptadora MyD88, capaz de controlar e disseminao do parasito.Dessa forma, a resposta imune do hospedeiro contra T. gondii fundalmentalmente celular e do tipo pr-inflamatria. Entretanto, o parasito possui diversos mecanismos capazes de modular essa resposta imune, propiciando a evaso esta resposta e sua sobrevivncia nas clulas hospedeiras. Dentre estes artifcios, T. gondii tem a capacidade de interferir nas vias de sinalizao intracelulares e dessa forma, alterar o padro de citocinas secretadas ao seu favor. Isto ocorre, por exemplo, quando os antgenos parasitrios inibem a translocao do fator de transcrio, NF-kB para o ncleo celular, provocando a diminuio de IL-12 e TNF-. Alm disso, T. gondii pode induzir a ativao da via de sinalizao STAT-3, a qual est envolvida na regulao de genes supressores de citocinas pr-inflamatrias. O parasito pode, ainda alterar a expresso de molculas MHC 2 em clulas apresentadoras de antgeno, comprometendo a apresentao de antgenos parasitrios aos linfcitos; modular a expresso e produo da enzima xido ntrico sintase induzvel (iNOS), essencial para a sintese de xido ntrico e interferir nos processos de morte celular programada, induzindo a morte de clulas inflamatrias e impedindo a apoptose de clulas infectadas, de modo a evitar a resposta inflamatria local e se manter vivel nas clulas hospedeiras.A infeco por T. gondii causa a toxoplasmose, uma protozoonose que acomete cerca de metade da populao mundial. A toxoplasmose geralmente assintomtica em indivduos imunocompetentes, porm, potencialmente grave em duas situaes: em pacientes imunocompremetidos, nos quais pode ocorrer a reagudizao da infeco e em gestantes pr-infectadas, quando pode ocorrer a transmisso vertical do parasito para o embrio.A transmisso vertical da toxoplasmose ocorre quando a mulher adquire a infeco durante a gestao, ou perodo pr-concepcional. Nesta situao, o parasito, capaz de migrar atravs da placenta e se replicar dentro de diferentes tecidos do feto ou embrio. Alm disso, mulheres infectadas cronicamente, quando imunodeprimidas, tambm podem trnsmitir o parasito ao feto, havendo reagudizao da doena e posterior infeco placentria e fetal.Diversos fatores, como clima, hbitos alimentares e de higiene e valores culturais podem estar associados ocorrncia da toxoplasmose congnita. A doena pode causar srios danos ao feto e manifesta-se em diferentes graus de gravidade dependendo da virulncia da cepa do parasito, da capacidade da resposta imune da me e do perodo gestacional em que a mulher se encontra. Infeces adquiridas pela me durante o primeiro trismestre podem resultar em 10-25% de casos de toxoplasmose congnita. Durante o segundo e terceiro trimestres e gestao, a incidncia de infeces fetais aumenta para 30-40% e 60-65% respectivamente. Entratanto, quanto mais tardiamamente ocorra a infeco, menos graves so as consequncias para o feto e enores so as taxas de abortos espontneos verificadas em decorrncia da doena. As manifestaes clnicas nos recm-nascidos com toxoplamose congnita podem se desenvolver de formas variadas antes e aps o nascmento. Na maioria dos casos (70-90%) eles so assintomticos ao nascerem, e as manifestaes da doena ocorrem ao longo da vida, podendo evoluir para quadros de corioretites, hidrocefalia e calcificaeos intracraniais.A gestao se caracteriza por um estado mantido por alteraes imunolgicas que se fazem necessrias para que ocorra a implantao embrionria e a manunteno do concepto. Estas mudanas ocorrem por meio de um processo de imunomodulao, em que o perfi de resposta imune predominante na placenta do tipo Th2, caracterizado pela secreo de citocinas anti-inflamatrias reguladoras.Entretanto, apesar se ser, geralmente, definida como uma condio predominantemente anti-inflamatria, estudos indicam que a gestao mantida por um balano entre perfis de resposta Th1 e Th2, que variam ao longo do perodo gestacional, de acordo com o estgio em que se encontra. Dessa forma, no incio da gestao, h um perfil imune preferencialmente pr-inflamatrio, com aumento na produo de quimiocinas e citocinas do tipo Th1, importantes no processo de invaso do trofoblasto e implantao do blastocisto ao endomtrio. No segundo trimestre gestacional, tem-se a fase de tolerncia fetal, caracterizada pela predominncia de perfil imune do tipo Th2 e de clulas T reguladoras. Finalmente, no terceiro trimestre gestacional, ocorre a infiltrao de clulas imunolgicas para a interface materno-fetal, criando um meio inflamatrio necessrio para a parto. Assim, esta alternncia imunolgica que ocorre ao longo da gestao essencial e determinante para o sucesso gestacional.Complicaes graves na gestao podem estar associadas a distrbios da imunidade celular, em particular das clulas T, uma vez que, em casos de abortos espontneos a quantidade dessas clulas presente na decdua menor do que em casos em que a gestao cursa de forma normal.Estudos demonstraram que para se disseminar, T. gondii infecta preferencialmente moncitos em relao a outros tipos celulares e, portanto, so considerados de crucial importncia nos processos de disseminao do parasito e subsequente estabelecimento da infeco no organismo hospedeiro. Dessa forma, quando a gestao se da concomitante infeco por T. gondii, pode estabelecer-se um desequilbrio imunolgico capaz de resultar em problemas na gestao ou at mesmo em abortos. A presena do parasito na interface materno-fetal induz um resposta tipicamente pr-inflamatria, enquanto que a tolerncia fetal mantida por uma resposta predominantemente anti-inflamatria. Assim, o sucesso gestacional depende da secreo equilibrada de citocinas pr- e anti-inlamatrias e da ntima relao estabelecida entre as clulas trofoblsticas e as clulas do sistema imunolgico materno, por exemplo, os moncitos.A toxoplasmose congnita tem mudado seu curso nas duas ltimas dcadas, aps um direcionamento para a profilaxia desta doena, preconizando-se uma investigao sorolgica no inicio da gravidez para reconhecimento das gestantes de risco (soronegativas) e seu acompanhamento sorolgico. Desse modo, o diagnstico sorolgico tem o objetivo de determinar se uma gestante foi infectada durante a gestao ou antes da concepo.Nas reaes sorolgicas in vitro, devemos considerar a participao das imunoglobulinas G, M e A. A imunoglobulina G (igG) que usualmente, aparece uma a duas semanas aps a infeco atingindo mxima concentrao em seis a oito semanas e que declinam gradualmente para ttulos baixos mas eventualmente persistem por toda a vida. A presena de igG anti-toxoplasma no confirma o diagnstico porque os anticorpos podem permanecer em ttulos altos na populao por muito tempo e porque existe alta prevalncia desses anticorpos na populao em geral. Os testes mais utilizados para a pesquisa dos anticorpos igG, so: ELIZA e o teste de anticorpo por imunofluorescncia indireta (IFI).A imunoglobulina da classe M ( igM ) que so anticorpos especficos e que podem ser evidenciados at 5 dias aps a infeco , declinando em semanas ou meses. Como esses anticorpos podem persistir por mais de um ano, em baixos ttulos podem no significar que o paciente tenha sido infectado recentemente. A igM residual j foi detectada aps dois anos do comeo da doena . Quanto maior a sensibilidade do teste maior o risco de pegar a igM residual. Um teste igM negativo afasta infeco recente num paciente imunocompetente, a no ser que o soro tenhasido testado to precocemente que a resposta humoral ainda no seja demonstrvel. A correta interpretao de igM de suma importncia para o diagnstico da mulher grvida. Assim, um teste igM negativo no final da gestao no exclui uma infeco adquirida no inicio da gestao com desaparecimento precoce dos anticorpos igM. Segundo um estudo realizado, os testes confirmatrios, em laboratrios de referncia para gestante com igM reagente, pode diminuir a taxa de abortos desnecessrios em at 50% dos casos. A imunoglobulina da classe A (igA) pode ser detectada no soro de adultos com a infeco aguda e em crianas com a infeco congnita. Esses anticorpos podem persistir por meses at mais de um ano. Por esta razo, constitui-se de pouca valia adicional para o diagnstico da infeco aguda no adulto. Os testes mais utilizados para a pesquisa de igA so o ELIZA e o ensaio de aglutinao imunolgica. A imunoglobulina E (igE) pode ser detectada atravsdo teste de ELIZA em soro de adultos com a infeco aguda. A durao da positividade de igE mais curta que a dos anticorpos igM ou igA, podendo sertil para a identificao de infeces recentemente adquiridas.Os testes iniciais no soro materno envolvem testes para anticorpos igM e igG especficos. A ausncia de ambas as imunoglobulinas, excluem infeco ativa, mas indica susceptibilidade infeco e, portanto, cuidados preventivos devem ser tomados20. A presena de anticorpos igG na ausncia de anticorpos igM nos dois primeiros trimestres , em geral , indicam infeco materna crnica sem risco para o feto , com exceo dos pacientes imunodeficientes . No terceiro trimestre, teste igM negativo e igM positivo mais consistente com infeco crnica materna , mas no exclui a possibilidade de infeco aguda no inicio da gestao . Isso verdadeiro naqueles pacientes que exibem um rpido declnio dos ttulos de igM durante a infeco aguda . Nesses casos o uso de outros testes sorolgicos devem ser realizados em todo caso que apresentem ttulos de igM acima dos valores de referncia .A interpretao de testes igM positivos durante a gestao recomendam-se sempre a utilizao de testes confirmatrios.Portanto no existe nenhum teste, que de forma nica suporte ou afaste o diagnstico de infeco recente ou tardia assim a anlise do resultado deve ser cautelosa e ao clnico deve estar claro quais as vantagens e limitaes de cada teste.

CONCLUSO

Desde o incio da gravidez, o sistema imunolgico materno, atravs dos linfcitos T, B e clulas natural Killer (N. K.), desencadeia uma resposta imune humoral e celular, produzindo imunorreguladores que determinam o futuro da gestao.A placenta um rgo nico de vida curta que produz protenas (HCG) e hormnios esterides (estrognio e progesterona) que iro regular toda a atividade fisiolgica da gravidez, atua tambm, como pulmo fetal, rins, fgado e intestino e um complexo tecido imunolgico.O complexo HLA e seus fatores regulatrios atuam em quase todas as etapas do desenvolvimento embrionrio e so fundamentais no sucesso reprodutivo. Tipos especficos, bem como aumento ou diminuio da expresso de molculas HLA marcam o desenvolvimento dos gametas, a clivagem embrionria, a formao do trofoblasto e do blastocisto, a implantao, desenvolvimento e sobrevivncia fetal. Desequilbrios nesta interao imune participam da fisiopatologia da maioria dos processos patolgicos obsttricos, levando a riscos potencialmente fatais para a me e o concepto, nus socialmente grave e temvel. Mais estudos sobre a influncia e valor preditivo do complexo HLA nestes aspectos, especialmente em populao local, poderia dirigir melhores tcnicas de manejo destas pacientes, favorecendo intervenes precoces e teraputica-especfica, diminuindo a morbimortalidade materna e perinatal.

REFERNCIAS:

Wegmann, TG, Lin H, Guilbert L, Mosmann TR Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a Th2 phenomenon? Immunol Today 1993; 14: 353-6.Medawar PB. Symp Soc Exp Biol 1953: VII: 320-38.Daher, Silvia; Mattar, Rosiane - Pregnancy: an immunological phenomenon? - Rev. bras. alerg. Imunopatol. 2009.INCOMPATIBILIDADE SANGUNEA MATERNO-FETAL ; Relator: Prof. Dra. Marisa Mrcia Mussi-Pinhata; Revisor: Prof. Dr. Francisco Eulgio Martinezhttp://www.prefeitura.sp.gov.br/cidade/secretarias/upload/saude/arquivos/crianca/Doenca_Hemolitica_Sistemas_Rh_ABO.pdfhttp://drauziovarella.com.br/mulher-2/gravidez/incompatibilidade-sanguineaCASAL, C.A.D; ARAJO, E.C & CORVELO, T.C.O. Aspectos imunopatognicos da sfilis materno fetal: reviso de literatura, Par, 2012. Disponvel em http://files.bvs.br/upload/S/0101-5907/2012/v26n2/a3212.pdf. Acesso em 30 setembro 2013.CASTRO S. A. Alteraes funcionais induzidas por clulas trofoblsticas em moncitos infectados por Toxoplasma gondii. Uberlndia, MG. Maio 2012. 20-26p.JOBIM M. E; SILVA P. J. E. Toxoplasmose, uma doena congnita. Sade. Santa Maria Vol. 30(1-2). p50-56, 2004.Neto,Edecio Cunha. http://www.bv.fapesp.br/pt/bolsas/128950/desenvolvimento-de-estrategias-para-aumento-da-imunogenicidade-da-vacina-de-dna-hivbr18-baseada-na-f/.Sato, Maria Notomi. http://www.bv.fapesp.brhttp://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1519-38292007000400002&script=sci_arttextIMUNOLOGIA NA REPRODUO, Cristiane Maria Villar SilvaEnxerto de tecido em que o doador geneticamente diferente do receptor, embora pertenam mesma espcie

22