iii encontro nacional de tuberculose salvador, bahia, junho/2008 pedro dornelles picon hospital...

III ENCONTRO NACIONAL DE TUBERCULOSEIII ENCONTRO NACIONAL DE TUBERCULOSE

Salvador, Bahia, Junho/2008Salvador, Bahia, Junho/2008



Pedro Dornelles PiconHospital Sanatório

PartenonSES/Porto Alegre/RS

Pedro Dornelles PiconHospital Sanatório

PartenonSES/Porto Alegre/RS

Conduta na hepatopatia medicamentosa e no paciente hepatopata


http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/df/Lacerdaforte.jpg

Frequência de hepatotoxicidade dos esquemas STH, RHE e RHZ, em adultos VT, no RS/Brasil.

Frequência de hepatotoxicidade dos esquemas STH, RHE e RHZ, em adultos VT, no RS/Brasil.

Hepatoxicidade Esquema (período) Ambulatório Hospital (HSP)

STH (1975 - 1977)**

0,4% (n=498)

2,2% (n=226)

RHE (1977 - 1982)* 0,7% (n=14.013) Letalidade= 2,2%

7,3% (n= 218) Letalidade= 6,3%

RHZ (1983 - 1986)** 2,5% (n=995)

11,1% (n=350) Letalidade= 9,5%

RHZ (1989 - 1994)*** 2,6% (n=1.038) Letalidade= 3,7%

RHZ (1997 - 1999)**** 12,1% (n=247) Letalidade= 6,7%

RHZ (2000 - 2006)**** 7,0% (n=244) Nenhum óbito

RHZ (2003 - 2006)****** 4,2% (n=945) Letalidade= 2,4%

* Hepatoxicidade ao esquema RHE. J.Pneumol, 1980; 6:S68. ** In: Epidemiologia, Diagnóstico e Tratamento em Clínica e Saúde Pública. Rio de Janeiro: MEDSI, 1993: 531-543. ***J Pneumol 2000; 26(Supl3):S20. **** Congresso SBPT, Salvador, Bahia, 2004. *****J Bras Pneumol 2006;32(S217-S352):S266.

0

5

10

15

20

25

30

35%

cas

os

Álcool 25,2 22,8 26 23,3

'Tóxicos 13,1 20,3 23,9 23,7

HIV 28,5 27,2 29,2 32,2

HCV 9,4 11,4 9,6 11,9

2003 2004 2005 2006

Morbidades associadas à TB em adultos da US Sanatório, Porto Alegre/RS, 2003 - 2006

0

10

20

30

40

50

60

70

% c

aso

s

HCV 2,6 12,6 25,6 27,7 23,6 21,4 24,6 20,6 22,1 24,5 21,2

HIV 1,9 2,8 4 11,1 11,4 13,9 20,1 29,2 30,1 37,7 40,4 34,5 38 39,9 38,6 39,4 38,5 41,3

Tóxicos 4,3 2,8 6,2 10,1 15,2 16 19,5 22,4 27,6 32,2 31,7 29,1 26,8 35,2 37,3 30,1 33,1 38,2

Álcool 60,5 59,6 55,6 48,4 55,7 52,6 55,8 62 60,1 61,8 59,6 53,7 54,2 53,6 58,5 49,4 56,1 56,4

1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Morbidades associadas à TB em adultos internados no Hospital Sanatório Partenon (HSP), RS, 1989 - 2006

Prevalência de alcoolismo, drogadição e de infecção pelos HIV, HCV e HBV, na US Sanatório e no HSP. Porto Alegre, 2003 - 2006

US Sanatório

(%)

HSP

(%)

HIV 29,3 39,5

HCV 10,6 22,1

HBV - 0,5

Dogadição 20,3 34,7

Alcoolismo 24,3 55,1

identificação de fatores de risco para hepatotoxicidade

prescrição de esquemas menos hepatotóxicos

doses adequadas dos fármacos

identificação de fatores de risco para hepatotoxicidade

prescrição de esquemas menos hepatotóxicos

doses adequadas dos fármacos

PREVENÇÃO da hepatotoxicidadePREVENÇÃO da hepatotoxicidade

Anos 1977 a 1990:

- Sexo feminino- Idade superior a 60 anos- Tuberculose miliar (TB miliar)- Mau estado geral (MEG)- Doença hepática crônica (DHC)- Doses elevadas de tuberculostáticos

Após 1990:

- Uso de anticonvulsivantes- Infecção pelo HIV- Uso de ARV ?- Hepatite C ?

FATORES DE RISCO para a hepatotoxicidade da associação RH (RHE e depois RHZ) no RS

* Tuberculose: Epidemiologia, Diagnóstico e Tratamento em Clínica e Saúde Pública. Rio de Janeiro: MEDSI, 1993: 543-559

J Pneumol 2000; 26(Supl3):S20

J Bras Pneumol 2006; 32(S217-S392):S266

No HSP, os FATORES DE RISCO TB miliar, MEG, sexo feminino, uso de ACV e DHC ...

... “são controlados” utilizando-se SHE, em vez do RHZ, nas seguintes situações:

- Mulher com TB miliar e/ou MEG;

- Homem com TB miliar e em MEG;

- Mulher em uso de ACV;

- Pacientes com DHC.

SHE: estreptomicina, isoniazida e etambutol por 3 meses isoniazida e etambutol por 3 meses isoniazida por 6 meses

* Tuberculose: Epidemiologia, Diagnóstico e Tratamento em Clínica e Saúde Pública. Rio de Janeiro: MEDSI, 1993: 569-571.

O FATOR DE RISCO dose dos fármacos ...

... utilizando-se doses de R, H e Z de:

R: 10 mg/kg.

H: 5 mg/kg.

Z: 15 - 30 mg/kg.

Doses diárias de R, H e Z, de acordo com o peso corporal, recomendadas na Norma Técnica do PCT/RS, 2001

Pesoaté 20kg

Peso>20 a 40 kg

Peso>40 a 60 kg

Peso acimade 60 kg

RH150+100 mg(1/2 cápsula)

300+200 mg(1 cápsula)

450+300 mg(1½cápsula)

600+400(2 cápsulas)

Z15-30 mg/kg

(1/2 a 1comp.)15-30 mg/kg(1-2comp.)

15-30 mg/kg(2-3 comp.)

15-30 mg/kg(3-4 comp.)

Doses médias dos fármacos (mg/kg), número de casos e taxas de hepatotoxicidade do RHZ em 2.567 pacientes VT, tratados com RHZ, segundo a dose de H/kg de peso.

H, 5 mg/kg H, 5 a 6 mg/kg H, > 6 mg/kg

Fármaco (mg/kg) (n=151) (n=1.099) (n=1.317)

R

7,5 (±1,1)

9,0 (±0,8)

11,0 (±0,9)

H

4,6 (±0,5)

5,9 (±0,4)

7,3 (±0,6)

Z

23,5 (±4,0)

26,2 (±4,0)

28,0 (±3,8)

% hepatoto-xicidade*

0,7

3,1

4,3

*p= 0,037

* p= 0,037

HEPATOTOXICIDADE PELO RHZ EM PACIENTES VT DE US DE PORTO ALEGRE, 1989 A 2000.HEPATOTOXICIDADE PELO RHZ EM PACIENTES VT DE US DE PORTO ALEGRE, 1989 A 2000.

Na RLM, o HIV+ [RC=2,2 (1,4-3,6);p=0,001], doses maiores de H [RC=1,5 (1,2-1,9);p=0,01] independentemente associados à hepatotoxicidade.

CONDUTA DIANTE DA HEPATOTOXICIDADE

As hepatotoxicidades do Esquema RHZ ocorrem precocemente após o início do tratamento.

As hepatotoxicidades do Esquema RHZ ocorrem precocemente após o início do tratamento.

Hepatotoxicidade do RHZEstudo de 192 casos (HSP: 03/82 a 12/86)

3,1

43,7

68,7

75

85,9

91,194,3

0 10 20 30 40 50 60 70

Tempo da hepatoxicidade (dias)

0

20

40

60

80

100

120

% d

e c

as

os

* Apenas 5,7% dos casos na fase RH

Freqüência relativa, cumulativa, de casos de hepatotoxicidade segundo o número de dias transcorridos do início do RHZ até o diagnóstico da hepatopatia, em 192 casos do HSP, 03/82-12/86.


Freqüência relativa, cumulativa, de casos de hepatotoxicidade segundo o número de dias transcorridos do início do RHZ até o diagnóstico da hepatopatia, em 27 casos da UT, 01/89-12/94.

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Tempo da hepatotoxicidade (dias)

0

20

40

60

80

100

% d

e c

asos

% casos 3,7 51,9 74,1 81,5 88,9 92,6 96,3

4,7% de casos na fase RHJ Pneumologia 2000; 26(Supl3):S20

Regressão ocorreu em 92,6% dos casos, entre 8 e 39 dias (média de 18 dias) após a interrupção do tratamento. Regressão ocorreu em 92,6% dos casos, entre 8 e 39 dias (média de 18 dias) após a interrupção do tratamento.

EVOLUÇÃOEVOLUÇÃO

Com a interrupção do tratamento as lesões hepáticas regridem rapidamente sem deixar seqüelas clínico-laboratoriais na maioria dos casos.

Com a interrupção do tratamento as lesões hepáticas regridem rapidamente sem deixar seqüelas clínico-laboratoriais na maioria dos casos.

Dois óbitos: um por encefalopatia portossistêmica (letalidade: 3,7%).

Dois óbitos: um por encefalopatia portossistêmica (letalidade: 3,7%).

Na série da UT, 1989-94:Na série da UT, 1989-94:

J Pneumologia 2000; 26(Supl3):S20

O diagnóstico deve ser precoce, com a interrupção imediata do uso dos fármacos anti-TB e de qualquer outro medicamento.O diagnóstico deve ser precoce, com a interrupção imediata do uso dos fármacos anti-TB e de qualquer outro medicamento.

CONDUTA DIANTE DA HEPATOTOXICIDADECONDUTA DIANTE DA HEPATOTOXICIDADE

- Reduzir ingesta protêica, evitando proteínas de origem animal.

- Enema de limpeza de 6/6 horas.

- Lactulose (VO ou SNE), 30 ml 3 a 4 vezes/dia.

- Sulfato de neomicina 2 a 4 g/dia.

- Vitamina K

- N-acetil-cisteina, nos casos graves, VO.

- Suporte hidro-eletrolítico e ácido-básico.

- Reduzir ingesta protêica, evitando proteínas de origem animal.

- Enema de limpeza de 6/6 horas.

- Lactulose (VO ou SNE), 30 ml 3 a 4 vezes/dia.

- Sulfato de neomicina 2 a 4 g/dia.

- Vitamina K

- N-acetil-cisteina, nos casos graves, VO.

- Suporte hidro-eletrolítico e ácido-básico.

Nos casos de maior gravidade (encefalopatia porto-sistêmica), são indicadas medidas específicas. Nos casos de maior gravidade (encefalopatia porto-sistêmica), são indicadas medidas específicas.

CONDUTA DIANTE DA HEPATOTOXICIDADECONDUTA DIANTE DA HEPATOTOXICIDADE

Conduta recomendada ao médico assistente:

- Paciente bem, sem comprometimento do sensório e/ou sangramento, pode ser observado em casa, com a indicação de repetir os exames (transaminases, bilirrubinas, protrombina, hemograma), dentre de 5 a 7 dias.

Conduta recomendada ao médico assistente:

- Paciente bem, sem comprometimento do sensório e/ou sangramento, pode ser observado em casa, com a indicação de repetir os exames (transaminases, bilirrubinas, protrombina, hemograma), dentre de 5 a 7 dias.

- Orientar a retornar se surgir alteração do sensório, sangramento, ou ocorrer aumento da icterícia. - Nessa situação: internar para observação e tratamento.

- Orientar a retornar se surgir alteração do sensório, sangramento, ou ocorrer aumento da icterícia. - Nessa situação: internar para observação e tratamento.

Não há consenso sobre qual é o esquema que oferece menor risco para o paciente que apresentou hepatotoxici-dade pelo RHZ.

Não há consenso sobre qual é o esquema que oferece menor risco para o paciente que apresentou hepatotoxici-dade pelo RHZ.

ESQUEMAS nas hepatotoxicidades do RHZESQUEMAS nas hepatotoxicidades do RHZ

Nas Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004 recomenda-seNas Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004 recomenda-se

1. RHZ (Z H R ou H R Z)

1. SOE 3m OE 9m.

2. SHE 2m HE 4m H 6m.

3. SRE 2m RE 4m.

1. RHZ (Z H R ou H R Z)

1. SOE 3m OE 9m.

2. SHE 2m HE 4m H 6m.

3. SRE 2m RE 4m.

J Bras Pneumologia 2004; 30(Supl1):S24-S38

No RS usa-se o SHE após a normalização das PFH (todos os fármacos ao mesmo tempo):

SHE 3m HE 3m H 6m.

No RS usa-se o SHE após a normalização das PFH (todos os fármacos ao mesmo tempo):

SHE 3m HE 3m H 6m.

Norma Técnica do PCT/RS

Freqüência de casos de DHC em pacientes VT. PoA/RSFreqüência de casos de DHC em pacientes VT. PoA/RS

MANEJO DO PACIENTE HEPATOPATAMANEJO DO PACIENTE HEPATOPATA

Pacientes de ambulatório

10 casos em 1.330 pacientes (0,8%) (UT3, 1989-94).

12 casos em 1.131 pacientes (1,1%) (US Sanatório, 2003-06).

Pacientes de hospital (HSP)

39 casos em 816 pacientes (4,8%) 2000-2006).


1977-78 (HSP) *RHE (n=10) seis hepatotoxicidades (60,0%) Letalidade 50,0%

Esquemas na DOENÇA HEPÁTICA CRÔNICA (DHC), no RS

1978 - 86 (HSP) *SHE (n=58) oito hepatotoxicidades (13,8%) Letalidade 62,5% ) (cinco óbitos)

1987- 99 (HSP) ** SHE (n=57) sete hepatotoxicidades (12,3%) Letalidade 14,3% (um óbito)

Esquema SHE

2000- 06 (HSP) SHE (n=26) três hepatotoxicidades (11,5%) Letalidade 33,3% (um óbito)

** Mesa Redonda no Congresso da SBPT de 2004, Salvador/Bahia


Período HSP, 1987-99

A freqüência de hepatotoxicidade foi maior nos pacientes com cirrose (23,1%) do que nos casos suspeitos de DHC (3,2%; p=0,039).

A freqüência de hepatotoxicidade foi maior nos pacientes com cirrose (23,1%) do que nos casos suspeitos de DHC (3,2%; p=0,039).

Todos os pacientes com hepatotoxicidade receberam doses de isoniazida maiores do que 4,5 mg/kg/dia.

Todos os pacientes com hepatotoxicidade receberam doses de isoniazida maiores do que 4,5 mg/kg/dia.

Esquemas na DOENÇA HEPÁTICA CRÔNICA (DHC)Esquemas na DOENÇA HEPÁTICA CRÔNICA (DHC)

Freqüência de pacientes com e sem hepatotoxicidade pelo SHE, de acordo com a dose de isoniazida – HSP 1987 - 99.

20

10

0

Hepatotoxicidade

Não

Sim

Nú

me

ro d

e p

aci

en

tes

>5.04.6-5.04.1-4.5<4.0

Dose de isoniazida (mg/kg)

15

5

0

2

4

6

8

10%

<4,0 4,0 a 4,5 4,5 a 5,0 >5,0

Sem Hep Com Hep

Freqüência de pacientes com e sem hepatotoxicidade pelo SHE, de acordo com a dose de isoniazida – HSP 2000 - 06

dose H/kg

Nos pacientes com cirrose hepática, sugere-se que se busquem alternativas ao SHE. Nos pacientes com cirrose hepática, sugere-se que se busquem alternativas ao SHE.

Sendo necessário usar o esquema SHE nesses pacientes, a dose diária de isoniazida não deve exceder 4,5 mg/kg.

Sendo necessário usar o esquema SHE nesses pacientes, a dose diária de isoniazida não deve exceder 4,5 mg/kg.

HSP, 1987-99


Esquema SOE 3m OE 9m Esquema SOE 3m OE 9m

Nas Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004 dentre os esquemas recomendados para pacientes hepatopatas:

Nas Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004 dentre os esquemas recomendados para pacientes hepatopatas:


No HSP este esquema tem sido utilizado nas hepatoxicidades pelo SHE e em alguns pacientes com DHC.

No HSP este esquema tem sido utilizado nas hepatoxicidades pelo SHE e em alguns pacientes com DHC.

J Bras Pneumologia 2004; 30(Supl1):S24-S38

A partir de 2005, 13 pacientesreceberam SOE.

Até o momento, nenhuma hepatotoxicidade

Mas são necessários estudos para avaliar a freqüência de hepatotoxicidade do esquema:

nos casos de hepatotoxicidade do RHZ;

nos pacientes hepatopatas.

Mas são necessários estudos para avaliar a freqüência de hepatotoxicidade do esquema:

nos casos de hepatotoxicidade do RHZ;

nos pacientes hepatopatas.

Alternativa de tratamento da TB em pacientes com DHC

Alternativa de tratamento da TB em pacientes com DHC

E para determinar a sua eficácia.E para determinar a sua eficácia.

Existe estudo em andamento, coordenado peloCentro de Referência Hélio Fraga

Existe estudo em andamento, coordenado peloCentro de Referência Hélio Fraga

A mais promissora é o esquema SOE. A mais promissora é o esquema SOE.





OBRIGADOOBRIGADOOBRIGADOOBRIGADOConduta na hepatopatia medicamentosa e no paciente hepatopata



iii encontro nacional de tuberculose salvador, bahia, junho/2008 pedro dornelles picon hospital...

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