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IDENTIFICAÇÃO E RESOLUÇÃO DE UM PROBLEMA NA

COMPRESSIBILIDADE DE UM GRANULADO

Nuno Gonçalo Ferreira da Costa

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em

Engenharia Farmacêutica

Orientador Académico: Prof. Doutor João Fernandes Abreu Pinto

Coorientador Académico: Prof. Doutor Hermínio Albino Pires Diogo

Júri

Presidente: Prof. Doutor José Monteiro Cardoso de Menezes

Orientador: Prof. Doutor João Fernandes Abreu Pinto

Vogais: Prof. Doutor João Pedro Martins de Almeida Lopes

Dr. Mário António Mateus Neves Gomes Paulo

Julho 2017

Preâmbulo

O trabalho de dissertação intitulado como “Identificação e resolução de um problema na

compressibilidade de um granulado” foi desenvolvido com o objetivo da obtenção do grau de Mestre

em Engenharia Farmacêutica, curso lecionado conjuntamente entre o Instituto Superior Técnico (IST)

e a Faculdade de Farmácia, da Universidade de Lisboa.

A indústria farmacêutica depara-se frequentemente com problemas de ordens variadas e que

necessitam de uma reavaliação após a produção de vários lotes. Várias razões podem ser apontadas

como por exemplo alterações nas matérias-primas utilizadas ou um inadequado controlo sobre o

processo. Como consequência destes problemas, os rendimentos de produção diminuem,

associando-se a este um maior holding time dos equipamentos e um menor número de unidades

produzidas.

Neste contexto, o trabalho de dissertação teve como objetivo a identificação e a resolução de um

problema de compressão, o sticking, responsável por provocar diminuições significativas no

rendimento de produção de comprimidos. Para a resolução do problema foram avaliadas quais

seriam os parâmetros críticos de processo para a ocorrência de sticking e para o estudo do problema

foi avalada a influência do teor de humidade e do mecanismo de deformação na frequência e na

gravidade do problema reportado.

A metodologia considerada para a resolução do problema foi suportada com um caso de estudo

cuja produção industrial apresentava o problema retratado (doravante designado por comprimido

modelo). Durante os lotes industriais realizados verificava-se a adesão de parte do material às

paredes da matriz e dos punções, levando a alterações na estrutura e na massa do comprimido e

ainda à necessidade da aplicação de forças de ejecção de valor superior ao suportado pela máquina

de compressão, originando, consequentemente, a paragem forçada da mesma com atrasos

significativos na produção e uma diminuição no rendimento de produção (onde se chegou a observar

quebras no valor de rendimento de 22%).

O projeto foi iniciado com a recolha da informação existente na documentação de cada um dos

lotes de fabrico realizados até então, o que permitiu a construção de uma matriz de dados constituída

por aproximadamente 230 variáveis. A análise dessa matriz permitiu identificar os parâmetros críticos

de processo com ímpeto no rendimento de compressão, implementando, posteriormente, e com base

nesta identificação, algumas alterações às condições de produção utilizadas industrialmente de modo

a permitir o aumento do rendimento de compressão do processo (aumentar o número de

comprimidos produzidos e reduzir o tempo de ocupação dos equipamentos necessários à produção).

O presente documento foi ainda dividido em 3 secções de trabalho com o objetivo de simplificar e

sistematizar o trabalho desenvolvido no decorrer deste processo, definidas como: (1) análise

retrospetiva de produção e identificação dos parâmetros críticos de processo, (2) otimização do

processo e, por fim, (3) estudo do problema.

Agradecimentos

Ao Prof. Doutor Manuel Francisco Pereira pela realização das análises tomográficas aos grânulos

produzidos no decorrer deste projeto.

Ao Dr. Konstantinos Saccas e ao Dr. Paulo Amaral pela possibilidade de integrar a

Lusomedicamenta/Recipharm na elaboração deste projeto e pela partilha da experiência profissional.

Um obrigado a toda a equipa Lusomedicamenta/Recipharm, especialmente ao Dr. Pedro Rosário e a

todos os técnicos do departamento das formas farmacêuticas sólidas, pelo esclarecimento das

questões e pela disponibilidade na utilização do equipamento e das instalações que se mostraram

fundamentais para a realização do presente projeto.

Ao corpo docente do Instituto Superior Técnico e da Faculdade de Farmácia da Universidade de

Lisboa pela atenção e ensinamento prestados.

Os meus maiores agradecimentos ao Prof. Doutor João F. Pinto, ao Dr. Mário Paulo e ao Prof. Doutor

Hermínio Diogo que me auxiliaram, orientaram e suportaram na elaboração deste projeto.

Á minha família por tudo.

“Só é vencido quem desiste de lutar”

Mário Soares

“No fim tudo dá certo, e se não deu certo é porque ainda não chegou ao fim.”

Fernando Sabino

Resumo

O sticking é um dos principais problemas a afetar a qualidade dos comprimidos, sendo

responsável por provocar avultadas quebras no rendimento final de produção. O presente trabalho

teve como propósito a identificação da origem e a resolução deste problema de fabrico de um produto

confidencial.

Para a resolução deste problema de fabrico fez-se uso da regressão por mínimos quadrados

parciais de modo a identificar os parâmetros críticos de processo, utilizando os resultados oriundos

desta técnica de análise para o ajuste do valor de fluxo de ar utilizado durante a granulação e durante

a secagem. Após a otimização realizada foram produzidos três lotes de fabrico que demonstraram um

acréscimo no rendimento médio de compressão de 7%, resultando isto num aumento de 10% das

receitas geradas por cada lote de fabrico

Para o estudo do problema de fabrico foi determinado o principal mecanismo de deformação a

atuar durante a compressão dos grânulos e as diferenças existentes no teor de humidade dos

mesmos. Uma vez que os valores de trabalho de compressão e de dureza dos comprimidos foram

constante com a aplicação de diferentes velocidades de compressão, pôde-se concluir que a

fragmentação constitui o principal mecanismo de deformação dos grânulos. Por sua vez, o teor de

humidade foi registado com base na avaliação da perda de massa por secagem e pela realização de

uma análise tomográfica aos grânulos preparados, as quais evidenciaram uma significativa diferença

na constituição interior dos grânulos, e que fora responsável pela frequência do problema em

questão.

Palavras-chave: Análise multivariada, Análise retrospetiva de produção, Compressão, Otimização de

processo, Granulação

Abstract

Sticking is one of the main problems affecting the granules’ compressibility, being responsible for

causing large losses in the final production yield. The present work had as purpose the identification of

and the resolution of this manufacturing problem.

In order to solve this problem, partial least squares regression (PLS) was used to identify the

critical process parameters, using the results provided by this analysis for the adjustment of the air

flow rate used during the granulation and during the drying process. After these changes, three

manufacturing batches were produced which showed an increase in the average compression yield of

7%, resulting in an increase of revenues generated per batch produced (10%).

For the study of the manufacturing problem the main deformation mechanism acting during the

granules’ compression (using a universal testing machine) and the differences in the moisture content

were determined (based on the evaluation of the loss on drying and a tomographic analysis of the

prepared granules). Since the values for the work of compression and the tensile strength of the

tablets were constant at different compression speeds, it was concluded that the fragmentation

constitutes the main mechanism on granules’ deformation. On the other hand, the techniques used to

determine the moisture content showed significant differences in the water content present inside the

granules, being that responsible for the frequency of the problem studied.

Key-words: Compression, Granulation, Multivariate analysis, Process optimization, Process

retrospective analysis

Índice

1. ANÁLISE RETROSPETIVA DE PRODUÇÃO E IDENTIFICAÇÃO DOS PARÂMETROS CRÍTICOS DE

PROCESSO .............................................................................................................................................................. 1

1.1. Enquadramento Teórico .......................................................................................................... 2

1.2. Materiais e Métodos ................................................................................................................ 4

1.2.1. Análise Retrospetiva de Produção .................................................................................. 4

1.2.2. Análise Estatística dos Dados ......................................................................................... 6

1.3. Resultados e Discussão .......................................................................................................... 7

1.3.1. Exemplo de Modelos Estatísticos Multivariados Construídos para a Previsão do

Rendimento de Compressão ........................................................................................................... 7

1.3.2. Modelo Estatístico Multivariado Final e Identificação dos Parâmetros Críticos de

Processo. ……………………………………………………………………………………………………8

1.4. Conclusões ............................................................................................................................ 14

2. OTIMIZAÇÃO DO PROCESSO ...................................................................................................................... 15

2.1. Enquadramento Teórico ........................................................................................................ 16

2.1.1. Formas Farmacêuticas Sólidas: Comprimidos .............................................................. 16

2.1.2. Compressão .................................................................................................................. 16

2.1.3. Granulação .................................................................................................................... 18

2.1.4. Secagem ........................................................................................................................ 20

2.2. Materiais e Métodos .............................................................................................................. 21

2.2.1. Produção dos Comprimidos. ......................................................................................... 21

2.2.2. Alterações Realizadas ao Processo de Fabrico. ........................................................... 25

2.3. Resultados e Discussão ........................................................................................................ 25

2.3.1. Otimização de Processo ................................................................................................ 25

2.3.2. Avaliação Económica e Produtividade. ......................................................................... 26

2.4. Conclusões ............................................................................................................................ 28

3. ESTUDO DO PROBLEMA .............................................................................................................................. 30

3.1. Enquadramento Teórico ........................................................................................................ 31

3.1.1. Processo de Compactação ........................................................................................... 31

3.1.2. Problemas Típicos Durante a Compactação. ................................................................ 35

3.2. Materiais e Métodos .............................................................................................................. 44

3.2.1. Formulação-Modelo ....................................................................................................... 44

3.2.2. Simulação Laboratorial .................................................................................................. 45

3.2.3. Granulometria dos Grânulos ......................................................................................... 46

3.2.4. Determinação da Perda por Secagem (LOD) ............................................................... 46

3.2.5. Análise Tomográfica aos Grânulos ............................................................................... 46

3.2.6. Tendência de Sticking em Função do Teor de Humidade ............................................ 47

3.2.7. Compressão dos Materiais ............................................................................................ 47

3.2.8. Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC) .............................................................. 49

3.3. Resultados e Discussão ........................................................................................................ 50

3.3.1. Mecanismo de Deformação a Atuar nas Partículas Durante a Compressão ............... 50

3.3.2. Teor de Humidade e Tamanho Médio dos Grânulos .................................................... 51

3.3.3. Avaliação da Estrutura dos Grânulos Formados ........................................................... 52

3.3.4. Tendência de Sticking em Função do Teor de Humidade ............................................ 55

3.3.5. Alterações na Estrutura Cristalina do Fármaco-Modelo................................................ 58

3.4. Conclusões ............................................................................................................................ 61

4. CONSIDERAÇÕES GERAIS ...................................................................................................................... 62

5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................................................... 65

6. ANEXOS ....................................................................................................................................................... 69

Índice de Figuras

Figura 1- Capacidade de previsão dos dois lotes utilizados para a validação para o modelo

estatístico constituído pelas seguintes variáveis: variação média da temperatura do ar

durante a granulação, temperatura média atmosférica, fluxo médio de ar durante a

granulação e humidade atmosférica mínima durante a segunda fração. .............................. 7

Figura 2- Capacidade de previsão dos dois lotes utilizados para a validação para o modelo

estatístico constituído pelas seguintes variáveis: teor de humidade presente no fármaco

constituinte do comprimido, fluxo médio do ar de granulação, temperatura de saída do

ar durante os primeiros dez minutos de secagem (1ª fração) e número de pausas

durante a compressão. ........................................................................................................... 8

Figura 3- Tendência observada para os lotes de fabrico no gráfico de Scores do modelo. ................... 9

Figura 4- Rendimento de compressão previsto pelo modelo contra o rendimento de compressão

teórico (validação do modelo). .............................................................................................10

Figura 5- Gráfico dos coeficientes para a variável latente (intervalo de confiança a 95%). .................10

Figura 6- Variação nas condições de fluxo de ar utilizado durante as operações em leito fluidizado

para o lote de comprimidos produzidos com pior rendimento de compressão (#1 e

fração 1)................................................................................................................................12

Figura 7- Influência dos parâmetros críticos de processo identificados no valor de rendimento de

compressão ..........................................................................................................................13

Figura 8- Esquema das operações unitárias consideradas para a compressão de um granulado. .....18

Figura 9- Sequência esquemática de operações empregues para a produção do comprimido-

modelo. .................................................................................................................................21

Figura 10- Mecanismo de operação de uma máquina de compressão rotativa ...................................35

Figura 11- Propriedades incrementadas pela adição de estearato de magnésio à formulação dos

comprimidos. ........................................................................................................................45

Figura 12- Força de compressão aplicada aos materiais em função do deslocamento do punção

superior (amostra com valor LOD de 1,64%). ......................................................................48

Figura 13- Máquina universal de testes ................................................................................................49

Figura 14- Análise tomográfica aos grânulos obtidos utilizando como referencial de produção as

condições dos lotes otimizados. ...........................................................................................53

Figura 15- Análise tomográfica transversal aos grânulos obtidos utilizando como referencial de

produção as condições dos lotes otimizados. ......................................................................53

Figura 16- Análise tomográfica aos grânulos produzidos utilizando como referencial o lote com

pior rendimento de compressão (#1). ..................................................................................54

Figura 17- Análise tomográfica transversal aos grânulos produzidos utilizando como referencial o

lote com pior rendimento de compressão (#1). ....................................................................54

Figura 18- Validação do modelo para o trabalho de compressão obtido em função do teor de

humidade presente nos grânulos. ........................................................................................56

Figura 19- Validação do modelo para o trabalho de ejeção obtido em função do teor de humidade

presente nos grânulos. .........................................................................................................57

Figura 20- Termograma obtido para o fármaco lote 1. ..........................................................................58

Figura 21- Coeficientes de regressão para o modelo PLS construído utilizando como variáveis (da

esquerda para a direita) a temperatura e a entalpia de fusão, a temperatura e entalpia

de transição vítrea para a primeira rampa de arrefecimento, a temperatura e a entalpia

de transição vítrea para a segunda rampa de aquecimento e, por fim, a temperatura e a

entalpia de transição vítrea para a segunda rampa de arrefecimento. ................................60

Índice de Tabelas

Tabela 1- Classes de variáveis identificadas com a análise retrospetiva de produção .......................... 4

Tabela 2- Excerto da matriz de dados obtida com a informação dos parâmetros de processo. ............ 5

Tabela 3- Características do equipamento, das matérias-primas e das condições de processo que

influenciam a performance da granulação em leito fluidizado. ............................................19

Tabela 4- Condições de processo durante a produção em leito fluidizado ...........................................23

Tabela 5- Equipamento de Produção utilizado na escala laboratorial e na escala industrial ...............24

Tabela 6- Variação no valor de rendimento final com a otimização de processo .................................26

Tabela 7- Variação no tempo de ocupação da máquina de compressão .............................................27

Tabela 8- Análise à variação de lucro devido dos lotes anteriores e posteriores à otimização do

processo (valores apresentados relativamente ao valor médio)..........................................27

Tabela 9- Variação da produtividade alcançada com as alterações efetuadas ao processo

(comparativamente ao valor médio) .....................................................................................28

Tabela 10- Distância de atração máxima para a formação das ligações entre as partículas. ..............34

Tabela 11- Principais problemas de compressão, causas e soluções que poderão ser aplicadas. .....42

Tabela 12- Formulação do comprimido utilizado como modelo e função de cada um dos seus

componentes. .......................................................................................................................44

Tabela 13- Distribuição do tamanho de partículas. ...............................................................................46

Tabela 14- Condições de operação para aquisição da imagem. ..........................................................47

Tabela 15- Variação dos parâmetros de compressão e consolidação em função da velocidade de

compressão. .........................................................................................................................50

Tabela 16- Valor de humidade presente nos grânulos produzidos utilizando como modelo as

condições de processo utilizadas no pior (#1) e no melhor lote (#9) industrialmente

produzido. .............................................................................................................................51

Tabela 17- Parâmetros decorrentes da compressão e ejecção dos compactos fazendo variar o

teor de humidade presente nos grânulos .............................................................................55

Tabela 18- Variação percentual relativamente ao valor médio nos parâmetros de temperatura e

entalpia de fusão e transição vítrea para os lotes de fármaco modelo utilizados na

produção dos diversos lotes do comprimido modelo. ..........................................................59

Lista de Abreviaturas e Siglas

Å Ångström (1Å=10-10

m)

ACQ Atributo Crítico de Qualidade

AIM Autorização Introdução no Mercado

API Substância Ativa

CDV Calorimetria Diferencial de Varrimento

col Colaboradores

cph Comprimidos por Hora (Velocidade de Compressão)

CQ Controlo da Qualidade

FT Força de Tensão

HPC Hidroxipropilcelulose

IPC Controlo em Processo

KF Karl-Fischer

kg Kilograma

LOD Perda por Secagem

mg Miligrama

N.A. Não Aplicável

PCA Análise dos Componentes Principais

PCP Parâmetro Crítico de Processo

PLS-R Regressão dos Mínimos Quadrados Parciais

RMSEP Erro de Previsão

TC Tomografia computorizada

VL Variável (-eis) latente (-s)

ANÁLISE DOCUMENTAL 1. ANÁLISE RETROSPETIVA DE

PRODUÇÃO E IDENTIFICAÇÃO DOS PARÂMETROS CRÍTICOS DO

PROCESSO

1. ANÁLISE RETROSPETIVA DE

PRODUÇÃO E IDENTIFICAÇÃO DOS

PARÂMETROS CRÍTICOS DE PROCESSO

1.1. Enquadramento Teórico

A análise multivariada tem a sua génese teórica nos trabalhos desenvolvidos por Galton e

Pearson no final do século XIX, altura na qual estudavam a possibilidade da aplicação de um

coeficiente numérico para correlacionar as características parentais de uma dada espécie de ervilhas

e a descendência gerada por estas. Até meados do século XX a análise multivariada era utilizada

substancialmente para o estudo de duas ou três variáveis como resultado da complexidade do cálculo

matemático inerente ao sistema de mais variáveis. Contudo, o grande crescimento na utilização das

ferramentas de análise multivariada foi obtida como resultado dos trabalhos desenvolvidos por outros

investigadores, dos quais se destacaram Hotelling, Thurstone ou Spearman que aliados ao

desenvolvimento dos meios computorizados, que permitiriam a realização destes cálculos a

velocidades elevadas (mesmo com um elevado número de variáveis em estudo) possibilitaram o

alargamento da utilização deste tipo de análise para níveis que não seriam possíveis sem a utilização

dos referidos meios. Paralelamente, o desenvolvimento de equipamentos de monitorização mais

sofisticadas e que tem permitido realizar a recolha de diversas variáveis simultaneamente funcionou

como (mais um) “driving force” à utilização das ferramentas de análise multivariada, sendo

atualmente um tema de extrema utilidade nas áreas da engenharia, química, biologia, arqueologia,

psicologia, economia, entre muitos outras.1–4

Com o aumento do número de variáveis identificadas num determinado processo, a utilização de

técnicas de análise univariada na investigação de possíveis relações entre as variáveis estudadas

torna-se um processo moroso e pouco informativo, havendo a necessidade da utilização de

metodologias de estatística multivariada para uma análise mais informativa e rápida dos dados. Neste

sentido, a indústria farmacêutica não é exceção, tendo-se verificado um significativo aumento nos

parâmetros monitorizados ao longo dos últimos anos, dos quais são exemplo a temperatura, o caudal

ou mesmo a humidade do ar utilizado nas operações onde o equipamento de leito fluidizado funciona

como base de operação. O mecanismo base para a generalidade dos métodos de análise

multivariada consiste na eliminação da correlação entre as variáveis, permitindo sumarizar os dados e

verificar a estrutura base do comportamento das variáveis.2,3,5,6

A análise dos resultados recorrendo à Análise dos Componentes é um dos métodos mais

utilizados na análise multivariada de um conjunto de dados, cujo desenvolvido remonta a 1901. Este

tipo de análise permite sistematizar mais eficientemente a informação existente como resultado de

uma ação simultânea de redução da complexidade e da dimensionalidade dos dados, que será

sempre realizada com o objetivo de contabilizar o máximo da variância existente no conjunto de

dados. Este objetivo irá ser conseguido pela combinação linear de um conjunto de variáveis originais,

que poderão estar correlacionadas, num conjunto em menor número de novas variáveis, os

designados “Componentes Principais”, que são linearmente independentes entre si e que agrupam a

informação presente nas variáveis originais.1,6

Os componentes principais são obtidos com base na variância que é contabilizada do conjunto

de dados em estudo, sendo que o primeiro componente principal constitui a combinação linear que

descreve a maior variância dos dados e que poderá ser utilizado para fornecer um breve sumário das

variáveis originais. Adicionalmente, os seguintes componentes principais irão permitir descrever por

ordem decrescente a variância remanescente dos dados e são caracterizados por serem ortogonais

entre si.2,5

A regressão pelo método dos mínimos quadrados parciais (em inglês Partial Least Square

Regression ou abreviadamente PLS-R) é uma técnica desenvolvida por Herman Wold. Esta

ferramenta estatística é empregue com o objetivo de prever um conjunto de variáveis (uma ou mais

variáveis) a partir de um segundo conjunto de variáveis que poderão estar correlacionadas entre si e

contendo diferentes graus de importância para a previsão da (s) variável (eis) pretendida (s).7–12

A regressão PLS baseia-se no pressuposto de que existe uma estrutura comum que permite

descrever as duas matrizes de variáveis X e Y e que esta estrutura pode ser resumida através da

composição de um número de variáveis muito inferior às originalmente existentes na matriz de dados,

utilizando estas variáveis criadas para a previsão da matriz Y. Cada uma destas variáveis, as

designadas variáveis latentes (VL), são construídas através da aplicação de combinações lineares às

variáveis originais de tal modo a que a covariância entre as variáveis extraídas seja maximizada e

construídas de modo a prever com melhor correlação os dados presentes nas variáveis a prever.9–11

No modelo de regressão PLS, quer a matriz X quer a matriz Y são decompostas na em variáveis

latentes. O número de variáveis latentes a utilizar na construção do modelo é um parâmetro crucial

para a qualidade da previsão gerada e deve ser escolhido com base numa ponderação entre a

informação explicada por cada uma das variáveis latentes (maior número de variáveis latentes irá

levar a uma maior variação nos dados explicada pelo modelo) e a adição de ruído ao modelo criado

(adição de um número excessivo de variáveis latentes).10

(eq. 1)

(eq. 2)

Sendo T e U definidos como os Scores para as estimativas X e Y respetivamente, P e Q os

Loadings das matrizes X e Y respetivamente e, por fim, E e F os resíduos da série de dados X e Y, ou

seja, a quantidade não explicada pelo modelo.

O modelo deverá ser construído de modo a maximizar a covariância encontrada entre os scores

de X e Y, e que poderão ser relacionados através da definição dos coeficientes de regressão (B) que

correspondem a uma matriz diagonal que agrupa os coeficientes de regressão linear para a previsão

dos scores de Y partindo dos scores de X.7,10,12

(eq.3)

Por fim, a matriz Y pode ser calculada através da substituição da equação 3 na equação 2, a qual

irá tomar a seguintes estrutura e que permitirá realizar a previsão de novas amostras.

(eq.4)

1.2. Materiais e Métodos

1.2.1. Análise Retrospetiva de Produção

A recolha de informação a utilizar para a análise estatística do processo foi realizada com base

na informação presente nas instruções de fabrico dos lotes anteriormente produzidos do comprimido

que apresentava o problema de sticking (designado de comprimido modelo), na carta de controlo da

compressão, nos relatórios detalhados dos equipamentos de produção, nas condições atmosféricas

do local, nos certificados de análise de cada uma das matérias-primas utilizadas e nos registos do

armazém.

Tabela 1- Classes de variáveis identificadas com a análise retrospetiva de produção

[Ver lista mais detalhada em anexo I].

Fonte de Informação Exemplos de variáveis consideradas

Instrução de fabrico/Carta de controlo

Operadores em cada etapa do processo

Quantidade de cada matéria-prima utilizada em cada

momento do processo

Resultados IPC

Número de lotes de cada matéria-prima utilizado em

cada lote

Tempo de espera entre operações

Diferencial de pressão e humidade em cada sala de

produção

Temperatura final do líquido de granulação

Tempo de cada operação

Rendimento final e parcial do processo

Relatório dos equipamentos

Tempo de cada operação

Pressão de atomização durante a granulação

Temperatura do produto

Temperatura do ar

Caudal do ar

Quantidade total do líquido de granulação

Carta de controlo Número de pausas registadas durante a compressão

Duração total de compressão

Registos de armazém Tempo de armazenamento de cada matéria-prima

Certificados de análise (Controlo da

qualidade)

Teor de humidade no fármaco

Teor de água presente na lactose

Boletim meteorológico Humidade e temperatura atmosférica

Variáveis derivadas Variações de temperatura do ar durante as

operações em leito fluidizado

Nesta etapa apesar de muitas das variáveis recolhidas serem de transcrição direta dos dados

existentes na bibliografia consultada (não necessitando assim a aplicação de métodos para a sua

modificação, e.g. tempo de mistura, temperatura de ar ou valor dos testes IPC), outras variáveis

sofreram alterações e foram contabilizadas com valores distintos do descrito (e.g. duração de

compressão, fluxos de ar utilizado). Por exemplo o fluxo de ar registado para as operações de

mistura, granulação, secagem ou arrefecimento diz apenas respeito ao fluxo de ar que a receita do

equipamento define como Set-Point. Contudo, e devido à capacidade que os operadores possuem

em alterar o fluxo de ar em qualquer instante de operação (para outro valor no interior da gama de

valores validados), o fluxo registado poderá não ser coincidente com o fluxo real e utilizado durante

esta operação, surgindo assim a necessidade de contabilizar o fluxo médio de ar à entrada do

equipamento como um valor díspar do encontrado na bibliografia referida, o que permitiu também

diferenciar as condições de processo utilizadas em cada lote de fabrico em análise. Adicionalmente

foram ainda consideradas algumas variáveis complementares cuja função foi a de maximizar a

informação recolhida do processo cobrindo muitas vezes variáveis que individualmente não forneciam

informação conclusiva, ou que podiam ainda possuir objetivo mais informativo. Por exemplo foram

determinadas as condições de temperatura e humidade do ar atmosférico, de modo a contabilizar

possíveis avarias no equipamento de tratamento do ar (equipamento precedente à entrada do ar no

leito fluidizado) ou foi também determinado o tempo que decorreu entre a chegada das matérias-

primas às instalações e a sua utilização no processo industrial de modo a avaliar uma possível

alteração físico-química nessa matéria e que poderia ser responsável pela heterogeneidade nos

valores de rendimentos verificados.

Com base no registo destas variáveis, foi construída uma matriz de dados contendo 230

variáveis para os 8 lotes produzidos até à data. É ainda importante referir que devido ao processo de

produção ser realizado em dois momentos distintos (ver capítulo 2.2.1-Produção dos Comprimidos),

foram contabilizadas variáveis para a primeira fração de produção (primeiro momento de produção),

para a segunda fração de produção e o valor médio para ambas as frações de produção.

Tabela 2- Excerto da matriz de dados obtida com a informação dos parâmetros de processo [Ver anexo I].

Lote Tempo de Armazenamento

de Lactose (dia)

LOD Secagem Fração 1 (%)

Fluxo médio de ar secagem (valor médio, m3/h)

Rendimento de Compressão (%)

#1 24 1,53 2691 78,55

#2 30 1,54 3166 84,58

#3 112 1,99 2805 88,81

#4 35 1,99 2595 93,39

#5 69 1,99 2647 96,72

#6 56 1,84 2748 97,00

#7 62 1,97 2888 97,29

#8 28 1,65 3525 98,12

1.2.2. Análise Estatística dos Dados

Para permitir a comparação de variáveis com escalas diferentes houve a necessidade de

centralizar e escalonar os dados de acordo com o princípio de Pareto. Para tal foi aplicado o

quociente à diferença entre o valor medido e o valor médio para cada variável pelo desvio padrão dos

valores apresentados para a mesma variável.13

Para a análise estatística dos dados recolhidos foi utilizado o programa SIMCA (versão 14.1,

Sartorius Stedim Biotech- disponível em http://umetrics.com/products/simca), utilizando como

ferramenta de regressão o método dos mínimos quadrados parciais, definindo nesta fase o

rendimento de compressão como a variável dependente e a prever com base nas restantes variáveis

dependentes.

Para esta análise foi utilizado o rendimento de compressão como variável dependente, ao invés

do rendimento final, de modo a focar a análise no problema em causa, evitando comparar lotes em

que um mau rendimento de mistura pudesse prejudicar o rendimento final, e levar portanto a uma

falsa análise dos valores.

Durante a construção de cada modelo foram removidos do conjunto de dados em análise, dois

lotes de fabrico de modo a poder utiliza-los para a validação dos modelos construídos. A escolha dos

lotes de fabrico para esta validação foi realizada de modo semi-aleatório, na qual foi postulado que se

iria remover aleatoriamente um lote de fabrico com valor de rendimento mais baixo (no caso prático o

lote de fabrico #2, podendo também ser removido o lote #3) e um outro lote com rendimento mais

elevado (no estudo realizado o lote removido foi o #7, sendo as restantes possibilidades de remoção

os lotes #5 ou o #6).14

À regressão construída inicialmente (e constituída por todas as variáveis recolhidas,

aproximadamente 230, vide lista detalhada e modelo original em anexo II) foram removidas as

variáveis que possuíam um reduzido coeficiente de regressão e simultaneamente que não

apresentaram significância estatística para a previsão do rendimento de compressão (verificada

quando o erro associado à determinação deste coeficiente cruza o valor zero). Foram ainda

construídos diversos modelos de análise (considerando diferentes conjunto de variáveis e utilizando

no máximo 4 variáveis para a construção do modelo final, ver dois exemplares dos modelos

construídos na Figura 1 e Figura 2) de modo a utilizar o modelo com melhor capacidade preditiva

para os lotes de validação, isto é, com menor erro associado à previsão deste conjunto de lotes,

observando-se para tal efeito o valor de RMSEP (Root mean squared error of prediction).

1.3. Resultados e Discussão

1.3.1. Exemplo de Modelos Estatísticos Multivariados Construídos para a

Previsão do Rendimento de Compressão

Como referido anteriormente, foram obtidos vários modelos estatísticos caracterizados por

apresentarem como características diferenciadoras as variáveis constituintes do mesmo. De seguida

são apresentados dois modelos estatísticos exemplares dos diversos modelos construídos (com

capacidade de previsão dos lotes de validação inferior ao modelo final obtido).

O primeiro modelo apresentado é constituído pelas seguintes variáveis independentes: variação

média da temperatura do ar durante a granulação (valor médio de ambas as frações de produção),

temperatura média atmosférica durante a produção da primeira fração, fluxo médio de ar durante a

granulação (valor médio de ambas as frações de produção) e humidade atmosférica mínima durante

a segunda fração.

Figura 1- Capacidade de previsão dos dois lotes utilizados para a validação para o modelo estatístico constituído pelas seguintes variáveis: variação média da temperatura do ar durante a granulação, temperatura média atmosférica, fluxo

médio de ar durante a granulação e humidade atmosférica mínima durante a segunda fração (a vermelho encontram-se representados os lotes de calibração e a azul os lotes de validação).

O segundo modelo apresentado é constituído pelas seguintes variáveis: teor de humidade

presente no fármaco constituinte do comprimido, fluxo médio do ar de granulação (valor médio de

ambas as frações de produção), temperatura de saída do ar durante os primeiros dez minutos de

secagem (1ª fração) e número de pausas durante a compressão.

Figura 2- Capacidade de previsão dos dois lotes utilizados para a validação para o modelo estatístico constituído pelas seguintes variáveis: teor de humidade presente no fármaco constituinte do comprimido, fluxo médio do ar de granulação,

temperatura de saída do ar durante os primeiros dez minutos de secagem (1ª fração) e número de pausas durante a compressão (a vermelho encontram-se representados os lotes de calibração e a azul os lotes de validação).

1.3.2. Modelo Estatístico Multivariado Final e Identificação dos Parâmetros

Críticos de Processo

O modelo com melhor capacidade preditiva dos lotes de validação (modelo final) foi construído

com recurso a apenas uma variável latente que conseguiria descrever 99% da variância existente na

variável de rendimento de compressão e prever 98% da variância verificada no valor da mesma

variável. O modelo construído utiliza como variáveis dependentes o teor de humidade presente

originalmente no fármaco modelo (abreviadamente API na equação 5), o fluxo médio de ar utilizado

durante a granulação (valor médio das frações de produção, FA), a variação na temperatura do ar

durante a secagem da primeira fração (ΔT) e o número de pausas durante a compressão (NC).

(eq. 5)

Posteriormente foi analisada a relação entre os lotes de fabrico de acordo com a projeção da

variável latente. A partir da análise do gráfico dos Scores (vide Figura 3) observa-se um alinhamento

dos lotes de fabrico possuindo um valor crescente de rendimento de compressão de acordo com o

aumento no valor da variável latente, verificando-se que para lotes com rendimento de compressão

semelhante, o valor numérico da variável latente é também semelhante.

Figura 3- Tendência observada para os lotes de fabrico no gráfico de Scores do modelo (os lotes encontram-se coloridos de acordo com o rendimento de compressão, sendo os lotes assinalados a vermelho os que possuem maiores rendimentos de

compressão, ao invés dos azuis que representam os lotes com pior rendimento de compressão).

Com a definição da estrutura base do modelo PLS construído, foi posteriormente apurada a

capacidade de previsão do modelo para os dois lotes utilizados com o objetivo de validar o mesmo.

Como pode ser visualizado a partir da observação da Figura 4, o valor para o erro de previsão

(RMSEP) é inferior ao obtido para os modelos anteriormente apresentados (Figura 1 e Figura 2),

permitindo assim inferior que o modelo construído permite prever com bastante exatidão os valores

de rendimento de compressão dos lotes #2 e #7 (lotes de validação), uma vez que os valores de

rendimento de compressão previstos pelo modelo se apresentam a uma baixa distância da reta

traçada em que o erro de previsão gerado pelo modelo é nulo (isto é o rendimento de compressão

previsto é igual ao realmente obtido). Esta condição foi considerada necessária para podermos

utilizar o modelo construído na próxima fase do projeto com maiores garantias de sucesso daquelas

que poderiam ser dadas com a utilização de modelos em que o erro de previsão associado fosse

superior ao obtido (Figura 1 e Figura 2).

Figura 4- Rendimento de compressão previsto pelo modelo contra o rendimento de compressão teórico (validação do modelo, a vermelho encontram-se representados os lotes de calibração e a azul os lotes de validação).

Sendo a variável latente capaz de diferenciar os lotes consoante o seu rendimento de

compressão foi avaliado de seguida o gráfico dos coeficientes para o modelo construído com o

objetivo de verificar a influência de cada uma das variáveis dependentes no valor de rendimento de

compressão. Valores positivos para os coeficientes (quadrante superior do gráfico) refletem uma

relação positiva entre as variáveis, isto é, o aumento da variável designada X irá implicar um aumento

na variável dependente (Y-Rendimento de compressão). Por lado contrário valores negativos de

coeficientes de modelo refletem um comportamento inverso das variáveis, ou seja, um aumento na

variável X irá originar um decréscimo no valor de rendimento de compressão.

Figura 5- Gráfico dos coeficientes para a variável latente (intervalo de confiança a 95%, no eixo horizontal as variáveis identificadas são: número de pausas decorrentes durante a compressão dos materiais, variação da temperatura do ar durante

a secagem, fluxo de ar médio utilizado durante a granulação, e teor de humidade presente no fármaco modelo).

Pela observação da Figura 5, que representa os coeficientes de regressão utilizados para a

construção do modelo, é possível verificar a contribuição de cada variável para a definição do valor

de rendimento de compressão, associando-se a esta representação o intervalo de confiança para

cada um dos respetivos coeficientes. É ainda importante notar que o coeficiente gerado para cada

variável é apenas considerado significante quando o intervalo de confiança se encontra num único

quadrante, isto é, não cruza o valor de coeficiente zero.

Relativamente às variáveis constituintes do modelo final é possível verificar que um aumento no

rendimento de compressão poderá ser resultado de:

Diminuição do número de paragens do processo durante a compressão;

Diminuição no valor das diferenças de temperatura do ar durante a secagem da 1ª fração,

isto é, maiores trocas de energia entre o ar e os materiais em processamento (o ar quando no interior

do equipamento de leito fluidizado irá baixar a temperatura, o que irá justificar o valor negativo da

variação de temperatura);

Diminuição do fluxo médio de ar utilizado durante a granulação, e com isto, menores

diferenças entre o valor máximo e mínimo de fluxo utilizado;

Aumento no valor do teor de humidade presente originalmente no fármaco modelo (fármaco

constituinte do comprimido modelo).

A partir desta análise foi lançada a hipótese de que os problemas de compressão verificados

industrialmente poderiam ser resultado de um misto de problemas durante as operações de

granulação e a secagem.

A existência de menores valores para o fluxo médio de ar utilizado durante a granulação reflete

uma diminuição nas diferenças entre o valor máximo e o valor mínimo no fluxo de ar utilizado, uma

vez que a granulação se iniciou sempre com valor constante e igual a 2500 m3/h (o seu valor

gradualmente aumentado de acordo com a experiência e atitude do operador responsável a esta

etapa). Como resultado da utilização de maiores fluxos médios de ar durante a granulação, e com isto

maiores diferenças de fluxo utilizado, ocorrerá a formação de uma fração de grânulos com uma com

uma elevada granulometria. Mais ainda, a utilização de elevados valores para o fluxo de ar utilizado

durante a operação de granulação poderá diminuir o tempo de permanência das partículas com o

líquido de granulação, o que irá promover o estabelecimento de ligações mais fracas entre estas,

favorecendo deste modo o mecanismo de deformação por fragmentação (durante a compressão) e,

consequentemente, a libertação do conteúdo interior do grânulo para a região de compressão

englobando a matriz de compressão e os punções em utilização.

Figura 6- Variação nas condições de fluxo de ar utilizado durante as operações em leito fluidizado para o lote de comprimidos

produzidos com pior rendimento de compressão (#1 e fração 1) (na secção superior do gráfico encontra-se descrito o momento

do processo em execução num dado instante: 1-2 representa o tempo de mistura, 2-3 de granulação, 3-5 de secagem, e após

o 5 o período de tempo necessário para o arrefecimento).

Posteriormente, na operação de secagem, e como resultado da utilização de correntes de ar com

temperatura de apenas 50°C, irá ocorrer a eliminação da água presente apenas na periferia do

granulado. Neste sentido os grânulos de menores dimensões irão ser eficientemente secos, enquanto

que, para o granulado de maiores dimensões, a secagem irá ser realizada apenas num filme de

pequenas dimensões à superfície, deixando uma considerável quantidade de água no interior do

grânulo. Ainda a piorar a situação, a utilização de uma temperatura de secagem baixa para o IPC

(70°C) não irá contabilizar a quantidade de água presente no interior dos grânulos. A quantidade de

água referida poderia, com a quebra dos grânulos durante a compressão-fragmentação-, ser libertada

e funcionar como driving force para a existência de Sticking levando, desta forma, à formação de

comprimidos com defeitos em termos de massa e dureza.

Mais ainda, foi apurado que um aumento na quantidade de água presente no fármaco modelo é

uma das variáveis cujas variações poderão ser responsáveis pelas diferenças encontradas no valor

de rendimento de compressão, sendo esta relação porventura justificada com base numa alteração

físico-química do fármaco.

Por fim, foi ainda verificado que o aumento do número de pausas durante a compressão poderá

influenciar a definição do rendimento de compressão, sendo que uma diminuição no número de

pausas durante esta operação irá favorecer um aumento no valor final de rendimento de compressão,

justificado pela existência da fase de arranque do equipamento que levará a perdas de material.

Figura 7- Influência dos parâmetros críticos de processo identificados no valor de rendimento de compressão

[Na figura A encontra-se representado o fluxo médio de ar utilizado na granulação (valor médio de ambas as frações) e a

variação da temperatura do ar de secagem (na primeira fração) e na figura B o número de pausas durante a compressão e o

teor de água presente no fármaco modelo].

1.4. Conclusões

A análise retrospetiva de informação foi realizada com base na análise e na recolha do máximo

de informação de cada um dos lotes de fabrico realizados até à data, utilizando nesta área instruções

de fabrico ou relatórios do equipamento de leito fluidizado como referenciais. Esta análise permitiu

realizar uma comparação exaustiva entre as diversas variáveis empregues em cada um dos lotes de

fabrico, as quais, na fase seguinte, foram analisados com recurso ao método de análise dos mínimos

quadrados parciais de modo a verificar quais dessas variáveis teriam significância na descrição do

valor de rendimento de compressão.

O modelo final foi construído com recurso a quatro variáveis em estudo: o fluxo médio de ar

utilizado durante a granulação, a variação da temperatura do ar durante a operação de secagem da

1ª fração de produção, o número de pausas decorrentes durante a compressão e o teor de humidade

presente no fármaco-modelo.

(eq. 5)

2. OTIMIZAÇÃO DO PROCESSO

2. Otimização do Processo


2.1.1. Formas Farmacêuticas Sólidas: Comprimidos

A administração oral é a via mais utilizada para a administração de fármacos aos pacientes,

sendo que, das diversas formas farmacêuticas que permitem uma administração oral, a forma

farmacêutica que mais se destaca e a que apresenta um maior conjunto de vantagens, numa

ponderação fabricante-utilizador, é o ‘comprimido’, ultrapassando facilmente a utilização das

restantes formas farmacêuticas sólidas que consistem em pós, grânulos e cápsulas.15–17

Segundo o descrito na Farmacopeia Portuguesa 9.1, “comprimidos” são definidos como

“preparações sólidas contendo uma dose de uma ou várias substâncias ativas”. Adicionalmente à

dose de substância ativa empregue na formulação, os comprimidos poderão ser, ou não, constituídos

por uma série de outros compostos, denominados de excipientes, com funções variadas e que

poderão objetivar a melhoraria das propriedades das formulações. Existe uma grande variedade de

propriedades que podem ser melhoradas pela utilização de excipientes, das quais se podem

exemplificar uma melhoria no escoamento dos materiais ou a minimização da fricção gerada na

interface com os equipamentos. Outra propriedade que pode ser considerada com a adição de

excipientes está relacionada com a biodisponibilidade do fármaco. Nesta fase a adição de agentes

desintegrantes à formulação do comprimido (amido de milho ou croscarmelose sódica) poderá

permitir a redução do tempo de desintegração do comprimido nas suas partículas constituintes,

possibilitando assim aumentar a velocidade de dissolução do fármaco dissolvido.15,18,19

As vantagens oferecidas pelos comprimidos podem ser repartidas entre os dois principais

intervenientes no processo, os fabricantes e os consumidores, destacando-se de um modo resumido

a facilidade e segurança da utilização dos comprimidos, a estabilidade química-física dos

constituintes dos compactos, a exatidão e precisão de dose, o fácil manuseamento ou a elevada

capacidade de produção que pode ser conseguida, tornando deste modo, a produção industrial desta

forma farmacêutica mais atrativa para as empresas. Contudo os comprimidos devido à própria

estrutura compacta que lhes é característica, e por apresentarem uma baixa porosidade, podem

exibir uma baixa biodisponibilidade, especialmente importante quando os fármacos são fracamente

solúveis em água e/ou apresentem uma baixa absorção.16,18–20

2.1.2. Compressão

Apesar da existência de vários tipos de comprimidos (e.g., comprimidos revestidos, comprimidos

mastigáveis, comprimidos efervescentes), o processo de fabrico que permite a obtenção de cada um

deles é muito idêntico, o que torna a operação de compressão uma operação fundamental na

indústria farmacêutica.15–18

Em termos gerais a compactação pode ser descrita como a aplicação de uma força mecânica às

partículas presentes no interior da matriz de compressão, a qual irá obrigar a que estas se aproximem

entre si, ocorrendo deste modo a redução do volume ocupado pelas mesmas- densificação dos

materiais. A aproximação das partículas permite o estabelecimento de ligações entre estas, o que

possibilita a obtenção de um único corpo sólido caracterizado por possuir uma resistência ao

esmagamento dependente do tipo e do número de ligações estabelecidas entre as partículas

constituintes do mesmo.16,21,22

A máquina de compressão é o equipamento utilizado para a produção dos comprimidos e é

constituída, na sua forma mais básica, por um conjunto de dois punções, um superior e um inferior,

que permitem a aplicação da força de compressão ao material, e por uma matriz de compressão cuja

funcionalidade será a de alojar as partículas a serem comprimidas e delinear o formato do corpo do

comprimido. Numa máquina de excêntrico o punção superior irá ser o responsável pela aplicação da

força de compressão ao material, sendo o seu ajuste fundamental para a obtenção de comprimidos

com uma resistência ao esmagamento adequada à sua utilização. O punção inferior irá promover a

ejecção do comprimido formado da matriz, possuindo ainda como característica de fundamental

importância o facto de ser o responsável pela obtenção de comprimidos com massas reprodutíveis e

de acordo com o especificado. Este controlo é realizado volumetricamente ajustando-se para tal a

altura do punção inferior no interior da matriz de compressão, o que permitirá a existência de um

maior ou menor volume a ocupar pelas partículas, e portanto, maior ou menor quantidade de material

a entrar na matriz de compressão, respetivamente.

As máquinas de compressão utilizadas na produção dos comprimidos podem ser classificadas

como máquinas de compressão de excêntrico, utilizada sobretudo em pequena escala (e.g.,

desenvolvimento farmacêutico), ou rotativas, utilizadas especialmente em escala industrial.17,21,22

As máquinas de compressão rotativas podem atingir velocidades de compressão de 10 000 cpm

(50 vezes a velocidade de produção da máquina de excêntrico), sendo este valor dependente da

velocidade de rotação em utilização e do número de matrizes de compressão utilizadas no

equipamento. O número de matrizes existente neste tipo de equipamento pode facilmente variar entre

as 3 e as 79 matrizes encontrando-se estas dispostas circularmente num prato de

compressão.16,17,21,23

Existe ainda um terceiro tipo de equipamento que pode ser utilizado na produção de comprimidos

designado de máquina de compressão hidráulica ou mecânica. Este equipamento é

fundamentalmente utilizado em investigação e desenvolvimento por permitir avaliar as propriedades

que os materiais apresentam quando sujeitos á compressão e estimar quais as alterações que

poderão ser verificadas nestas propriedades com a realização de um aumento de escala (scale-up)

do processo.16,21,24

Relativamente ao tipo de processamento que os materiais sofreram previamente à operação de

compressão, poderemos considerar dois métodos diferentes de operação: a compactação direta ou

por vias de granulação.17

A compressão direta é observada quando os fármacos e os excipientes utilizados podem ser

comprimidos diretamente, sem a existência de qualquer tratamento anterior (não considerando a

mistura dos respetivos componentes da formulação). Esta abordagem apesar de ser muito mais

simples e evitar custos de produção, nem sempre é considerada devido á ausência de

compressibilidade dos materiais, por estes apresentarem um escoamento inadequado (neste estudo

o escoamento da mistura de pós é nula, impossibilitando o enchimento das matrizes de compressão),

ou ainda pela possível segregação que poderá ocorrer após a mistura das partículas.17,22,25

Para ultrapassar estas limitações pode ser necessário granular os materiais a comprimir, com

vista à formação de grânulos que são caracterizados por possuírem características mais favoráveis

para a compressão (melhoria nas propriedades de escamento ou minimização da segregação). A

granulação a húmido considera geralmente os seguintes passos de operação:17,22

Figura 8- Esquema das operações unitárias consideradas para a compressão de um granulado.

2.1.3. Granulação

A granulação resume-se à aglomeração de um conjunto de partículas com o objetivo de produzir

entidades de maiores dimensões- os grânulos-, e pode ser utilizada no decurso de um processo de

produção com duas finalidades: para a produção de comprimidos (ou para o enchimento de cápsulas,

onde funcionará como produto intermediário), ou com a produção de grânulos de maiores dimensões

(normalmente superiores a 300 µm), poderá ser utilizada para a produção da própria forma

farmacêutica final (grânulos), os quais poderão ser finalmente embalados, por exemplo, em saquetas.

Com base no princípio de funcionamento da operação de granulação poderemos considerar dois

métodos distintos para realizar a aglomeração dos materiais: a granulação a seco e a granulação a

húmido. Pelo método de granulação a seco a aglomeração é conseguida como resultado das

elevadas pressões imprimidas pelo equipamento utilizado. A granulação a seco é geralmente

aplicada a produtos sensíveis à humidade e/ou ao calor e que não podem ser granulados por via

húmida. Este tipo de granulação pode ainda ser dividido em dois mecanismos de produção: o

slugging (em desuso) e a compressão por rolos. A compressão por rolos produz, também a estrutura

de compactos, mas devido à existência de dois rolos de compressão que giram em sentidos

contrários e que geram elevadas pressões no material, levando a que as partículas se aproximem

entre si com o estabelecimento das ligações interparticulares. Na parte final da granulação, os

compactos produzidos são moídos e recolhidos com a granulometria desejada.16,17,26

O segundo método que pode ser empregue para a aglomeração das partículas é a granulação a

húmido e que é caracterizada por se adicionar a um conjunto de partículas, um líquido de granulação,

que será constituído por um solvente de granulação (que deverá ser não tóxico) e um agente ligante

que terá como finalidade promover a adesão das partículas quando se realizar a secagem dos

grânulos. Este método de granulação pode ser realizado nos seguintes equipamentos: misturador de

elevado ou baixo cisalhamento e no equipamento em leito fluidizado (método considerado nesta

dissertação). 16,26,27

Na granulação em leito fluidizado, o material encontra-se em contínuo movimento devido à

presença de correntes de ar ascendentes e com pressão superior à de sedimentação do material. A

estes materiais é adicionado, após o período de mistura, o líquido de granulação através de um ou

mais canhões de aspersão presentes no equipamento e que poderão estar posicionados abaixo (e

assim a adição do líquido aos materiais será realizada em sentido ascendente, o que irá levar à

produção de grânulos mais densos e esféricos), ou acima da cota média dos materiais (sendo o

líquido aspergido sobre os materiais em sentido descendente e levando à produção de grânulos mais

porosos).

Durante a granulação dos materiais irá ocorrer simultaneamente a secagem de parte do líquido

de granulação presente à superfície dos pós ou grânulos, como resultado da passagem de correntes

de ar aquecido. A utilização de temperaturas de entrada de ar muito elevadas produzem uma

evaporação prematura do líquido de granulação devido à redução na quantidade de líquido que

efetivamente humidifica os materiais e a um menor tempo de permanência para a formação de

ligações mais fortes entre as partículas levando, por conseguinte, à obtenção de grânulos de

menores dimensões e mais friáveis.16,26,27

Tabela 3- Características do equipamento, das matérias-primas e das condições de processo que influenciam a performance da granulação em leito fluidizado.

Parâmetros Variáveis

Processo

Temperatura do Ar (entrada e saída)

Humidade relativa do ar (entrada e saída)

Caudal de ar de entrada

Caudal líquido de granulação

Concentração da solução aglutinante

Equipamento

Limpeza dos filtros do equipamento

Posição do canhão de aspersão

Número de canhões de aspersão

Capacidade da cuba do equipamento

Matérias-Primas Distribuição do tamanho das partículas

Propriedades químicas dos materiais

A produção de grânulos coesos e com elevada resistência está dependente do tipo e da

intensidade das ligações estabelecidas entre as partículas, podendo, neste âmbito, as ligações

possíveis ser classificadas em cinco diferentes categorias e que poderão coexistir para a produção

dos grânulos.

Existência de forças de adesão e coesão a atuar entre as partículas constituintes do grânulo,

como resultado de uma menor distância entre estas, promovendo consequentemente um aumento no

número de ligações van der Waals estabelecidas;

Forças interfaciais devido a filmes líquidos (aplicável ao processo de granulação a húmido): O

líquido de granulação adicionado permite a aglomeração dos materiais devido à existência de forças

de tensão superficial. Este tipo de ligações apesar de serem temporárias (devido à secagem do

líquido de granulação durante a secagem) são fundamentais para promoverem o estabelecimento de

pontes sólidas entre as partículas;

Formação de pontes sólidas entre as partículas: Durante a operação de secagem (após a

granulação a húmido), o agente aglutinante utilizado (e parte de outros excipientes) irão solidificar

promovendo um real contacto entre as partículas. Este mecanismo pode ser ainda importante com a

utilização de materiais com ponto de fusão reduzido, o que com as elevadas pressões utilizadas

durante a granulação a seco, pode levar à fusão destes, levando a que preencham os poros

existentes no interior do grânulo. Posteriormente, e com a diminuição da pressão, a re-solidificação

destes compostos pode ser responsável por originar pontes sólidas entre as partículas;

Forças de atracão entre as partículas, através da existência de forças eletrostáticas a atuar

entre partículas que possuem cargas de sinal opostas - este tipo de ligação têm maior relevância na

fase inicial da granulação, e não na força do grânulo final;

Encaixe mecânico entre as partículas devido à irregularidade na forma geométrica

apresentada por estas.16,17,26

2.1.4. Secagem

Após a granulação das partículas originais é necessário realizar a secagem do teor húmido

excedentário para níveis mais reduzidos de modo a prevenir a degradação do produto e melhorar as

propriedades de escoamento dos materiais. A secagem baseia-se na evaporação do líquido presente

nos materiais devido à aplicação de calor latente de vaporização por meio de um gás não saturado

nesse líquido. Geralmente a secagem de soluções aquosas necessita de temperaturas de ar

superiores a 60ºC, sendo esta temperatura mais baixa para soluções orgânicas (que podem ser

iguais a 25ºC).17,24

Usualmente, na indústria farmacêutica a secagem ocorre por dois mecanismos diferentes, sendo

estes diferenciados com base no movimento das partículas durante esta operação:

A secagem em leito estático, isto é sem ocorrer o movimento das partículas, pode levar à

formação de uma grande heterogeneidade de teores de humidade nos materiais devido a

apenas uma fração do produto se encontrar exposta à fonte de aquecimento utilizada.16,17,24,28

A secagem em leito fluidizado (método comum para a secagem dos grânulos produzidos na

granulação) apresenta como clara vantagem a possibilidade de realizar as operações de

mistura, granulação e secagem no mesmo equipamento e com a mínima intervenção humana.

Este método é especialmente eficaz devido à existência de uma maior área superficial

especifica do grânulo que se encontra exposta à fonte de calor resultando na obtenção de

condições mais uniformes de secagem e composição final do grânulo para temperaturas mais

baixas daquelas utilizadas em leito estático. Por fim, com a utilização da secagem em leito

fluidizado, e comparando com a secagem em leito estático, poderemos utilizar maiores

temperaturas de secagem devido à inexistência de zonas quentes, e que poderiam levar à

degradação dos componentes da formulação, alcançando porventura tempos de secagem mais

reduzidos, baixando os custos de fabrico associados ao processo de produção.16,17,24,27


2.2.1. Produção dos Comprimidos

O processo de fabrico utilizado para a produção industrial do comprimido modelo baseia-se numa

sequência de operações mais simples e quotidianamente utilizadas na indústria farmacêutica. A

produção do comprimido modelo é contudo caracterizada por se efetuar parte do processo industrial

em sub-lotes, isto é, as operações de mistura, granulação, secagem e arrefecimento são realizadas

em dois momentos distintos de modo a originar a quantidade total do lote de fabrico (todas as

operações referidas são efetuadas no equipamento de leito fluidizado).

Figura 9- Sequência esquemática de operações empregues para a produção do comprimido-modelo.

2.2.1.1. Escala Industrial

Após a pesagem dos materiais procedeu-se ao enchimento da cuba do equipamento de leito

fluidizado com o fármaco modelo, lactose mono-hidratada, amido de milho e hidroxipropilcelulose,

realizando-se de seguida a mistura do conteúdo durante o tempo necessário para que o misturado

atingisse a temperatura de 28ºC (aproximadamente 2-3 minutos). Para tal efeito foi utilizado como

veículo para a agitação e para a transferência de calor para o material em processamento um fluxo

de ar a um caudal de 2500m3/h e com uma temperatura de entrada de 44ºC.

Paralelamente à mistura dos materiais foi preparado o líquido de granulação a utilizar, o qual foi

constituído por água purificada, corante e amido de milho. O cozimento de amido (agente aglutinante

utilizado) foi obtido pela dissolução do amido de milho numa fração de água purificada (5L) que se

encontrava num valor de temperatura na gama de 50-55ºC, diluindo de seguida esta fração na

restante quantidade de água (45L) que por sua vez se encontrava a 98-102ºC. Finalmente o líquido

de granulação foi arrefecido até um valor no interior do intervalo 60-65ºC, altura na qual estaria em

condições de ser aspergido para o equipamento de leito fluidizado e iniciar a granulação.

A duração da operação de granulação foi de aproximadamente 30 minutos, durante os quais

ocorreu a introdução da totalidade do líquido de granulação a um caudal constante e igual a

1,8kg/min.

Após a aglomeração dos materiais foi realizada a secagem destes. Esta operação foi mantida em

funcionamento com base na monitorização da temperatura do produto no interior do equipamento de

leito fluidizado ocorrendo a paragem do processo assim que a temperatura do produto subiu ao valor

de 32ºC. Nesse instante foi realizado o primeiro In-Process Control de modo a averiguar se seria, ou

não, possível a conclusão da etapa de secagem. O teste IPC utilizado nesta etapa consistiu numa

simples determinação da perda de massa por secagem utilizando uma balança de infravermelho

acoplado a um registador (temperatura de ensaio de 70ºC durante 10 minutos). Consoante o

resultado obtido por este controlo poderíamos considerar duas alternativas possíveis: caso o valor de

perda por secagem fosse inferior a 2%(m/m) poderíamos dar como concluída a operação de secagem.

Contudo, e caso o valor obtido fosse superior ao referido 2%(m/m), ter-se-ia que prolongar a operação

de secagem o tempo necessário para que este valor de perda de massa seja reduzido até ao valor

registado.

Posteriormente foi realizado um breve arrefecimento do material utilizando para tal finalidade um

fluxo de ar a 2500 m3/h e com uma temperatura inferior à do material em processamento (15ºC).

Em virtude da operação de granulação poder originar grânulos com granulometria superior ao

desejado foi por fim realizada a calibração dos grânulos anteriormente produzidos de modo a serem

utilizados no decorrer do processo de produção com tamanho de partícula máxima de 1mm,

transferindo o material resultante para um tambor.

Tabela 4- Condições de processo durante a produção em leito fluidizado [N.A. corresponde a não aplicável devido há não adição do líquido de granulação durante as respetivas etapas do processo]

Mistura/Pré-

Aquecimento Granulação Secagem Arrefecimento

Fluxo de Ar

(m3/h)

2500 2500 3000-2500(1)

2500

Temperatura

de Entrada de

Ar (ºC)

44 44 50 15

Caudal de

Aspersão

(kg/min)

N.A. 1,8 N.A. N.A.

(1)- Após os primeiros 10 min de secagem é realizado um ajuste ao set-point de fluxo de ar para o valor de 2500 m3/h.

O procedimento descrito anteriormente foi repetido com vista à produção do segundo sub-lote.

De seguida os dois sub-lotes foram misturados cronologicamente com amido de milho e

estearato de magnésio, procedendo-se à compressão permitindo assim o fabrico dos comprimidos. A

máquina de compressão foi montada com punções e matrizes que apresentam as seguintes

características:

Formato: Redondo Plano;

Diâmetro: 7 mm;

Gravação Superior: Linha de Quebra;

Gravação Inferior: Sem gravação.

Finalizando, os comprimidos produzidos foram acondicionados em blisters, e estes em

cartonagens com capacidade para apenas 1 blister (50% dos comprimidos produzidos) ou 2 blister

(50% dos comprimidos produzidos).

2.2.1.2. Escala Laboratorial

De modo a mimetizar a produção em escala laboratorial às condições de processo industriais

foram aplicados alguns critérios essenciais de scale-down. Desta forma variáveis como o tipo, a

forma e o princípio de funcionamento dos equipamentos existentes nas instalações foram tidas em

consideração aquando da definição do ciclo de produção a utilizar em escala laboratorial. Nesta área

a existência de equipamentos com forma idêntica e a evidência de um mecanismo de funcionamento

semelhante entre ambas as escalas foram vistas como orientadoras na escolha do equipamento a

utilizar durante o processo. É ainda importante notar que, por vezes, e devido à existência de avarias

no equipamento laboratorial, a opção de escolha de equipamentos a utilizar não pôde ser realizada.

Um dos primeiros parâmetros a ponderar durante o Scale-down foi a determinação da

quantidade de material a introduzir na bacia do equipamento de leito fluidizado de modo a que o

volume útil da bacia permaneça inalterado entre ambos os tipos de escala. Para esta transformação

foi contabilizado o volume de produção de cada lote (VP, 180 kg para escala industrial) e o volume

total do equipamento (VT, 670L e 17,46L para escala industrial e laboratorial, respetivamente), o que

permitiu deduzir que seria necessário introduzir uma quantidade de 4,70 kg da mistura no

equipamento laboratorial.

(eq. 6)

O fluxo de ar utilizado laboratorialmente é dependente do mesmo utilizado industrialmente (FA,

2500 e 3000 m3/h) e da área transversal de entrada do ar no equipamento (AT, 0,79 m

2 e 0,015 m

2

para situações industriais e laboratoriais respetivamente), sendo o valor final de fluxo de ar a utilizar

de 47,47 m3/h e 56,96 m

3/h para mimetizar os 2500 e os 3000 m

3/h (50 e 60% abertura válvula

respetivamente para o equipamento utilizado), respetivamente.

(eq. 7)

O caudal do líquido de granulação utilizada laboratorialmente é dependente do mesmo caudal

mas utilizado industrialmente (TS, 1,8kg/min) e das áreas transversais de entrada do ar no

equipamento (referidas anteriormente). Após a aplicação da equação 8 foi obtido que a taxa de

adição do líquido em condições laboratoriais deverá ser de 34,18 g/min (posição 23 na bomba

peristáltica presente no equipamento de leito fluidizado laboratorial).

(eq. 8)

Tabela 5- Equipamento de Produção utilizado na escala laboratorial e na escala industrial

Etapa do Processo Escala Laboratorial Escala Industrial

Mistura/Pré-Aquecimento Kenwood chef (Misturador

planetário)

Uni-Glatt Glatt WSG 200 Granulação

Secagem Memmert (Estufa leito estático)

Uni-Glatt Arrefecimento

Preparação da Solução de

Granulação

Skylab 250 mL (copo de

precipitação)

Placa de aquecimento P-

Selecta Agimatic-N

Vaso de 150 L

Recipiente Inox de 20L

Calibração Retsch Rede #1,00 mm

Mesh no. 18

Frewitt

Rede de #1,00 mm

Acondicionamento dos

Materiais Frascos de vidro Tambor

Mistura Final Kenwood chef Misturador de tambores

Compressão Máquina universal de testes

Lloyd Instruments LR50K Plus Korsch PH 250

2.2.2. Alterações Realizadas ao Processo de Fabrico.

Com base nos resultados apresentados pela análise multivariada realizada à matriz de dados

(Figura 5) foram implementadas algumas alterações às condições de processo utilizadas na produção

industrial do comprimido modelo.

Na granulação foi alterado o fluxo de ar injetado ao sistema dividindo-se operação em duas

fases. Numa primeira fase de granulação ocorre a adição de ar com um fluxo de 2500 m3/h e a 44°C

durante 15 minutos (instante em que metade da líquido de granulação já fora introduzida no sistema).

Após os 15 minutos é incrementado o fluxo de ar para o valor de 3000 m3/h de modo a compensar a

maior sedimentação dos grânulos em crescimento.

Relativamente à operação de secagem foram utilizadas as mesmas condições ao longo de toda

a operação unitária, ao invés do anteriormente realizado. Deste modo foram eliminadas as duas fases

da operação de secagem original, fixando-se o fluxo de ar no valor de 3000 m3/h, tendo-se mantido

constante a temperatura de entrada do ar no valor de 50°C (a temperatura do ar de secagem não

pôde ser alterada).

Caso ainda se tivesse verificado a formação de alguma camada de Sticking foi sugerido ao

pessoal responsável da Lusomedicamenta/Recipharm realizar o “Shocking the Press” durante 3 ciclos

de rotação da mesa de compressão de modo a promover a remoção da quantidade de material

presente à superfície dos punções e da matriz. Esta sugestão foi tomada de modo a reduzir o número

de pausas durante a compressão e, deste modo, de modo minimizar a quantidade de material que

terá de ser rejeitada, diminuindo paralelamente o tempo total de compressão.


2.3.1. Otimização de Processo

Após as alterações realizadas às condições de processo foram produzidos três lotes industriais

de fabrico do comprimido em estudo, não se tendo observado para estes o sticking dos grânulos.

Como consequência da inexistência de sticking foi verificado um considerável incremento no valor de

rendimento final para o valor de 98% (o rendimento de compressão passou para o valor de 99%), o

que revela uma diferença de aproximadamente 7% em relação ao valor médio de rendimento de

compressão dos lotes realizados com as condições de processo originais (produção incremental de

210 000 comprimidos) e, considerando o pior lote histórico de fabrico uma diferença no valor de

rendimento de compressão de 20% (produção de mais 600 000 comprimidos).

Tabela 6- Variação no valor de rendimento final com a otimização de processo

Lotes Rendimento final (%)

Médio Extremos

Antigos 91 78

Modificados 98 98

Variação 7 20

2.3.2. Avaliação Económica e Produtividade.

Em virtude do acréscimo no valor de rendimento final conseguido para a produção dos lotes

otimizados do produto em estudo, obteve-se um incremento no número de comprimidos que poderão

ser libertados para venda, e, assim, levar a um aumento nas receitas geradas pela

Lusomedicamenta/Recipharm. Paralelamente, a inexistência do problema de Sticking permitiu a

obtenção de um dado número de comprimidos num menor tempo de compressão devido,

fundamentalmente, à inexistência de períodos de limpeza da máquina. A combinação destas

variáveis irá culminar finalmente num aumento na lucratividade e da produtividade associada á

compressão do comprimido modelo.

Para a contabilização da variação do lucro na produção dos lotes anteriores e posteriores às

alterações realizadas, foram contabilizados os custos de fabrico dos lotes de produção e as receitas

geradas pela distribuição das duas formas de apresentação existentes. A aplicação desta avaliação

foi realizada ao valor médio dos lotes históricos e aos lotes mais recentes, isto é, após a aplicação

das alterações referidas. Adicionalmente, a esta avaliação foi ainda adicionado o valor de rendimento

final mais baixo alcançado no histórico dos lotes com o objetivo de reforçar o impacto que a

modificação dos parâmetros acarretou na variação do lucro dos lotes produzidos.

Os custos de fabrico englobam os custos necessários à aquisição das matérias-primas, o

pessoal envolvido na produção e nas atividades suplementares, o grau de utilização dos

equipamentos necessários às operações constituintes do processo e despesas comuns para a

comercialização do produto (dos quais é exemplo a fração necessária para a realização de testes de

controlo da qualidade).

Por outro lado, as receitas permitem quantificar o montante resultante da comercialização dos

medicamentos finais e são fundamentais para a obtenção de lucro.

Por motivos de confidencialidade o valor de custo de fabrico e de venda para cada uma das

formas de apresentação não será apresentado.

Para a determinação do custo de fabrico e das receitas totais geradas pela produção e

distribuição dos comprimidos realizou-se, em primeiro lugar, a determinação dos parâmetros parciais

referidos, isto é, os custos de fabrico e as receitas para as formas de apresentação de 14 e 28

comprimidos, sendo o valor total destes parâmetros obtido pelo somatório dos valores parciais

referidos. Como referido anteriormente, 50% dos comprimidos produzidos irão ser destinados à

produção de embalagens contendo 14 comprimidos e a restante porção irá destinar-se ao

embalamento na forma de 28 comprimidos.

A aferição do valor das receitas geradas foi efetuada com base no número de unidades finais

produzidas sendo, por sua vez, este número dependente da quantidade de comprimidos produzidos,

ou seja, dependente do rendimento final do processo de produção de cada lote. Após determinado o

número de embalagens produzidas para cada uma das apresentações, o valor de receitas poderá ser

obtido pela multiplicação deste número pelo preço de venda à distribuição de cada uma das formas

de apresentação.

(eq. 9)

O valor associado ao custo de fabrico foi considerado constante entre os diferentes lotes de

produção. A opção pela utilização de um valor constante para este parâmetro foi realizada tendo em

conta o balanço entre a quantidade monetária que não foi necessária empregar para o embalamento

dos comprimidos, e um maior custo associado a um maior tempo de utilização do equipamento de

compressão, considerando um lote de comprimidos com baixo rendimento de compressão.

Tabela 7- Variação no tempo de ocupação da máquina de compressão

Lotes Horas

Antigos 41,25

Modificados 37,50

Diferença 3,75

A determinação dos custos de fabrico foi realizada multiplicando o número de embalagens

teóricas (com os 3 milhões de comprimidos) pelo custo de fabrico de cada uma das formas de

apresentação (o valor calculado foi sobrestimado).

(eq. 10)

Por fim a determinação do lucro gerado por cada lote de produção foi resultado da subtração do

custo total de fabrico ao valor das receitas geradas.

Tabela 8- Análise à variação de lucro devido dos lotes anteriores e posteriores à otimização do processo (valores

apresentados relativamente ao valor médio)

Lotes Rendimento final (%) Lucro (%)

Médio Extremos Média Extremo

Antigos 91 78 0 -17,11

Modificados 98 98 9,21 9,21

Variação 7 20 9,21 26,32

Paralelamente ao aumento na variação do lucro do processo ocorreu também um aumento na

produtividade da operação de compressão como resultado do aumento da quantidade de

comprimidos produzidos num menor tempo de operação. A produtividade permite caracterizar o

quociente entre o número total de comprimidos produzidos e o tempo total empregue na sua

produção (incluindo tempos de operação, set up, limpeza do equipamento e pausas forçadas do

processo), sendo um parâmetro fundamental na gestão de produção.

(eq. 11)

Tabela 9- Variação da produtividade alcançada com as alterações efetuadas ao processo (comparativamente ao valor médio)

Lotes Rendimento Final (%) Produtividade (%)

Médio Extremos Médio Extremo

Antigos 91 78 0 -14,29

Modificados 98 98 18,46 18,46

Variação 7 20 18,46 32,75

Assim obtemos um valor de variação da produtividade de compressão de aproximadamente

19%, o que reflete facilmente as melhorias obtidas no processo com as alterações efetuadas ao

mesmo.

2.4. Conclusões

Com base na análise multivariada realizada anteriormente (Figura 5) foram implementadas

algumas alterações às condições de processo utilizadas industrialmente. Uma das alterações

implementadas foi a de reduzir o fluxo de ar utilizado durante a granulação (para os valores de 2500 e

3000 m3/h de acordo com o instante de processo) reiterando que seria evitada a intervenção humana

para a alteração das condições de processo.

O fluxo de ar admitido ao equipamento durante a secagem dos materiais foi outra variável

alterada, tendo-se ajustado o valor de fluxo de ar utilizado para o valor de 3000 m3/h (aumento no

valor desta variável relativamente aos parâmetros originais).

O número de pausas não justificáveis durante a compressão foi também uma das variáveis

resultantes da análise multivariada realizada. De modo a minimizar o número de comprimidos

perdidos devido às paragens de produção, foi implementado na empresa a metodologia do Shocking

the press.

Após as alterações realizadas às condições de processo foram realizados três lotes de fabrico

sob a minha orientação, obtendo-se para estes um rendimento final de produção contante e igual a

98%, tendo-se com isto verificado um incremento no valor médio de rendimento de 7%.

Resultado do acréscimo no valor de rendimento de produção foi obtido um aumento de 210 000

comprimidos libertados para venda, resultando isto num aumento de receitas para a empresa de

aproximadamente de aproximadamente 10% por lote (comparativamente ao valor médio dos lotes

originais). Concomitantemente ocorreu também um aumento na produtividade da operação de

compressão como consequência do aumento da quantidade de comprimidos produzidos num menor

tempo de ocupação da máquina (cerca de 4 horas).

3. ESTUDO DO PROBLEMA

3. ESTUDO DO PROBLEMA


3.1.1. Processo de Compactação

O ciclo que permite descrever a conversão de um número de multi-partículas num único corpo

sólido, o comprimido, é designado de ciclo de compactação e engloba as fases de enchimento da

matriz, a compressão e a ejecção do comprimido formado:22

I. Enchimento da matriz

O enchimento da matriz de compressão é o primeiro passo para a formação do comprimido. Esta

etapa é conseguida devido às força de gravidade que direcionam o conteúdo a comprimir, presente

no distribuidor da máquina de compressão, para a superfície do prato das matrizes, e assim para as

matrizes. De modo a optimizar o processo de enchimento das matrizes de compressão, a quantidade

de granulado existente no prato destas deverá cobrir uma área moderadamente elevada para

favorecer um aumento do tempo de permanência das matrizes com a zona de alimentação,

permitindo desta forma um melhor enchimento das mesmas. Durante o período em que ocorre o

enchimento das matrizes, o punção inferior deverá estar na sua posição mais baixa, cedendo o maior

volume apto a receber o granulado na matriz de compressão, e portanto a quantidade de granulado

presente neste período no interior da matriz é superior ao pretendido. Ainda, nas máquinas de

compressão que operam a velocidades muito elevadas existem dispositivos que irão forçar a entrada

dos grânulos no interior da matriz de compressão.

Após o enchimento da matriz de compressão é fundamental realizar-se o ajustamento à altura do

punção inferior de modo a que o sistema punção inferior-matriz acomode a quantidade de material

especificada, e com isto produza, na fase seguinte do processo, comprimidos cujos atributos críticos

de qualidade se encontrem em conformidade com o pretendido, sendo a massa do comprimido um

dos atributos indispensáveis para se poder definir com sucesso os restantes atributos. 16,21,22,29,30

Na fase final da etapa de enchimento da matriz de compressão dá-se a remoção da quantidade

excedentária de granulado presente na matriz de compressão, através de uma lâmina existente no

equipamento que permitirá arrastar o material e devolve-lo à zona de alimentação das matrizes.17,21,30

II. Compressão

Após o enchimento da matriz é iniciada a compressão do granulado por aplicação de uma força

ao mesmo levando à sua aproximação e ao estabelecimento de ligações entre estes, permitindo

desta forma a obtenção de um único corpo sólido. A compressão decorre durante o período no qual

os punções estiverem em contacto com os rolos de compressão e pode ser dividida em três subfases

designadas genericamente como fase de espera, fase de compressão e por fim a fase de

relaxamento, existindo em qualquer uma das fases a aplicação de uma força ao material.16,21,22

A fase de espera é iniciada assim que a cabeça do punção superior contacta pela primeira vez

com a roda de compressão e é apenas finalizada no instante em que a totalidade da cabeça do

punção superior se encontra em contacto com a mesma roda. Durante esta fase a pressão aplicada

ao material presente na matriz irá aumentar exponencialmente até atingir o valor máximo durante a

fase seguinte, a fase de compressão, resultado da altura do punção superior atingir o valor mínimo

durante o ciclo de compactação. A fase de compressão corresponde ao período de tempo em que a

roda de compressão cobre completamente a cabeça do punção superior, sendo que durante este

período a força de compressão aplicada ao material é máxima e constante. O último subperíodo

referido é iniciado assim que a roda de compressão deixa novamente de cobrir a totalidade da

cabeça do punção superior finalizando-se apenas quando esta deixa de contactar com a roda de

compressão. Neste último subperíodo é importante referir que poderá existir, nos primeiros instantes

deste período, uma pressão sobre o material devido ao tipo de deformação elástica que os materiais

poderão apresentar. Contudo, e ultrapassando o limite elástico dos materiais, a pressão aplicada ao

compacto originado é nula uma vez que o punção já não contacta em nenhum instante com o

produto.21,30

Quanto aos materiais, a fase de compressão pode ser cronologicamente dividida nas etapas de

rearranjo das partículas, seguido de deformações e fragmentação das partículas e por fim na etapa

de consolidação do conjunto das partículas, a qual irá permitir a obtenção de um único corpo sólido

caracterizado por possuir uma resistência ao esmagamento dependente do número e força de

ligações obtidas durante esta última etapa.

Numa primeira fase de operação ocorre a redução do volume ocupado pelas partículas devido ao

rearranjo destas em estruturas de empacotamento mais eficientes, ou seja, apresentando menores

valores de porosidade. O aumento da fricção interparticular gerada pela redução do volume dos

materiais ao longo do processo de rearranjo irá culminar numa densidade de mistura em que a

aplicação de maiores forças de compressão não irá imputar uma redução adicional de volume sem

que ocorra a deformação das partículas.15–17,30

Com o aumento da força de compressão aplicada inicia-se uma segunda fase de redução do

volume dos materiais. Durante esta etapa, a redução de volume verificada dá-se sobretudo devido a

alterações na forma e dimensão das partículas, sendo esta redução justificada pela existência de

deformações elásticas, plásticas e viscoelásticas a atuar nas partículas e a fragmentação destas.

A deformação elástica pode ser descrita como uma densificação das partículas devido a um

pequeno movimento de um conjunto de moléculas constituintes das partículas, sendo que após a

remoção da força aplicada os materiais irão retomar ao seu estado original qualquer que seja o tempo

de aplicação da força. Contrariamente, as deformações plásticas são caracterizadas pela ocorrência

de um movimento das moléculas ao longo de determinados planos constituintes do material, sendo

que após a remoção da força de compressão os materiais não irão retomar ao seu estado original.

Este tipo de deformação é dependente do tempo de aplicação da força, sendo nesta área

fundamental detalhar o tipo de deformação de modo a evitar alguns problemas de fabrico observados

durante a compressão (especialmente para scale-up). Porém, a grande maioria das partículas não é

considerada tendo um comportamento unicamente elástico ou plástico, mas sim uma combinação de

ambos os mecanismos de deformação, o qual permite definir o mecanismo viscoelástico.16,23,31,32

Para forças de compressão mais elevadas e/ou em caso de utilização de partículas cuja tensão

de corte aplicada seja superior ao seu limite de rutura (material frágil) verifica-se a fragmentação das

partículas, processo onde são originadas várias frações de partículas com dimensões inferiores à

partícula original. Estas partículas originadas têm por sua vez um papel crucial na formação da

estrutura do comprimido uma vez que poderão preencher os espaços vazios entre as restantes

partículas. As partículas originadas, após a fragmentação do material, podem, por sua vez, sofrer

ainda qualquer tipo de deformação, promovendo adicionalmente uma nova redução do volume dos

materiais.16

Devido à obtenção de partículas sucessivamente mais pequenas e com maior área para contacto

a distâncias próximas entre si irá ocorrer a formação de mais ligações entre estas.

Algumas máquinas têm ainda uma segunda roda de compressão que permitirá realizar a pré-

compressão das partículas. Esta pré-compressão pode ser fundamental para a produção de

comprimidos com qualidade, já que permite aumentar o tempo de contacto da mistura com a força

aplicada e, consequentemente, favorecer a redução do volume dos materiais viscoelásticos e ainda a

remoção do ar originalmente presente na estrutura do comprimido de um modo mais eficiente,

minimizando assim a ocorrência de laminação ou capping.

As ligações estabelecidas entre as partículas foram classificadas por Rumpf e seus col. e são

categorizadas fundamentalmente em cinco classes de ligações:23

Pontes sólidas;

Ligação entre líquidos;

Pontes de ligação devidas a aglutinantes;

Forças eletrostáticas e intermoleculares;

Ligações Mecânicas.

Das classes retratadas anteriormente são as ligações correspondentes às forças eletrostáticas e

intermoleculares, a formação de pontes sólidas e as ligações mecânicas estabelecidas entre as

partículas as que mais se destacam para a produção do comprimido.

As forças intermoleculares constituem o principal mecanismo de ligação entre as partículas e

engloba quaisquer ligações que se possam estabelecer entre a superfície das partículas separadas

por distâncias relativamente curtas (Tabela 10). Este tipo de ligações inclui as forças de van der

Waals, as forças eletrostáticas e as ligações por pontes de hidrogénio.23

A formação de pontes sólidas constitui a classe de ligações interparticulares mais forte dada a

existência de um verdadeiro contacto entre as partículas constituintes do material. Este tipo de

ligação tem como principal origem a elevada pressão exercida sobre o compacto, que poderá ser

suficiente para levar à fusão localizada de um dos seus constituintes, especialmente se um dos

materiais na formulação do compacto tiver um ponto de fusão baixo. Neste caso, e durante a fase de

relaxamento, a redução da tensão aplicada pode originar a re-solidificação do composto, formando

assim uma estrutura de ponte entre as partículas, as quais permitem um contacto direto entre

estas.15,16,21,22

Finalmente, as ligações mecânicas entre as partículas constituem a classe de ligação cuja

quantidade e intensidade irá ser dependente da forma e da estrutura superficial das partículas

presentes, sendo que partículas com superfícies irregulares ou rugosas constituem a categoria de

partículas onde o fenómeno de encaixe das partículas poderá apresentar maior relevância. Os

comprimidos cujas ligações entre as partículas são principalmente conseguidas em resultado da

existência de ligações mecânicas entre as partículas são caracterizados por necessitarem de maiores

forças de compressão e por apresentarem maiores valores de dureza de comprimidos,

transparecendo evidentes alterações no tempo de desintegração e dissolução.23

Tabela 10- Distância de atração máxima para a formação das ligações entre as partículas.

Tipo de Ligação Distância máxima para a ocorrência da ligação (Å)

Ponte Sólida <10

Forças Intermoleculares 100-1000

Ligação Mecânica N.A.

(Adaptado de: Pharmaceutical Powder Compaction Technology)23

III. Ejeção do comprimido do interior da matriz de compressão.

A última etapa na operação de compactação tem como objetivo a remoção do comprimido

formado do interior da matriz de compressão para que este possa posteriormente ser embalado. Para

tal o punção inferior passa por uma rampa de ejecção, presente no equipamento, que permitirá elevar

o punção pelo interior da matriz de compressão até atingir a cota do prato das matrizes. Após este

instante, a separação do comprimido da extremidade do punção dá-se devido à existência de uma

régua que obriga o comprimido formado a deixar o prato das matrizes e a máquina de compressão,

libertando a matriz de compressão para a realização de um novo ciclo de compactação.15,16,21,22

Figura 10- Mecanismo de operação de uma máquina de compressão rotativa

(Adaptado de Pharmaceutical Preformulation and Formulation).17

3.1.2. Problemas Típicos Durante a Compactação.

De modo a ser considerado apto para dispensa um comprimido deverá cumprir um conjunto de

exigências, das quais são exemplos a avaliação da dureza apresentada pelos comprimidos, essencial

para garantir que o comprimido, ao longo do seu manuseamento, não se quebre, ou a avaliação do

tempo de desagregação, parâmetro fundamental para uma biodisponibilidade adequada do

fármaco.33

Porém, e para a generalidade dos doentes, é a ausência de defeitos visuais na estrutura do

comprimido formado o atributo de qualidade mais crítico durante a avaliação do mesmo. Desta forma,

durante a produção dos comprimidos, a avaliação dos caracteres organoléticos é fundamental para a

obtenção de um produto final com qualidade. Nesta área de estudo avalia-se a existência de uma

coloração uniforme ao longo da estrutura do comprimido, se este apresenta as dimensões corretas

ou, entre outros estudos, a inexistência de fissuras na estrutura do comprimido. Um parecer negativo

em qualquer um dos testes de controlo da qualidade aos comprimidos realizados poderá levar, em

casos extremos, à rejeição de todo o lote produzido, acarretando enormes perdas económicas para a

empresa produtora do lote. De acordo com as previsões realizadas por Michael Tousey, diretor

técnico de uma empresa de consultoria americana (Techceuticals), uma empresa de média dimensão

possui despesas de fabrico, apenas envolvendo problemas verificados durante a operação de

compactação, que rondam os 235 000 dólares anuais.21,33–35

Paralelamente às avultadas perdas económicas que terão de ser contabilizadas, a rejeição de

um lote de fabrico, ou a ocorrência de problemas durante a compactação, poderá ainda ser

responsável por um decréscimo na produtividade, um aumento no tempo de produção do lote e/ou de

limpeza do equipamento (que poderá ser especialmente considerável para problemas como o

sticking) e, para alguns tipos de problemas verificados, poderá ainda acarretar um aumento na

frequência e nos custos de manutenção do equipamento de compressão.34

Numa escala laboratorial a existência de tais problemas de fabrico poderá ser bastante reduzida

quando comparada com a produção em escala industrial, devido ao tipo de parâmetros que

categorizam a produção entre cada um dos diferentes tipos de escala. Dos parâmetros mais díspares

encontrados entre as duas escalas de produção é, por ventura a diferença no valor da velocidade de

compressão que terá uma maior influência nos atributos de qualidade dos comprimidos formados.

Porém e não apenas os parâmetros de compactação terão influência na qualidade dos comprimidos.

Outra das variáveis críticas quando se desenvolve um comprimido é a formulação que este

apresenta, sendo geralmente aceite que a quantidade de lubrificante empregue e o tipo de

deformação que cada material apresenta constituem os principais marcadores que poderão levar à

existência de problemas de fabrico durante a compactação. 16,21,33,36–38

De um modo geral, os problemas que se verificam na compressão de grânulos podem ser

oriundos do equipamento e dos parâmetros considerados durante a compressão (e.g. velocidade de

compressão), da formulação do comprimido, do Upstream Process (i.e. do processo que antecede a

compressão) ou ainda devido a uma combinação dos fatores referidos anteriormente (Tabela

11).16,34,36

Descoroação/Capping e Laminação

Um dos problemas que se verificam com maior frequência na compactação dos materiais é o

descrito como capping ou, descoroação. Este problema é traduzido pela fragmentação da parte

superior (o cap) da restante porção da estrutura do comprimido, podendo esta situação ser verificada

durante a ejeção (mesmo no interior da matriz de compressão), ou ainda durante o processamento

seguinte do comprimido (e.g. ciclo de aquecimento realizado durante a operação de revestimento). A

laminação, apesar de ser muitas vezes confundida com o Capping, apresenta diferenças

relativamente à sua definição e em algumas das soluções que deverão ser implementadas para

reduzir a sua frequência, mesmo tendo em conta que as causas que lhe poderão dar origem sejam

similares às descritas para o fenómeno de Capping. Relativamente à definição, a laminação pode ser

considerada a fragmentação do comprimido quando esta decorre em camadas interiores que não o

cap superior, podendo verificar-se a formação de duas ou mais camadas paralelas entre si.16,34–37

A principal causa apontada para a ocorrência de Capping é verificada quando as partículas

constituintes do comprimido apresentam ligações demasiadamente fracas para suportar a expansão

do compacto devido à recuperação elástica que os materiais apresentam nomeadamente durante a

fase de descompressão. Neste caso poderá ser vantajoso adicionar à formulação componentes que

permitam fortalecer o carácter de deformação plástica e que aumentem a força e/ou número das

ligações interparticulares. Desta parte o incremento da quantidade de água à superfície dos materiais

a comprimir poderá constituir um meio para o favorecimento do comportamento de deformação

plástica entre os materiais, sendo desta forma a diminuição do tempo de secagem uma das soluções

apontadas para a eliminação do fenómeno de Capping.16,30

Durante a ejecção e para materiais com uma forte componente elástica a parte superior do

compacto irá expandir-se, enquanto a parte inferior, e que se encontra ainda no interior da matriz de

compressão, será impedida de o realizar. Estas diferenças de comportamento levarão

consequentemente à concentração das tensões na aresta da matriz de compressão onde poderá ser

verificada a ocorrência de fratura na estrutura do comprimido caso o tipo de deformação plástica não

consiga libertar convenientemente as tensões relatadas. A taxa de libertação da tensão gerada nesta

interface poderá ser a explicação para alguns dos problemas que poderão surgir durante a

compressão dos quais são exemplos mais destacados o Capping e a laminação. A redução da

velocidade de ejecção empregue, e consequentemente a velocidade de compressão, constitui um

meio para promover uma eliminação da referida tensão mais eficientemente, impulsionando como tal

a formação de um comprimido de qualidade e que não apresente os problemas referidos de Capping

e laminação.16,30

Sticking e Picking

O Sticking constitui um dos problemas mais graves e é definido como a adesão dos materiais, o

“Stick”, à parede interna das matrizes de compressão e/ou à superfície dos punções utilizados, sendo

consequência das forças de adesividade entre as partículas e o punção ou matriz de compressão

serem de intensidade superior às forças de coesão entre as partículas constituintes do corpo do

comprimido.16,36,39

Como consequência da adesão dos materiais a comprimir à parede interna da matriz de

compressão, irá verificar-se a necessidade da aplicação de forças adicionais para contrariar a maior

fricção gerada entre o comprimido e a parede das matrizes durante a fase de ejeção, podendo, em

caso de utilização prolongada, levar à danificação da máquina de compressão e/ou dos seus

componentes. Adicionalmente os comprimidos obtidos pela utilização de uma matriz de compressão

com vestígios de Sticking poderão ainda apresentar lascas nas suas arestas ou o surgimento de uma

textura mais rugosa, com implicação na rejeição de uma quantidade, que poderá ser significativa, dos

comprimidos produzidos.16,36

Uma das justificações mais apontadas para a ocorrência de Sticking é devido a uma lubrificação

inadequada do sistema equipamento-material, no que respeita à quantidade, ao tipo e à qualidade da

mistura material-lubrificante utilizado durante o período de compactação. O tempo de mistura com o

lubrificante deverá ser otimizado para que o comportamento antiaderente que o lubrificante deverá

fornecer à mistura seja mais adequado, uma vez que deverá existir uma melhor distribuição do

lubrificante à superfície das partículas.37,39

O sticking pode igualmente ser causado por compostos com baixo ponto de fusão, que poderão

fundir devido ao calor gerado pelo próprio equipamento. Esta substância, agora no estado líquido, irá

promover a adesão das partículas às superfícies do equipamento. Deste modo a mistura do fármaco

com compostos de maior ponto de fusão, a substituição dos compostos quando possível por

compostos similares com pontos de fusão mais elevado ou a refrigeração da máquina podem ser

alternativas importantes na minimização deste problema.16

Também o teor de humidade no compacto poderá ser uma variável indispensável a estudar e

que poderá contribuir para a ocorrência de Sticking, podendo esta condição ser devida a uma

operação de granulação e/ou secagem inapropriada ou à existência de materiais na formulação com

caracter higroscópico. Em caso de uma operação de granulação e secagem inadequada poderemos

ter a obtenção de grânulos que se apresentem secos exteriormente e húmidos no interior. Durante a

compressão os referidos grânulos podem fragmentar-se e o teor húmido pode aderir à face dos

punções.39,40

A estrutura cristalina é um parâmetro do material que poderá também afetar a frequência de

Sticking do material a compactar podendo este tópico ser especialmente relevante para comprimidos

contendo uma elevada dose de substância ativa. Um conhecimento antecipado do tipo de polimorfo

existente num determinado material poderá permitir conhecer qual o mecanismo que mais irá atuar

nas partículas presentes na matriz de compressão, apesar de tal raciocínio poder ser muitas vezes

trágico na determinação destas propriedades. A avaliação desta influência não é completamente

linear, podendo haver fármacos onde uma alteração de estrutura cristalina irá desencadear

alterações nas propriedades de compressão e outros fármacos onde tal relação não será observada.

Nichols e col. compararam o perfil de comportamento durante a compactação das diversas formas

polimórficas existentes para o paracetamol, entre as quais a forma monoclínica e a forma

ortorrômbica. A forma monoclínica de paracetamol utilizada não pode sofrer uma compressão direta,

uma vez que, não apresenta planos de deslizamento na sua estrutura. O principal mecanismo de

deformação que esta apresenta é o de fragmentação necessitando neste caso de ser granulada para

a formação da estrutura do comprimido. Por sua vez, a forma ortorrômbica do paracetamol possui

planos de deslizamento bem estruturados podendo sofrer deformação plástica, e como tal pode ser

utilizada para compressão direta e sem a utilização de granulação dos materiais.39,41

Relativamente ao equipamento de produção, o Sticking pode ser originado pela utilização de

condições de compactação inadequadas das quais se destacam as baixas forças de compressão

aplicadas, as elevadas velocidades de compressão, a forma do próprio punção utilizado e/ou o

desgaste do equipamento. O aumento da força de compressão irá permitir a obtenção de ligações

interparticulares com valor de coesão superiores às obtidas com valores de força de compressão

inferiores e, tal como referido, para valores de coesão superiores aos valores de adesão aos

punções, o problema de Sticking deixa de ter tamanha importância. Também com o objetivo de

fortalecer as ligações de coesão entre as partículas constituintes do comprimido uma diminuição da

velocidade de compressão ou utilização de forças de pré-compressão, principalmente para materiais

cuja deformação plástica constitui o principal mecanismo de deformação serão as soluções

alternativas que poderão ser implementadas ao sistema de modo a minorar a frequência de Sticking.

16,34,36,39

Com o aparecimento do primeiro filme de partículas à superfície dos punções, poderá verificar-se

o incremento na camada de Sticking como resultado da adesão mecânica entre as partículas

presentes na matriz de compressão e as que se encontram já presentes no punção, o que irá

provocar uma maior quantidade de material aderido ao punção e com isso levar a um possível

aumento dos problemas no próprio equipamento.39

Para os casos mais extremos a formação de comprimidos produzidos com elevadas forças de

compressão e apresentando valores de dureza muito superiores à média durante algumas rotações

da máquina de compressão (Shocking the press) poderá ser uma medida para atenuar os problemas

de Sticking, permitindo, de certa forma, realizar a limpeza dos punções. Esta situação deverá ser

utilizada em último recurso já que a fração dos comprimidos produzidos nestas condições não

estarão dentro dos parâmetros de qualidade aceitáveis e, portanto aptos a serem

comercializados.34,37

O Picking é semelhante ao Sticking pois a adesão dos materiais ocorre na superfície das

marcações presentes nos punções (linhas de quebra, representações da marca, códigos de

identificação). A quantidade de material que ficará retida no punção irá provocar uma alteração no

aspeto visual do comprimido na zona da marcação deste, dificultando o reconhecimento do padrão da

gravação imposta podendo mesmo, em caso de não limpeza do equipamento, a gravação não ser

representada na estrutura do comprimido produzido. De modo a reduzir a gravidade deste problema,

muitos fabricantes já produzem punções com um sistema “pre pick” que, resumidamente consiste na

produção de punções em que a zona interior das marcações se apresenta menos profunda que a

cota normal do comprimido.37

Mottling

O problema de Mottling é definido como a distribuição não uniforme da coloração à superfície do

comprimido formado, observando-se geralmente locais em que a coloração é mais intensa e/ou locais

que apresentam uma coloração menos intensa quando comparada com a restante superfície do

comprimido.16,20

O problema referido é principalmente verificado quando os componentes da formulação (ou seus

derivados e.g., produtos de degradação) apresentam tonalidades distintas entre si, sendo deste

modo, e com o objetivo de minimizar a ocorrência deste fenómeno, usual recorrer-se à adição de

corantes na formulação dos comprimidos.16,20

Impressão Dupla

A impressão dupla é um problema cuja frequência tem decrescido ao longo dos últimos anos,

sendo este decréscimo resultado de um constante desenvolvimento das máquinas de compressão

utilizadas.

Este problema deve-se à capacidade dos punções possuem em rodar e, consequentemente, não

acompanham totalmente o comprimido formado durante a operação de compressão. Deste modo o

próprio compacto poderá apresentar algum tipo de movimento o que permitirá, sobre algumas

condições, levar à impressão de uma segunda marca, não pretendida, à superfície do

comprimido.16,20,38

Variação de Massa nos Comprimidos Produzidos

A massa de um comprimido é função da quantidade de granulado e/ou pó que fora anteriormente

introduzido na matriz de compressão, e portanto todas as variáveis que poderão, de alguma forma,

influenciar o enchimento da matriz, realizado volumetricamente, poderão ter uma consequência

importante na qualidade final dos comprimidos.16,39

Focando exclusivamente na operação de compressão, os principais factores que poderão

resultar num enchimento anormal da matriz de compressão são o escoamento deficiente dos

materiais (especialmente para velocidades de compressão elevadas), uma possível segregação ou

sedimentação dos materiais quando no interior do alimentador da máquina de compressão ou ainda

devido a outros problemas que poderão decorrer durante a compressão, dos quais é exemplo

principal o Sticking, já que a permanência de uma camada de material à superfície do punção/matriz

possui como consequência a diminuição no valor de massa dos comprimidos obtidos.

Adicionalmente, este desvio à qualidade dos comprimidos poderá ainda ser resultado das diferenças

de pressão que poderão ser exercidas no material presente no alimentador do equipamento devido a

uma diferença na quantidade de material a exercer força sobre este, como resultado de uma

lubrificação inadequada do material (quantidade utilizada ou à qualidade da mistura do lubrificante no

preparado). Para a resolução dos problemas referidos é usual realizar-se um incremento na

quantidade de lubrificante utilizado (geralmente estearato de magnésio) ou a adição de um agente

deslizante (por exemplo talco ou sílica coloidal), tendo em consideração que a adição destes poderá

resultar numa redução da consolidação das partículas, podendo implicar uma redução no valor de

dureza dos comprimidos. Relativamente à qualidade da mistura com o lubrificante utilizado, ou o

deslizante empregue na formulação, a existência de uma distribuição heterogénea destes resulta num

escoamento do material não uniforme entre si.16,22,34,38,42,43

Variação de dureza (resistência aos comprimidos) nos comprimidos produzidos

A dureza de um comprimido permite caracterizar a resistência ao esmagamento por ele

apresentado e com isso inferir sobre a consolidação dos materiais, sendo este um dos atributos de

qualidade a determinar de modo a garantir a integridade do comprimido durante o downstream

process (parte do processo realizado após à compactação).16,34

A obtenção de comprimidos com valores atípicos de dureza é geralmente resultado de uma

variação na massa dos comprimidos obtidos, por fatores envolventes à própria formulação e/ou ainda

devido aos parâmetros de processo utilizados durante a própria compactação. Relativamente aos

componentes da formulação, o problema referido pode ainda ser resultado de uma, ou mais, das

seguintes causas: uma quantidade de agente ligante utilizado insuficiente, uma forte componente

elástica dos materiais e/ou devido a uma quantidade elevada de lubrificante inscrito na formulação. 16

Contudo, e mesmo com uma formulação dita ideal para compactação poder-se-á obter

comprimidos com valores atípicos de dureza quando estes são produzidos em escala industrial

(mesmo que em escala laboratorial o valor de dureza apresentado pelos comprimidos produzidos

seja precisa e exata ao valor registado). Esta alteração no comportamento dos materiais ao nível da

sua consolidação é usualmente encarada como resultado da utilização de diferentes valores de

velocidade e força de compressão entre os diferentes tipos de escala de produção. Um aumento da

força de compressão aplicada irá favorecer um aumento do contacto entre as partículas, facilitando a

formação de ligações mais fortes entre estas, o que permitirá consequentemente aumentar a dureza

dos comprimidos. Este aumento na dureza dos comprimidos produzidos irá ser verificado até se

atingir o valor de empacotamento máximo, culminando numa zona de Plateau onde a dureza

permanecerá constante mesmo aumentado o valor de força de compressão. Por sua vez, a

velocidade de compressão irá ter influência no tempo de contacto da força com os materiais, o que

para deformações dependentes do tempo pode determinar o grau de estabelecimento das ligações

interparticulares mais fracas, aceitando-se que, de um modo genérico, um aumento na velocidade de

compressão irá provocar uma diminuição na dureza dos comprimidos.39,44

Tabela 11- Principais problemas de compressão, causas e soluções que poderão ser aplicadas.

Problema Causa Solução

Descoroação

Retenção de ar na estrutura do comprimido Aumentar o tamanho das partículas; Reduzir a velocidade de compressão; Utilização de

forças de pré-compressão.

Substâncias com uma forte componente elástica

Adição à formulação de componentes que permitam fortalecer o carácter plástico do material e/ou que permitam fortalecer as ligações interparticulares; Aumentar a quantidade

de água presente nos materiais.

Formato do sistema de punções utilizados durante a compressão

Utilização de punções com formato mais côncavo.

Sticking

Lubrificação inadequada dos materiais Aumentar a quantidade de lubrificante e/ou o tempo de mistura deste com o material;

Alterar o agente lubrificante por outro mais eficaz.

Formato do jogo de punções utilizados durante a compressão

Utilização de punções com maior curvatura.

Compostos com baixo ponto de fusão Substituição dos componentes por componentes similares com ponto de fusão mais

elevados (quando possível); Refrigeração da máquina de compressão.

Elevado teor de humidade Aumentar o tempo de secagem; Alteração dos componentes da formulação por

componentes similares menos higroscópicos.

Estrutura cristalina dos materiais Dependente de cada material.

Baixa força de compressão Aumentar a força de compressão.

Elevada velocidade de compressão Diminuição da velocidade de compressão; Utilização de forças de pré-compressão.

Forte adesividade dos grânulos ao equipamento

Alteração da substância aglutinante.

Picking

Baixa força de compressão Aumentar a força de compressão.

Elevada velocidade de compressão Diminuição da velocidade de compressão; Utilização de forças de pré-compressão.

Forte adesividade dos grânulos ao equipamento

Alteração da substância aglutinante.

Existência de zonas de forte acumulação do produto

As marcações existentes nos punções deverão ser construídas com o maior tamanho possível; Realizar o polimento dos punções; Utilização de aço inoxidável 316L do tipo D2

ou 440C.

Mottling

Componentes constituintes da formulação (ou seus derivados) apresentam tonalidades

distintas entre si Utilização de um agente corante.

Migração deficiente do corante durante a secagem do granulado

Redução da temperatura de secagem; Alteração do líquido de granulação; Redução do tamanho médio das partículas.

[Continua]

Variação de Massa

Escoamento deficiente dos materiais Utilização de agentes deslizantes; Aumentar a quantidade de deslizante; Otimizar o tempo

de mistura do deslizante com a mistura anterior; Reduzir a velocidade de compressão; Aumentar o caudal de material alimentado à matriz.

Diferença de pressão no material presente no alimentador da máquina de compressão

Utilização de vibradores nos alimentadores; Forçar mecanicamente o material para a sua ejecção do alimentador da máquina de compressão.

Outros problemas de fabrico (e.g., Sticking, Picking)

Referidos anteriormente

Variação de dureza

Variação de Massa dos comprimidos obtidos Referidos anteriormente

Quantidade de agente ligante insuficiente Aumento da quantidade de agente ligante utilizado; Alteração do agente ligante por outro

composto similar que forneça melhores resultados.

Forte componente elástica dos materiais Adição à formulação de componentes que permitam fortalecer o carácter plástico do

material e/ou que permitam fortalecer as ligações interparticulares; Utilização de granulados.

Elevada quantidade de lubrificante Diminuição da quantidade de lubrificante ou alteração deste.

Incorreta definição da força de compressão Ajustar a força de compressão.

Incorreta definição da velocidade de compressão

Ajustar a velocidade de compressão


3.2.1. Formulação-Modelo

O fármaco modelo utilizado na formulação do comprimido estudado e produzido no ciclo deste

projeto prático pertence ao grupo das benzodiazepinas apresentando comportamento geral

semelhante ao diazepam e nitrazepam cujas propriedades farmacológicas são calmante, hipnótico,

potenciador de sono, anti convulsivante e relaxante muscular.

Os excipientes utilizados na produção do comprimido contendo o fármaco modelo são matérias-

primas largamente utilizadas na indústria farmacêutica estando, deste modo, as suas características

devidamente bem definidas e descritas.

Tabela 12- Formulação do comprimido utilizado como modelo e função de cada um dos seus componentes.

Componente Quantidade

(mg/comprimido) Função Fabricante

Fármaco-Modelo 2 Substância Ativa

Amido de Milho 36 Aglutinante/Desagrega

nte Roquette

Hidroxipropilcelulose 2,4 Aglutinante Nippon Soda

Co, Ltd

Lactose mono-hidratada 79,3 Diluente DMV

International BV

Corante 0,009 Agente Corante Sancolor

Estearato de Magnésio 0,3 Lubrificante Peter Greven

Água Purificada - Solvente de

Granulação

Lusomedicame

nta

Total 120,0 N.A. N.A.

A água utilizada como solvente de granulação apesar de entrar no processo irá ser eliminada durante a operação de secagem

pelo que a sua quantidade no produto final é desprezável.

A lactose é o composto com função principal de diluente na formulação. O diluente é utilizado de

modo a dar volume, e consequentemente massa, ao conjunto de comprimidos produzidos, sendo

especialmente importante a sua adição em formulações onde a dose de substância é muito

baixa.16,17,22

O amido de milho foi adicionado aos materiais em três momentos de fabrico distintos. Numa

primeira fase ocorreu a adição de amido de milho à bacia do equipamento de leito fluidizado com o

objetivo de funcionar como agente desintegrante dos grânulos formados e, com isto, facilitar a quebra

dos grânulos nas suas partículas originais quando postos em contacto com a água. Numa segunda

fase do processo ocorreu o aquecimento da suspensão de amido de milho em água de modo a

promover a hidrólise parcial do amido em glucose, o que resultou na produção de cozimento de

amido e que funcionará como agente aglutinante para a formação dos grânulos. Por fim, o amido de

milho foi adicionado ao granulado já formado de modo a funcionar como agente desintegrante

externo do grânulo, funcionando, nesta fase, na quebra do comprimido nos grânulos e/ou partículas

que lhe deram origem.

Com o objetivo de originar grânulos mais coesivos entre si, devido à natureza quebradiça dos

grânulos obtidos utilizando unicamente o cozimento de amido como agente aglutinante, foi ainda

utilizado um segundo agente aglutinante desta vez em forma de pó, a hidroxipropilcelulose.

Incluído ainda no líquido de granulação, o agente corante irá conferir a cor ao comprimido, tendo

esta adição a finalidade de tornar o comprimido mais atrativo e ainda facilitar a identificação do

mesmo.

O Estearato de Magnésio é o agente lubrificante mais utilizado na indústria farmacêutica, tendo,

este, um misto de comportamento antiaderente, deslizante, e fundamentalmente, lubrificante.

Figura 11- Propriedades incrementadas pela adição de estearato de magnésio à formulação dos comprimidos.

3.2.2. Simulação Laboratorial

De modo a estudar as diferenças físico-químicas dos grânulos produzidos industrialmente

segundo as condições dos lotes com pior e melhor rendimento de compressão (de identificação #1 e

#9, respetivamente), foram simulados os mesmos numa escala laboratorial (utilizando os princípios

de Scale down) utilizando os equipamentos referidos na Tabela 5.

Estearato de magnésio

Comportamento antiaderente

Redução da aderência do material em compressão à superfície dos punções

Comportamento deslizante

Promover um melhor escoamento dos

materiais

Comportamento lubrificante

Reduzir a fricção gerada nas paredes da matriz

3.2.3. Granulometria dos Grânulos

Para a determinação do tamanho médio dos grânulos produzidos laboratorialmente (utilizando as

condições referidas no capítulo 2.2.1.2) efetuou-se a determinação da distribuição do tamanho dos

mesmos utilizando para tal sete diferentes tamises (Tabela 13):

Tabela 13- Distribuição do tamanho de partículas.

Tamis (Identificação) Tamanho de partícula (µm)

1000 1000

710 842

355 502

180 253

125 150

90 106

0 9

Após a determinação da frequência relativa para cada uma das diferentes granulometrias

(denominado f na equação 12) foi, por fim, determinado o tamanho médio dos grânulos a partir da

seguinte equação.

f f … f

f f … f (eq. 12)

3.2.4. Determinação da Perda por Secagem (LOD)

A determinação do valor de perda de massa por secagem dos materiais foi conseguida com

recurso à utilização de uma balança de humidade Kern MLS_D Versão 1.2.

De modo a determinar o teor de água presente na zona mais periférica e na zona interior dos

grânulos foi desenhado o seguinte procedimento experimental:

1. Durante os primeiros 10 minutos de secagem a temperatura foi mantida no valor Set-Point de

70°C com a finalidade de medir o valor LOD nas condições industriais;

2. Após os primeiros 10 minutos de secagem aumentou-se a temperatura de secagem para

110°C e durante 20 min, com o objetivo de favorecer a total remoção de água do interior dos

grânulos.

3.2.5. Análise Tomográfica aos Grânulos

A análise tomográfica foi efetuada aos grânulos preparados em escala laboratorial de modo a

produzir uma imagem tridimensional destes, permitindo comparar as variações na estrutura e na

composição das amostras em estudo. A aquisição da imagem radiográfica foi realizada utilizando

para tal o equipamento Micro-CT Skyscan 1172 High Resolution Desk-top utilizando um cone de raios

X sobre a amostra. A reconstrução final da imagem foi gerada com a utilização do programa NRecon

versão 1.6.10.4, e com a visualização dos resultados nos programas DataView e CTvox (integrados

no software do equipamento).

Tabela 14- Condições de operação para aquisição da imagem.

Condição de análise Voltagem (kV) 40

Corrente (µA) 250

Fonte de energia (W) 10(1)

Resolução do tamanho do pixel (µm) 2,35

Número de radiografia por slide 5

(1)- Valor otimizado tendo em conta a variabilidade de tamanho e composição dos grânulos em análise

3.2.6. Tendência de Sticking em Função do Teor de Humidade

Para o presente estudo foram determinados o trabalho de compressão e ejeção (realizando-se a

compressão dos materiais), aliando a estes resultados a tendência de Sticking verificada para cada

uma das amostras possuindo diferentes teores de humidade na sua constituição. A variação do teor

de humidade presente em cada uma das amostras foi obtida através da recolha de uma porção de

material (aproximadamente 20 grama) em diferentes tempos de secagem. Devido ao não

funcionamento do equipamento de leito fluidizado em tempo útil, realizou-se a operação de secagem

em leito estático utilizando as mesmas condições de operação às realizadas industrialmente. A

tendência verificada com os valores obtidos por esta metodologia foi posteriormente validada com

duas amostras recolhidas durante o processo industrial de modo a demonstrar a coerência e

aplicabilidade do estudo laboratorial para os grânulos produzidos em escala industrial (e, portanto,

produzidos em leito fluidizado).

Após cada ciclo de compressão o comprimido obtido foi pesado e verificada a diferença entre a

massa deste (podendo apresentar algumas diferenças devido à existência de Sticking) e a massa

originalmente colocada na matriz de compressão, apresentando-se o resultado final por perda de

massa (%).

3.2.7. Compressão dos Materiais

Para a avaliação das propriedades de compressão e ejecção dos materiais foi utilizada uma

máquina universal de testes Lloyd Instruments LR50K Plus, com registo da força aplicada aos

materiais e do deslocamento do punção superior, de modo a ser possível realizar a determinação do

valor de trabalho de compressão e ejeção dos comprimidos produzidos.

Devido à inexistência de punções com as mesmas dimensões que os utilizados industrialmente

foi utilizado um sistema de punções redondos de 8,0 mm biselados, sem gravação no punção

superior e gravadas com uma linha de quebra no punção inferior (sistema de punções disponíveis de

dimensões o mais aproximadas aos industriais). Dado à utilização de punções de tamanhos distintos,

foi também ajustada a massa de material introduzida na matriz de compressão de modo a que o

compacto produzido apresente a mesma espessura do descrito industrialmente (2,4 mm), a qual foi

possível conseguir com o enchimento da matriz com 157 mg (acréscimo de 37 mg).

Para cada ensaio realizado foram produzidos 5 comprimidos em iguais circunstâncias e

definindo como força máxima de compressão o valor de 20 kN.

Para a compressão foi avaliado o trabalho de compressão e a dureza dos comprimidos formados

de modo a caracterizar o perfil de consolidação de cada conjunto de amostras. Por sua vez, e para a

ejeção dos materiais foi estimado o trabalho de ejeção do compacto e a força necessária para

promover a rutura das ligações de adesão partícula-matriz de compressão.45–47

Figura 12- Força de compressão aplicada aos materiais em função do deslocamento do punção superior (amostra com valor LOD de 1,64%).

Para a produção de comprimidos é necessário fornecer energia ao equipamento de compressão

de modo a ser possível realizar as diversas fases de compactação. A energia necessária ao

funcionamento do equipamento irá ser utilizada para ultrapassar a fricção existente entre as

partículas e as ferramentas do equipamento, o trabalho necessário para acionar as deformações dos

materiais e a própria energia inerente ao funcionamento do equipamento. A energia, ou trabalho de

compressão (assim como o de ejeção), é determinado pela avaliação da área sobre a curva de cada

uma das etapas do processo respetivas, tendo sido esta determinação realizada utilizando como

base de integração o método dos trapézios.16,22,48

(eq. 13)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

0 2 4 6 8

Forç

a (k

N)

Deslocamento do punção superior (mm)

Sendo F a força exercida no material em cada instante e d a distância percorrida pelo punção

superior durante a compressão do material presente no interior da matriz de compressão.

Figura 13- Máquina universal de testes

A dureza que os comprimidos produzidos apresentavam foi determinada num equipamento de

medição da dureza marca Erweka e referência TBH20.

3.2.8. Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC)

A calorimetria diferencial de varrimento (DSC, Differential Scanning Calorimetry) foi considerada

no decurso do presente projeto com o objetivo de avaliar a existência de possíveis alterações nas

estruturas cristalinas nos diversos lotes do fármaco utilizado para as produções previamente

realizadas. Em consequência da existência de diferenças no tipo de forças a atuar nas (possíveis)

diversas formas polimórficas de uma dada substância, poderão existir também diferenças nos

estados de energia de coesão destas formas, o que se traduz em alterações na temperatura e/ou na

entalpia associada a um qualquer evento térmico.49,50

A análise calorimétrica foi realizada utilizando um calorímetro de marca e referência TA

Instruments Q200 e o software TA Universal Analysis. As amostras foram analisadas num cadinho

selado e furado de alumínio numa atmosfera de nitrogénio a 1,5 bar. Para este estudo foi efetuado o

aquecimento das amostras até à temperatura de 250°C de modo a detetar a fusão do fármaco,

utilizando uma taxa de aquecimento de 10°C/min. Após este aquecimento realizou-se um ciclo de

arrefecimento e aquecimento das amostras na gama de temperaturas -40ºC a 250ºC.


3.3.1. Mecanismo de Deformação a Atuar nas Partículas Durante a

Compressão

Para a identificação do principal mecanismo de deformação a atuar nas partículas presentes na

matriz de compressão foi realizada a compressão do granulado final utilizando quatro velocidades de

compressão distintas. A velocidade de compressão mais baixa (2 mm/min) foi utilizada de modo a

conferir o tempo necessário para a componente de deformação plástica reagir, definido este ensaio

como a situação de maior plasticidade dos materiais. Contrariamente, e com a utilização de valores

de velocidade de compressão mais elevados (100 mm/min) estaremos a minimizar a atuação da

componente plástica, permitindo inferir, que para as condições de processo utilizadas, a componente

de deformação plástica é a menos favorecida. É ainda importante notar que a componente de

deformação por fragmentação é independente do tempo de aplicação da força de compressão e,

portanto, os parâmetros de compressão dado este tipo de mecanismo serão constantes em função da

variação da velocidade de compressão em utilização. Inversamente, o mecanismo de deformação

plástica é dependente do tempo de aplicação da força e, portanto, os parâmetros de compressão são

dependentes da velocidade de compressão em utilização.

Tabela 15- Variação dos parâmetros de compressão e consolidação em função da velocidade de compressão.

Velocidade de Compressão (mm/min)

Trabalho de compressão (J) Dureza (N)

2 11,79 78,83

25 13,10 102,75

50 13,05 109,40

100 13,00 110,75

Relativamente ao trabalho de compressão, é possível observar que para a velocidade de

compressão mais baixa existe um valor ligeiramente inferior para o trabalho de compressão devido,

como referido anteriormente, a um maior carácter de deformação plástica a atuar nos materiais.

Contrariamente, e para valores de velocidade de compressão iguais ou superiores aos 25 mm/min, os

valores de trabalho de compressão permanecem praticamente inalterados, o que permitirá refletir

que, na gama de velocidades 25-100 mm/min, o trabalho de compressão exercido nos materiais é

constante e independente do tempo de aplicação da força, característica fundamental do mecanismo

de fragmentação das partículas.

Como consequência da existência de diferentes tempos de contacto da força com os materiais,

poderão existir algumas alterações no grau de estabelecimento das ligações entre as partículas

constituintes do comprimido, afetando finalmente o valor final de dureza dos mesmos. Para a

avaliação da dureza dos comprimidos verificou-se que acima da velocidade de compressão de 25

mm/min não existem diferenças significativas no valor de dureza dos comprimidos, resultado análogo

ao retirado para o trabalho de compressão. Mais ainda, é notória a diferença entre as durezas

apresentadas pelos comprimidos produzidos a 2 mm/min e a 25 mm/min, o que nos permitirá concluir

que existem diferenças no comportamento dos materiais quando em compressão e que os

comprimidos, preparados a velocidades de compressão mais elevadas (e com fragmentação), terão

um maior contacto entre as partículas de menores dimensões, facilitando o estabelecimento de

ligações entre as partículas e, por fim, obter maiores valores de dureza.

A definição da fragmentação como principal mecanismo de deformação é ainda compatível com

a deformação que caracteriza a compressão do componente do grânulo em maior quantidade, a

lactose (aproximadamente 67%), e que portanto será o principal contribuinte para o mecanismo de

deformação de todo o grânulo. Mais ainda, e devido à utilização de agentes aglutinantes

relativamente fracos (como é o caso do cozimento de amido), as ligações que serão estabelecidas

entre as partículas constituintes do granulado serão também de fraca intensidade, voltando o

mecanismo de fragmentação a ganhar relevância durante a compressão dos materiais.

3.3.2. Teor de Humidade e Tamanho Médio dos Grânulos

De modo a verificar as diferenças na constituição dos grânulos produzidos em escala laboratorial

foi realizada a secagem dos mesmos.

Os resultados de LOD para cada uma das etapas de secagem encontram-se representados na

seguinte tabela. Adicionalmente foi ainda determinado o tamanho médio dos grânulos produzidos em

cada uma das situações.

Tabela 16- Valor de humidade presente nos grânulos produzidos utilizando como modelo as condições de processo utilizadas no pior (#1) e no melhor lote (#9) industrialmente produzido.

Lote de referência #1 #9

Tamanho médio dos grânulos produzidos (µm) 251,12 145,25

Valor médio de LOD de secagem a 70°C durante 10 minutos (%)-

Etapa 1 de secagem

1,89 1,71

Valor médio de LOD de secagem a 110ºC durante 20 minutos (%)-

Etapa 2 de secagem

3,90 1,70

Para a primeira etapa de secagem (70ºC/10 minutos) não existem diferenças significativas no

valor de humidade encontrada, o que permitirá concluir que numa zona mais periférica da superfície

dos grânulos o teor de humidade encontrado nos mesmos é equivalente e, portanto, não deverá ser

causador do fenómeno de Sticking encontrado industrialmente.

Porém, e para a segunda etapa de secagem, o valor de humidade encontrado é

significativamente diferente, permitindo apontar que a secagem não é eficientemente realizada na

zona mais interior dos grânulos produzidos sobre as condições em estudo, possivelmente devido às

ao tamanho médio dos grânulos produzidos segundo as condições do lote com pior rendimento

serem superiores aos produzidos utilizando como modelo o lote com melhor rendimento de

compressão.

3.3.3. Avaliação da Estrutura dos Grânulos Formados

Após a simulação laboratorial dos dois lotes com valores extremos de rendimento de compressão

foi efetuada uma análise tomográfica aos grânulos originados em cada uma das condições de

processo com o objetivo de verificar as diferenças na constituição interior e exterior de cada um dos

tipos de grânulos produzidos.

A tomografia computorizada (designada genericamente como CT, Computed tomography) é uma

análise há muito utilizada na área hospitalar, tendo, nos últimos anos e como resultado da melhor

resolução de imagem conseguida pela inovação deste equipamento, ganho grande importância na

área de pesquisa e também da indústria química e farmacêutica. Esta é uma técnica de análise que

tem como finalidade a geração de uma imagem tridimensional de uma amostra, que permitirá avaliar

a densidade eletrónica na amostra em estudo. Esta representação será conseguida a partir da

recolha de um largo número de imagens, em duas dimensões, que será conseguida através da

avaliação da intensidade de radiação que é transmitida através da amostra em estudo. Por fim, e

realizando este mecanismo para diversos slides, será então possível a construção de uma imagem

tridimensional da amostra presente no equipamento.51

Figura 14- Análise tomográfica aos grânulos obtidos utilizando como referencial de produção as condições dos lotes otimizados.

Figura 15- Análise tomográfica transversal aos grânulos obtidos utilizando como referencial de produção as condições dos lotes otimizados.

Figura 16- Análise tomográfica aos grânulos produzidos utilizando como referencial o lote com pior rendimento de compressão (#1).

Figura 17- Análise tomográfica transversal aos grânulos produzidos utilizando como referencial o lote com pior rendimento de compressão (#1).

Nas figuras representadas as regiões marcadas como pontos mais escuros representam zonas

que possuem menores densidades, enquanto as zonas marcadas como pontos mais brancos

representam regiões com maiores densidades e que poderão ser constituídas por água.

Superficialmente não são verificadas grandes diferenças entre os dois tipos de granulados

preparados laboratorialmente, indicando que, nestas regiões, os materiais são constituídos por

valores semelhantes de densidade e, possivelmente, pela mesma quantidade de água, o que irá ao

encontro dos resultados apresentados anteriormente para a perda de massa por secagem. Contudo,

e pela comparação das análises de imagem transversais dos grânulos produzidos (Figura 15 e Figura

17) são claramente observáveis algumas diferenças no conteúdo de maior densidade nas zonas mais

interiores dos grânulos, possivelmente devido à presença de diferentes teores de humidade, o que irá

novamente ao encontro do verificado com os resultados oriundos do LOD.

Neste sentido o granulado preparado com as condições do lote de maior rendimento de

compressão apresenta regiões de maior densidade uniformemente distribuídas ao longo de toda a

superfície do compacto. Por sua vez, o granulado que fora preparado utilizando como referencial o

lote de pior rendimento apresenta uma quantidade de regiões de elevada densidade à superfície em

quantidade muito inferior à existente no interior do mesmo, que é constituído sobretudo por zonas de

elevada densidade, permitindo novamente aferir que este tipo de grânulo apresenta uma constituição

interior rica em humidade.

3.3.4. Tendência de Sticking em Função do Teor de Humidade

Como é sabido, a quantidade de água presente nos materiais em compressão poderá ser uma

das variáveis com maior importância para um adequado funcionamento desta operação, sendo

responsável pela ocorrência de alguns problemas de fabrico (dos quais é exemplo o Sticking), pela

capacidade de influenciar o mecanismo de deformação a atuar nos materiais e, em determinadas

quantidades, atuar como agente lubrificante para a formação do compacto.

Tabela 17- Parâmetros decorrentes da compressão e ejecção dos compactos fazendo variar o teor de humidade presente nos grânulos [N.D.- Não determinado devido ao compacto quebrar durante a ejeção].

Valor de LOD (%)

Trabalho de compressão (J)

Dureza (N)

Sticking (% m/m)

Trabalho de ejecção (J)

Força máxima de ejecção (kN)

14,51 11,15 N.D. 8,60 0,14 0,11

10,00 11,21 N.D. 6,25 0,14 0,16

6,51 12,07 22,83 3,85 0,21 0,21

4,88 13,42 52,80 1,02 0,38 0,33

2,91 14,01 75,50 0,00 0,68 0,53

2,02 14,31 96,75 0,00 0,87 0,67

1,64 14,46 104,00 0,00 0,97 0,71

Como antecipado, é verificada uma variação no valor de trabalho de compressão com o aumento

do teor de humidade presente nos materiais, sendo, esta variação, justificada com base no efeito de

plasticidade que a água irá impor aos materiais. Contudo, e para elevados teores de humidade

presentes nos mesmos, especialmente para os dois ensaios contendo maiores valores de humidade,

os comprimidos formados irão quebrar durante a sua ejeção (devido à muito reduzida dureza

apresentada pelos por estes). Esta quebra será resultado de um elevado afastamento verificado entre

as partículas, levando assim à ocorrência de uma redução no número e na intensidade das ligações

particulares estabelecidas à superfície das partículas (redução da eficiência de consolidação)

ocorrendo, consequentemente, um decréscimo no valor de dureza apresentada por estes, facilitando

assim a ejeção dos comprimidos. Com uma menor quantidade de água presente nos materiais, o

afastamento entre as partículas será minimizado como resultado da capacidade hidrodinâmica

acrescentada pela água e que permitirá transmitir com melhor eficácia a força de compressão ao

longo de toda a estrutura do comprimido, permitindo assim o estabelecimento de ligações mais fortes

entre as partículas constituintes do comprimido e, com isto, resultar num acréscimo no valor de

dureza apresentada pelos comprimidos.33,40

A validação do modelo obtido com os grânulos produzidos em leito estático foi realizada com a

utilização de 2 amostras retiradas em diferentes tempos de secagem do equipamento em leito

fluidizado quando este produzira o lote industrial do comprimido modelo.

Figura 18- Validação do modelo para o trabalho de compressão obtido em função do teor de humidade presente nos grânulos.

y = 0,0274x2 - 0,725x + 15,855 R² = 0,9714

10

11

12

13

14

15

16

0 5 10 15

Trab

alh

o d

e C

om

pre

ssão

(J)

Perda por secagem (LOD,%)

Calibração

Validação

Figura 19- Validação do modelo para o trabalho de ejeção obtido em função do teor de humidade presente nos grânulos.

De acordo com os resultados anteriormente apresentados poderemos observar que os valores

de trabalho de compressão e ejeção (Figura 18 e Figura 19, respetivamente) obtidos para os grânulos

produzidos em leito fluidizado se enquadram nos modelos obtidos para cada uma destas variáveis

caracterizadas por serem produzidas em leito estático, o que permitirá inferir que o modelo

apresentado para cada um destes parâmetros poderá ser aplicável também para os grânulos cuja

produção foi realizada em leito fluidizado.

Outra consequência que um elevado teor de humidade presente nos materiais poderá acarretar é

o da existência de retenção das partículas à superfície dos punções, designado como Sticking. Como

pode ser verificado através da análise da Tabela 17, o incremento do teor de humidade nos materiais

irá ser responsável pelo favorecimento das ligações de adesão partícula-equipamento ocorrendo,

desta forma, um acréscimo na quantidade de partículas que irão ficar aderidas à superfície dos

punções utilizados. Devido à existência de uma quantidade variável de sticking durante a

compressão, os comprimidos produzidos irão apresentar um valor de massa final inferior ao

originalmente introduzido na máquina de compressão e apresentando, no topo superior e inferior,

uma forma que não corresponde à que deveria ser imposta pela forma dos punções, estando assim

os comprimidos, em condições industriais, não conformes para comercialização. Ainda a partir da

análise do mesmo gráfico é possível verificar que a situação de sticking apenas deixa de se verificar

para valores de LOD inferiores a 2,91%, sendo assim esta condição fundamental para garantir um

correto funcionamento durante a compressão.

y = -0,001x3 + 0,0328x2 - 0,3675x + 1,4943 R² = 0,9994

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

0 5 10 15 20

Trab

alh

o d

e E

jecç

ção

(J)

Perda por secagem (LOD,%)

Calibração

Validação

3.3.5. Alterações na Estrutura Cristalina do Fármaco-Modelo.

Com vista a caracterizar as possíveis alterações na estrutura cristalina do fármaco utilizado na

produção dos lotes do comprimido modelo foi efetuada a calorimetria diferencial de varrimento (DSC).

Esta é uma das técnicas de análise térmica com mais aplicações e permite monitorizar as diferenças

no fluxo de calor que será necessário fornecer (ou recolher) na direção da amostra a analisar e de um

cadinho vazio (utilizado como referência) para manter a diferenças de temperatura entre estas

idealmente nula. Quando ocorre algum evento térmico na estrutura da amostra (transição vítrea ou

fusão) será necessário um fornecimento ou remoção de uma diferente quantidade de energia quando

comparada com a empregue para a substância referência, o que permitirá caracterizar o perfil térmico

da amostra.52

Esta caracterização foi realizada a todos os lotes de fármaco modelo utilizados na produção dos

comprimidos históricos e realizados após a alteração nos parâmetros de processo. Neste sentido foi

avaliada qual a temperatura e a entalpia envolvida durante a fusão de cada uma das matérias e nas

transições vítreas verificadas durante o ciclo de estudo, o que poderá anunciar diferenças na

constituição cristalina-amórfica entre os fármacos em estudo (ver termogramas em anexo III).

Para esta análise foi elaborada um segundo modelo PLS ao conjunto de dados de modo a

verificar se as diferenças encontradas nos parâmetros térmicos apresentariam alguma influência na

definição do valor de rendimento de compressão dos lotes de fabrico em que cada um dos fármacos

foi utilizado.

Figura 20- Termograma obtido para o fármaco lote 1.

Tabela 18- Variação percentual relativamente ao valor médio nos parâmetros de temperatura e entalpia de fusão e transição vítrea para os lotes de fármaco modelo utilizados na produção dos

diversos lotes do comprimido modelo [Nota: Por razões de confidencialidade não serão apresentados os valores reais de análise].

API (Código de Identificação) Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4 Lote 5 Lote 6

1º Aquecimento Temperatura de fusão (°C) 0,08 -0,01 -0,01 -0,01 -0,01 -0,01

Entalpia de fusão (J/g) 1,67 1,73 -1,27 -1,06 1,60 1,48

1º Arrefecimento Temperatura Transição Vítrea (°C) 0,20 -0,68 0,83 -1,23 0,71 0,56

Entalpia Transição Vítrea (J/(g°C)) 10,24 -7,30 3,94 27,56 5,38 9,67

2º Aquecimento Temperatura Transição Vítrea (°C) 0,25 0,04 -0,14 0,12 -0,02 0,04

Entalpia Transição Vítrea (J/(g°C)) 4,43 19,77 -7,31 -15,11 14,67 0,41

2º Arrefecimento Temperatura Transição Vítrea (°C) 0,35 -2,55 0,75 -1,74 0,57 1,30

Entalpia Transição Vítrea (J/(g°C)) 21,15 -9,72 -14,53 -44,97 8,57 24,95

Rendimento de compressão (%) 96,06 96,68 97,47 89,65 93,39 93,39

API (Código de Identificação) Lote 7 Lote 8 Lote 9 Lote 10 Lote 11

1º Aquecimento Temperatura de fusão (°C) -0,02 -0,01 0,01 0,01 0,04

Entalpia de fusão (J/g) 1,25 -7,33 1,77 -0,63 -2,60

1º Arrefecimento Temperatura Transição Vítrea (°C) 0,19 -0,35 0,75 -0,73 -0,19

Entalpia Transição Vítrea (J/(g°C)) -4,94 -17,36 -26,51 -12,38 -9,71

2º Aquecimento Temperatura Transição Vítrea (°C) 0,29 0,03 -0,23 -0,05 -0,05

Entalpia Transição Vítrea (J/(g°C)) -1,93 -13,64 0,23 1,34 9,28

2º Arrefecimento Temperatura Transição Vítrea (°C) -0,65 1,87 0,35 -1,18 1,13

Entalpia Transição Vítrea (J/(g°C)) -10,11 -4,59 11,69 -9,29 -0,70

Rendimento de compressão (%) 84,58 90,04 96,72 98,88 98,88

Pela observação da Figura 21 é possível concluir que nenhum dos parâmetros térmicos

apresentados revela um intervalo de confiança estatístico que possa ser considerado significante

para descrever as variações no perfil de compressão e ejecção do comprimido modelo e, portanto,

nenhuma das variáveis irá ser responsável pela variação existente no rendimento de compressão.

Ainda mais, e devido à baixa quantidade de fármaco modelo empregue na formulação do

comprimido (aproximadamente 1,67%) não seriam expectáveis alterações de ordem tão significativas

nas propriedades de compressão e ejecção do comprimido.

Figura 21- Coeficientes de regressão para o modelo PLS construído utilizando como variáveis (da esquerda para a direita) a temperatura e a entalpia de fusão, a temperatura e entalpia de transição vítrea para a primeira rampa de arrefecimento, a temperatura e a entalpia de transição vítrea para a segunda rampa de aquecimento e, por fim, a temperatura e a entalpia

de transição vítrea para a segunda rampa de arrefecimento.

3.4. Conclusões

Primeiramente foi identificado qual seria o principal mecanismo de deformação a figurar nos

grânulos quando estes se encontram sujeitos às forças de compressão. Uma vez que os parâmetros

de compactação foram aproximadamente constantes com variações na velocidade de compressão,

foi concluído que a fragmentação constitui o principal mecanismo a atuar nos materiais durante esta

etapa, dado que esta é caracterizada por ser independente de tempo de aplicação da força.

A estimativa do teor de humidade presente no interior dos grânulos foi realizada com base na

medição do valor de perda de massa por secagem dos grânulos a temperaturas elevadas, e quando

este já se apresentava superficialmente seco, comparando este valor para os grânulos produzidos

com as condições de processo do lote com pior rendimento de compressão (#1) e dos lotes

otimizados (#9, com melhor rendimento de compressão). Através desta metodologia foi verificada a

existência de um decréscimo de 2,20% de humidade nos grânulos cuja produção foi realizada

utilizando como base as condições utilizadas nos lotes de produção com rendimentos de compressão

mais elevados (que contabilizando o volume total de produção poderão resultar em diferenças de 8

litros de água entre os lotes referidos).

A existência de diferenças no teor de humidade presente no interior do grânulo foi, na fase final,

revista com recurso a uma das técnicas de análise de imagem existentes atualmente, a tomografia. A

partir desta técnica foi verificado que na estrutura mais interna do grânulo são detetadas significativas

diferenças no teor de humidade do grânulo, novamente frisando que os grânulos produzidos sobre as

condições do lote com pior rendimento apresentavam um teor interior muito mais rico em humidade.

4. Considerações gerais

4. Considerações gerais

A primeira etapa que foi seguida para a resolução do problema industrial em estudo consistiu

na recolha do máximo da informação dos lotes anteriormente realizados, com o objetivo de, na fase

seguinte, se realizar uma análise multivariada à informação recolhida. Obtido o modelo final foi,

então, avaliada a influência de cada uma das variáveis identificadas no valor de rendimento de

compressão. Partindo do gráfico dos coeficientes foi apurado que um aumento no rendimento de

compressão seria consequência da diminuição do fluxo médio de ar utilizado durante a granulação,

do aumento no teor de humidade presente no fármaco modelo, do decréscimo no valor da variação

da temperatura do ar durante a secagem e/ou da diminuição no número de paragens de processo

durante a compressão. Tomando como ponto de partida os resultados procedentes desta análise

foram, por fim, realizadas alterações às condições de operação empregues na produção industrial do

comprimido modelo, introduzindo estas alterações especialmente nas condições de caudal de ar nas

operações de granulação e secagem.

Devido à utilização de parâmetros de produção não otimizados e à possibilidade da alteração

destes parâmetros por parte dos operadores, ocorreu, para os lotes com pior rendimento de

compressão, a produção de grânulos com uma elevada granulometria, e que durante a secagem,

pela utilização de temperaturas baixas, não seriam igualmente secos em toda a sua estrutura. Devido

à utilização de, mais uma vez, temperaturas baixas, desta vez para a realização do In-Process-

Control, a água presente no interior dos grânulos não seria contabilizada, e como tal, a operação de

secagem poderia ser cessada mesmo como uma elevada quantidade de água no interior do grânulo.

Durante a compressão, e devido à existência de mecanismos de fragmentação a atuar nos grânulos,

observou-se a quebra dos grânulos e a libertação do teor húmido presente no grânulo para o leito dos

materiais, que finalmente permitiu o aumento das ligações de adesividade partícula-equipamento,

resultando assim na formação do sticking á superfície dos punções e na parede interna da matriz de

compressão levando, em virtude da sua ocorrência, a uma quebra, por vezes avultada, no valor de

rendimento de compressão.

A utilização dos parâmetros otimizados para o processo de produção permitiram a obtenção de

grânulos com um tamanho médio de partícula mais reduzido, o que permitiu um aumento na

eficiência de secagem, e consequentemente diminuindo o teor de humidade presente nos grânulos

em compressão.

Como reflexo do sucesso da alteração das condições de processo, verificou-se a produção

incremental de 210 000 comprimidos para cada um dos três lotes produzidos, resultando isto num

aumento de lucro gerado pela comercialização do comprimido modelo de aproximadamente 10% por

lote produzido e um aumento de produtividade de 19% (valores apresentados relativamente ao valor

médio dos lotes originais).

De modo a evitar cessar a operação de secagem com um elevado teor de humidade presente no

interior do grânulo deveria ainda ser considerada a alteração das condições utilizadas no IPC

respetivo a esta operação. Neste sentido o incremento da temperatura de secagem para o valor de

105/110ºC poderia constituir uma ideia mais realista do decorrer da secagem. Contudo esta

modificação não foi implementada devido ao registo das condições originais nas autoridades

competentes, o que poderia levar a custos avultados para a sua modificação.

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5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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thermal analysis methods. Rigaku J. 29, 8–15 (2013).

51. Muehlhauser, B. & DeRoo, N. Computed Tomography: Applications for evaluating tablets and

capsules. Tablets & Capsules (January, 2016).

52. Suchitra, M. Thermal Analysis of Composites Using DSC. Adv. Top. Charact. Compos. 11–33

(2004).

6. ANEXOS

6. Anexos

Página a

I. Variáveis Identificadas na Análise Retrospetiva de Produção

Tabela 19- Variáveis identificadas ao longo da análise retrospetiva de produção.

[Para as variáveis registadas com * foram recolhidos os valores para a primeira fração de produção, para a segunda fração de produção e o valor médio de ambas as frações de produção].

Variáveis Identificadas

Processo Matérias-Primas Outros

Operadores responsáveis em cada

uma das operações constituintes do

processo (pesagem, pré-mistura,

mistura, granulação, secagem,

arrefecimento e compressão) *

Temperatura da adição do líquido

de granulação ao material durante

a granulação (em ºC) *

Variações de temperatura do

produto no interior do

equipamento de leito fluidizado

(em ºC) *

Perda por

secagem do

fármaco utilizado

(determinado

laboratorialmente

ou descrito nos

boletins de

análise) *

Tempo de

armazenamento

de cada uma das

matérias-primas

(em dia)

Quantidade de cada uma das

matérias-primas empregue em cada

instante do processo (kg ou g

consoante a matéria em questão) *

Caudais de ar utilizados durante a

mistura, granulação, secagem e

arrefecimento (em m3/h) *

Quantidade total do líquido de

granulação (kg) *

Teor de humidade

presente na

lactose

(determinado

laboratorialmente

ou descrito nos

boletins de

análise) *

Diferencial de

pressão em cada

sala de produção

(Pa) *

[Continua]

Página b

Número de lotes de cada matéria-

prima empregues na produção dos

comprimidos (em valor absoluto) *

Temperatura média de entrada do

ar durante a mistura, granulação,

secagem e arrefecimento (em ºC) *

Variações de temperatura do ar

no interior do equipamento de

leito fluidizado (em ºC) *

Tamanho de

partícula

(Estearato de

Magnésio) *

Diferencial de

humidade em cada

sala de produção

(%) *

Tempo de espera entre operações

(por exemplo entre a mistura com

estearato de magnésio e a descarga

para a compactação) (em minutos) *

Temperatura média de saída do ar

durante a mistura, granulação,


Tempo de permanência dos

materiais no interior do

equipamento de leito fluidizado

(em minuto) *

Teor de humidade

presente no

amido de milho

(%) *

Humidade

atmosférica (valor

mínimo, médio e

máximo, em %) *

Temperatura da água para a formação

do cozimento de amido (em ºC) *

Temperatura média do produto

durante a mistura, granulação,


Número de pausas registadas

durante a compressão (em

valor absoluto)

Temperatura

atmosférica (valor

mínimo, médio e

máximo, em ºC) *

Duração do aquecimento da água (em

minutos) *

Temperatura do produto após o

final da operação de mistura,

granulação, secagem e

arrefecimento (em ºC) *

Temperatura da água aquando

da mistura com amido de milho

e corante (em ºC) *

Tempos de cada operação (em

minutos) *

Perda por secagem realizada após

a secagem (LOD, em %) *

Duração total de compressão

(em minutos)

Pressão de atomização empregue na

granulação de cada lote (em bar) *

Perda por secagem realizada antes

da descarga do produto (LOD, em

%)

Rendimentos parciais de

mistura e compactação (em %)

Rendimento final de processo (%)

Página c

II. Modelo Estatístico Multivariado Original

O primeiro modelo multivariado construído (constituído por todas as variáveis recolhidas e

referidas anteriormente, ver Tabela 19) é descrito pela utilização de 2 variáveis latentes que

conseguiram descrever a totalidade da variância existente no valor de rendimento de compressão

prever 61,5% da variância encontrada nos valores da mesma variável.

Figura 22- Gráfico de Scores para o modelo original com a utilização de duas variáveis latentes.

Figura 23- Previsão das amostras de validação para o modelo multivariado original.

Página d

III. Termograma Obtido para os Diferentes Lotes de Fármaco

Modelo.

A análise calorimétrica realizada apresenta 4 etapas de ensaio (2 ciclos de aquecimento-

arrefecimento), utilizando em qualquer uma destas uma taxa de variação da temperatura da amostra

e do padrão de 10ºC/minuto.

Num primeiro ciclo de aquecimento da amostra observou-se a formação de um pico

endotérmico à temperatura á qual ocorre a fusão da substância, com entalpia de fusão (ΔHf) de

0,01274 J/g. Após atingir a temperatura máxima de aquecimento definida realizou-se a primeiro

rampa de arrefecimento do sistema utilizando para tal a mesma taxa de variação de temperatura das

amostras atrás referido. Durante a presente rampa verificou-se a existência de uma transição vítrea

da amostra aproximadamente à temperatura de 87ºC com uma entalpia de transição (ΔH) de

0,24J/(g.ºC). No segundo ciclo de aquecimento observou-se a transição vítrea á temperatura da

amostra de 92ºC e com uma entalpia de transição (ΔH) de 0,46 J/(g.ºC). Por fim no ultimo ciclo de

arrefecimento (até á temperatura final de +40ºC) foi observada novamente a transição vítrea da

amostra em condições semelhantes às descritas para o primeiro ciclo de arrefecimento (T=87°C e

ΔH=-0,18 J/(g.ºC)).

Figura 24- Termograma DSC obtido para o fármaco modelo cuja identificação é lote 4.

Página e

Figura 25- Termograma obtido para o fármaco de identificação lote 1.


Página f



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identificaÇÃo e resoluÇÃo de um problema na ... · na constituição interior dos grânulos,...

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