Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre Departamento de cincias Morfolgicas DISCIPLINA DE GENTICA E EVOLUO

DOENA DE HUNTINGTON

Fernando Andersson Chemale* Guilherme Fagundes Bassols* Marcelo Tonding Ferreira* Rodrigo Sponchiado da Rocha* Jernimo Antonello**

*Acadmicos da 4a srie da FFFCMPA

**Acadmico da 5a srie da FFFCMPA

Porto Alegre, 30 de outubro de 2000.

INTRODUOA coria de Huntington uma afeo degenerartiva progressiva do sistema nervoso com padro de herana autossmico dominante de penetrncia completa. A sndrome foi descrita por George Huntington em 1872. Tem uma incidncia estimada de 5 a 10 casos por 100.000 indivduos. Os pacientes apresentam uma expanso da trinca CAG presente na poro 5do gene IT15 no brao curto do cromossomo 4, resultando na formao de uma protena funcionalmente alterada. O quadro sindrmico caracteriza-se por movimentos involuntrios coreiformes e alteraes cognitivas que desenvolvem-se em torno dos 40 anos de idade, progredindo at a morte em um perodo de aproximadamente 10 a 15 anos. O diagnstico da coria de Huntington realizado aps a observao das manifestaes clnicas tpicas da sndrome, associada com uma histria familiar positiva de coria de Huntington. A confirmao do diagnstico feito utilizando a tcnica de PCR, que permite a contagem do nmero de expanses CAG presentes na poro 5do gene IT15 no brao curto do cromossomo 4.

2

HISTRICO

A Doena de Huntington (DH) tambm conhecida como coria de Huntington, tem esse epnimo em homenagem a George Huntington, autor da primeira publicao cientfica da sndrome clnica, que foi apresentada em abril de 1872, na revista norte-americana "the medical and surgery reporter" com o nome de coria hereditria. O termo "coria", derivado do grego, significa dana, e uma designao muito apropriada para as alteraes motoras presentes nesta sndrome, semelhantes a alguns passos de dana. No artigo original, George Huntington descreveu uma srie de alteraes, caracterizando um quadro sindrmico em que a caracterstica mais marcante e tpica um espasmo clnico afetando os msculos voluntrios sem ocorrer perda da sensibilidade ou consciencia.2 1

A doena comumente se inicia por leves abalos dos msculos da face, que aumentam gradativamente em violncia e variedade. As plpebras so mantidas piscando, a testa franzida depois elevada, o nariz torcido para um lado e depois para o outro e a boca se volta em direes variadas, dando ao paciente a aparncia mais ridcula que se possa imaginar. Parece haver alguma forca oculta, algo que esta de certa forma brincando com a vontade e de algum modo dificultando e pervertendo seus desgnios; e depois que a vontade pra de exercer sua forca numa direo qualquer, assume o controle e mantm a pobre vitima numa agitao continua enquanto ela permanece acordada.2

3

Huntington relata em seu artigo trs particularidades da sndrome: Sua natureza hereditria. Quando um ou ambos os pais apresentaram manifestaes da doena, um ou mais dos filhos quase que invariavelmente sofrem da doena, caso vivam at a idade adulta. Contudo se essas crianas passarem pela vida sem ela, a corrente se rompeu e os netos e bisnetos dos indivduos trmulos podem ficar tranqilos que esto livres da doena original.2

marcante a tendncia insanidade, principalmente aquela forma que leva ao suicdio. Com a progresso da doena, a mente se altera, em muitos casos chegando a loucura.2

Sua terceira peculiaridade o fato de ela aparecer, pelo menos como uma doena grave, somente na idade adulta. Quando essas pessoas passam dos 40 anos sem sintomas, raramente so atacados.2 T. Meynert 3, em 1877, demonstrou atravs de estudos neuropatolgicos em cadveres que os sintomas clnicos da DH esto associados com alteraes especificas cerebrais, exatamente na regio do ncleo caudado. Os estudos de Anton em 1896, Lanois em 1897 e Alzheimer em 1911 demonstraram que as alteraes degenerativas que ocorrem na DH atinge uma parte maior dos gnglios da base, no se restringindo apenas ao ncleo caudado, mas acometendo todo o ncleo estriado, que corresponde ao ncleo caudado e putmem. Gussela et cols. em 1983, conseguiram localizar o gene responsvel pela sndrome de Huntington atravs de analise da ligao utilizando fragmentos de7 4 5 6

restrio polimrficos e uma sonda conhecida como G8. A importncia desta

4

descoberta devido ao fato de ser o primeiro gene responsvel por alguma doena a ser localizado em humanos. Em 1993 o "Huntington Disease Collaborative Research Group"8

conseguiu

isolar o gene e descobriu quer a mutao responsvel pela doena de Huntington a expanso da repetio dos trincleotdios CAG (citosina-adenina-guanina) localizada na regio 5' gene IT15 no brao curto do cromossomo 4. do

EPIDEMIOLOGIAA prevalncia de indivduos afetados com DH tem uma distribuio relativamente homognea em todo mundo variando de 5 a 10 casos por 100.000 individuos1,9

. Em algumas reas, tais como certas regies da Tasmania7,10

7,10

e as

margens do lago Maracaibo na Venezuela

a prevalncia particularmente maior7

que em outras regies, sugerindo a influencia do efeito do fundador . Em pases como Japo, China, Finlndia e no continente africano a prevalncia de doena de Huntington menor que a media descrita nos outros locais do mundo9. No Brasil no existem dados sobre a real prevalncia ou incidncia da coria de Huntington.

5

GENTICA

Tipo de heranaAtualmente, esto descritos milhares de fentipos mendelianos, sendo que boa parte so caracteres autossmicos dominantes11,12

. A DH transmitida

hereditariamente como uma doena autossmica dominante de penetrncia completa , ou seja, todos os indivduos que possurem o gentipo para DH iro apresentar sinais e sintomas em algum momento da sua vida . Assim como qualquer outro caracter autossmico dominante herdado, a DH possui algumas peculiaridades: -Toda pessoa afetada possui obrigatoriamente um genitor afetado, que por sua vez tambm tm um genitor afetado, e assim por diante ; -Os dois sexos exibem a caracterstica em propores aproximadamente iguais e os homens e mulheres tm a mesma probabilidade de transmitir a caracterstica para a sua prole ( isto diferencia este tipo de herana da causada por uma mutao no cromossomo X, na qual esta proporo no equivalente); -Um indivduo heterozigoto afetado transmite a caracterstica para11 9 1

aproximadamente metade da sua prole12. Ao contrrio do que se observa na maioria das doenas autossmicas dominantes, por mecanismos ainda desconhecidos na DH no h diferena na expresso fenotpica de homozigotos e heterozigotos . Sabe-se que na regio do Lago Maracaibo na Venezuela existem cerca de 100 pessoas afetadas pela DH e613

que outras 900 possuem risco individual de 50% de virem apresentar a doena em algum momento de sua vida. A importncia da descoberta desta comunidade reside no fato de que l existem indivduos homozigotos para a DH e estes mostram a mesma expresso clnica da DH em relao ao grupo heterozigoto7,10 . A alta freqncia da DH nesta comunidade deve-se descendncia de um pequeno nmero de indivduos provenientes do continente europeu, alguns dos quais portavam o gene mutante; a isto d-se o nome de "efeito do fundador"7,11

.

ALTERAES GNICASA DH primariamente uma doena monognica o que refora a necessidade de sabermos qual o gene especfico desta doena e o seu produto de transcrio14. O gene mutante na doena de Huntington foi localizado prximo a extremidade telomrica do brao curto do cromossoma 4 (regio 4p16.3), atravs de anlise de ligaes no ano de 19831,15

. Inicialmente este gene foi designado como "interesting16,17

transcript 15", e abreviado comoIT15

. Este gene compreende 180kb e contm 67

xons, que codificam uma protena chamada "Huntingtina". Esta protena contm 3.144 aminocidos, tem uma uma massa de aproximadamente 330kDa e est presente no s no crebro como em diferentes tecidos do organismo1,18. Prximo a extremidade 5 ' regio codificadora do gene esto presentes seqncias de DNA da que ocorrem em mltiplas cpias do trinucleotdeo CAG (C=citosina, A=guanina e G=guanina) situadas diretamente prximas umas das outras, em outras palavras, h uma repetio em tandem na extremidade distal do gene18,19

. A trinca de

trinucleotdeos CAG responsvel pela transcrio de um aminocido chamado

7

glutamina; e a repetio sequencial poliglutamina) Huntingtina caracterstica .

de at trinta e cinco aminocidos (

da estrutura molecular normal da protena

11,18,19,20

A anormalidade no gene foi identificada como repeties expandidas instveis deste trinucleotdeo CAG1,9,11,19,21,22,23. Portanto, nos cromossomos normais h entre 5 e 35 repeties sendo que a grande maioria possui aproximadamente 18 repeties. J nos pacientes com DH as repeties so na ordem de 40 a 100 , sendo que a maior expanso foi observada por Kramer et cols em 1994 e continha 121 trinucleotdeos CAG. Indivduos assintomticos com 33 a 39 repeties ficam em uma faixa indeterminada em relao ao diagnstico e capacidade de estimar o surgimento ou no da doena21. O nmero de repeties de trinucleotdeos instvel de uma gerao para outra, o que significa uma falha no processo meitico e mittico da gametognese. A herana materna pode ocasionar um aumento ou uma diminuio da ordem de 3-4 repeties. H relato, no trabalho de Laccone F. et cols , de uma mulher que possua uma expanso de 36 trinucleotdeos e que teve duas filhas com 66 e 57 repeties CAG. Por outro lado, a herana paterna ocasiona mais comumente um aumento das repeties, chegando mesmo a dobrar o seu nmero. Isto reflete a maior instabilidade das repeties durante a espermatognese, visto que , por razes ainda desconhecidas, a instabilidade meitica maior no homem do que na mulher . Esta caracterstica de apresentar uma idade precoce de manifestao e/ou uma expresso mais grave nas geraes seguintes, que algumas doenas genticas possuem, chama-se antecipao gentica. Uma significante correlao entre o21 24 1

nmero de repeties dos trinucleotdeos CAG e idade de incio da DH foi8

demonstrada por diversos autores. Foi verificado que, quando o gene herdado vinha do pai, os sinais e sintomas da DH surgiam mais cedo (DH juvenil) devido maior expanso (CAG)n. J quando herana materna os sinais e sintomas da DH aparecem mais tardiamente por volta da quarta ou quinta dcada1,14,20. Um outro foco de discusso nas alteraes genticas da DH o questionamento acerca da influncia dos polimorfismos genticos adjacentes repetio em tandem do trinucleotdeo CAG na severidade clnica e na idade de incio da doena. Segundo Vuillaume et cols25

uma deleo de trs nucleotdeos na

posio 2642 dos cdons do cido glutmico adjacente s repeties CAG est associada com uma significante diminuio na idade de incio da doena. Tambm neste estudo, confirmou-se que as repeties expandidas do CAG esto preferencialmente associadas com repeties de sete trinucleotdeos CCG, mostrando que 96% dos pacientes avaliados tinham CCG de sete repeties no seu cromossomo afetado. Porm, no foi comprovado se estas repeties CCG teriam influncia na apresentao clnica da DH25,26

.

MUTAES NOVASMutaes novas como causa da DH so muito raras, no tendo nenhum relato na literatura1,11,27. A DH definidamente possui a menor taxa mutacional dentre todas as doenas genticas. Devido a isso o correto diagnstico de uma mutao nova na DH no fcil, devendo ser realizado partindo-se de determinados critrios. Primeiramente deve-se Ter certeza de que os pais do indivduo suspeito viveram o

9

suficiente para apresentar as manifestaes da doena. Aps, a verdadeira paternidade deve ser esclarecida. E por fim deve-se verificar se a prole do indivduo portador da provvel mutao nova tambm foi afetada1,11

. Recentemente foi feito

uma anlise de famlias nas quais havia um caso espordico de DH. Nestas famlias foi visto que os pais dos indivduos afetados encontravam-se naquela faixa intermediria para o diagnstico gentico da DH, ou sejam, possuiam mais de 29 repeties CAG, apesar de ainda estarem abaixo do nmero apresentado em pacientes portadores da doena1,14

.

REPETIES EXPANDIDAS

A expanso de repeties expandidas instveis de trinucleotdeos reconhecida coma uma causa importante de doenas degenerativas do sistema nervoso15,28,29

. J foram identificadas dois tipos diferentes de expanso. As

expanses de trinucleotdeos fora da regio codificadora de protenas do gen incluem as sndromes de retardo mental do X frgil (CGG e GCC) e distrofia miotnica (GTC). As expanses excessivas dos nucleotdeos, neste caso, interferem supostamente na expresso do produto gnico. J as expanses de repeties de (CAG)n ocorrem na regio codificadora de gens em cinco doenas degenerativas, quais sejam: Doena de Huntington, atrofia espinocerebelar-1, atrofia

denteadorrubra-palidolusiana, doena de Machado-Joseph e atrofia muscular espinhal e bulbar. Neste caso, ento as expanses repetidas no parecem interferir na expresso dos gens21,25,28

.

10

FISIOPATOLOGIA

O

gene

IT15

normal

responsvel

pela

codificao

da

protena"huntingtina1,9,11,14,16,22,30,31. Ela est presente em vrios tecidos do corpo, embora esteja mais concentrada no crebro1,17,22,32

. Quando no tecido cerebral, ela

quase exclusiva do citoplasma neuronal , sendo vista nos axnios, dendritos e corpo celular23,22,32,33

. Reddy el cols

33

demonstrou, em seu estudo, a presena da

huntingtina normal no citoplasma dos neurnios, em comparao com a huntingtina mutante que estaria predominantemente no ncleo da clula, sugerindo uma alterao no mecanismo de ao da protena. Tamminga et cols22 sugeriram que, no citoplasma, ela estaria associada em parte com as membranas das vesculas (complexo de Golgi) e ,por isso, poderia participar dos processos de migrao vesicular e de exocitose de substncias como neurotransmissores e enzimas . Tambm, creditado huntingtina um papel ainda incerto no mecanismo apopttico de morte celular; mais especificamente, ela se ligaria a uma protena neuronal ( como a gliceraldedo-3-fosfato desidrogenase), formando um complexo17

citotxico9,17,29. Na DH, a huntingtina possui uma cadeia anormal de poliglutaminas que confere sua estrutura novas propriedades que desencadeiam interaes anmalas com outras protenas1,17,22,23

. Martin et cols

34

revelaram, atravs da significante decrscimo

tomografia com emisso de psitrons (PET scan) um cortical difuso no metabolismo

da glicose , o que poderia sugerir uma provvel

interao da protena huntingtina com o aproveitamento deste glicdio.

11

O RNA mensageiro (RNAm) Huntington - responsvel pela sntese da protena huntingtina - expresso em nveis elevados em neurnios de todo o sistema nervoso, estando tambm presente com menos freqncia em outras regies do organismo1,9,28. Foi demonstrado por tcnicas de hibridizao in situ que no h nem aumento nem diminuio da expresso do RNAm Huntington em neurnios do ncleo caudado e putmen - local em que h maior severidade patolgica na DH9,22,29,35

. Isto pode ser explicado pelo fato de que nestes locais esto presentes

outros fatores que interagem fisiopatologicamente com a protena huntingtina, ou seja, as clulas dos ncleos da base so mais vulnerveis degenerao do que outras reas do crebro1,9,23. Muitas protenas tem sido descritas como possuidoras de inter-relaes com a huntingtina17,36. Li et cols17

identificou uma protena chamada HAP1 (huntingtin

associated protein 1) que se liga fortemente a huntingtina devido repetio expandida de poliglutaminas desta protena. O mesmo autor constatou que medida que estas repeties aumentam a ligao torna-se mais intensa devido formao inespecfica de pontes de hidrognio. Este aumento na intensidade da ligao tambm pode ocorrer com outras protenas presentes no citoplasma neuronal, porm estas ainda no foram bem elucidadas17. A protena HAP1 encontrada largamente no tecido cerebral - com marcada preferncia pelos ncleos da base - e sua funo ainda no est elucidada, porm sugeriu-se que ela seria responsvel pela seletividade regional no crebro comprometido pela DH29,32,33

.

A primeira alterao neuropatolgica da DH a perda de neurnios na parte paraventricular medial do ncleo caudado e no putmen dorsal. Esses neurnios compreendem 80% das clulas do corpo estriado, so gabargicos e se projetam12

do estriado para o globo plido e para a poro reticular da substncia negra Difiglia et cols37

21,29,35

.

demonstraram em um estudo post mortem do tecido cerebral de

indivduos afetados pela DH a existncia de incluses neuronais intranucleares contendo huntingtina. As incluses eram consideravelmente mais frequentes em neurnios dos ncleos da base. Essa modalidade de comprometimento do tecido cerebral apresenta potencial capacidade em depletar substncias prprias dos neurnios como GABA(cido gama amino butrico), encefalinas, substncia P, dentre outras. O padro mais precoce de perda celular mostra deplees de projees de GABA e encefalina no globo plido lateral1,9,29. Os movimentos anormais da DH acredita-se que sejam causados pela perda da maioria dos corpos celulares dos neurnios secretores de GABA no ncleo caudado e no putmen e dos neurnios secretores de acetilcolina (Ach) em muitas partes do crebro. As terminaes axonais dos neurnios gabargicos normalmente causam inibio do globo plido e da substncia negra. A perda da inibio parece permitir descargas espontneas de atividade do globo plido e da substncia negra que causa os movimentos de distoro. A demncia na DH provavelmente no resulta da perda dos neurnios GABA, mas da perda dos neurnios secretores de Ach, talvez especialmente localizados nas reas de pensamento do crtex cerebral( lobo frontal)35,38. Vonsattel et cols35

criaram uma graduao patolgica para os diferentes

comprometimentos celulares neuronais da DH. Foram descritas 5 diferentes graduaes (de 0 a 4) que foram dispostas em ordem crescente de severidade, quais sejam:

13

-Grau 0: sem alteraes macro e/ou microscpicas no ncleo caudado e no putmen; -Grau 1: sem alteraes macroscpicas associada a alterao leve a moderada anlise microscpica dos ncleos caudado e putmen; -Grau 2:atrofia macroscpica leve e alterao microscpica moderada dos ncleos caudado e putmen; -Grau 3:atrofia macroscpica de moderada a severa associada severa alterao microscpica dos ncleos caudado e putmen; -Grau 4:atrofia macroscpica muito severa associada muito severa alterao severa alterao microscpica dos ncleos caudado e putmen. As alteraes relacionadas a atrofia foram julgadas com base no exame macroscpico do tecido, j as alteraes microscpicas referem-se a depleo neuronal e a astrocitose fibrilar vistas ao exame microscpico. A importncia desta classificao reside no fato de que ela utiliza como critrios bsicos de diferenciao patolgica os mais proeminentes comemorativos da DH que so a atrofia cerebral difusa e a depleo neuronal.35

14

MANIFESTAES CLNICAS

A doena de Huntington (DH) um distrbio degenerativo progressivo que causa alteraes no controle motor e emocional, prejuzo da habilidade cognitiva e o aparecimento de movimentos involuntrios, classicamente a coria39,40,41,42,43. A mdia de idade no incio da doena de 40 anos9,41, embora j tenha sido observado aos dois anos de idade e aos 80 anos de idade12. A idade atrasada da manifestao reduz a seleo natural contra o gene, visto que as pessoas que desenvolvem a doena, em geral, j tiveram filhos12. Os dois sexos so afetados em igual proporo43. A doena do adulto tem, freqentemente, incio insidioso de inabilidade e movimentos adventcios, inquietos, aleatrios e rpidos . Sinais clnicos como nistagmo, disartria, movimentos disrtmicos e repetitivos dos dedos ou da lngua e a presena de reflexos aumentados podem participar do quadro inicial da doena9,10,44. O comeo das manifestaes clnicas pode ser prenunciado por uma alterao na personalidade, que interfere com a capacidade com a capacidade do paciente de adaptar-se ao seu ambiente43. A DH juvenil representa cerca de 5.4% dos casos da doena45. A forma juvenil, em contraste com a do adulto, amide se manifesta pela primeira vez atravs de parkinsonismo progressivo, demncia e convulses, sendo menos freqente a coria41. Os pacientes adultos com DH apresentam crises convulsivas com freqncia similar a do resto da populao (1%), enquanto 30 a 50% dos doentes1541

com a forma juvenil manifestam essas crises. Aproximadamente 10% de todos os pacientes manifestam os sintomas da doena antes dos 20 anos de idade . Myers et cols46 9

demonstrou, atravs de critrios clnicos e patolgicos, que a DH juvenil, em

geral, possui progresso acelerada, ao passo que os pacientes tardiamente acometidos normalmente apresentam uma evoluo mais branda e arrastada. A anlise do tecido cerebral desses pacientes (aps o bito) revelou que o grau de envolvimento neuronal do corpo estriado inversamente proporcional idade do incio dos sintomas. A coria o sinal motor mais notvel da doena, estando presente em cerca de 90% dos afetados. Os movimentos involuntrios esto continuamente presentes durante o perodo em que o paciente est alerta, sendo o mesmo incapaz de suprimi-los. As manifestaes coreiformes na face so comuns, sendo

representadas por contraes da bochecha, ataxia ocular (oscilao rtmica dos globos oculares), franzimento das sobrancelhas e movimentos labiais com formao de bico. A fixao do olhar para cima est prejudicada. Freqentemente, h

envolvimento do pescoo, com movimentos anteriores e posteriores, bem como rotao da cabea. A respirao pode estar alterada. Nos membros, as pernas podem ser cruzadas e descruzadas de forma alternada; normalmente os dedos sofrem movimentos de flexo e extenso9,31. Em geral, a coria inicia distalmente; entretanto, medida em que a doena evolui, torna-se generalizada e pode interromper os movimentos voluntrios. A princpio, esses movimentos sem propsitos podem ser incorporados a atos intencionais normais ou mascarados por eles, retardando a identificao da coria . Da mesma forma, quando observadas pela primeira vez, essas alteraes motoras so freqentemente mal interpretadas1641

como espasmos ou tiques sem conseqncias, adiando o reconhecimento da doena, especialmente se a histria familiar desconhecida . Folstein et cols43 44

relata, estgio avanado da doena, o aparecimento de movimentos rpidos, repentinos e de larga amplitude, semelhantes ao balismo. A distonia caracterizada por movimentos lentos anormais e por alteraes posturais, sendo infreqente no incio das manifestaes e tornando-se proeminente no estgio final da enfermidade . Um estudo com pacientes clinicamente sintomticos revelou que 95.2% dessa populao apresentam algum grau de distonia, sendo que os tipos mais prevalentes foram: rotao interna do ombro (64,3%), punho cerrado (47,1%), flexo excessiva do joelho (42,9%) e inverso do p (42,9%)47. J os distrbios oculomotores, observados na vasta maioria dos pacientes, esto presentes no estgio inicial da doena. A lentido dos movimentos sacdicos (mudana rpida da direo do olhar para a troca do campo visual) est presente em at 75% dos doentes, sendo os movimentos verticais mais afetados do que os movimentos horizontais9,31 9

.

Bradicinesia e rigidez so infreqentes nas fases iniciais da doena. Entretanto, gradualmente, essas manifestaes vo aparecendo, dominando, muitas vezes, o estgio final da molstia, no qual o paciente torna-se severamente rgido e acintico9. Um sinal precoce da doena a incapacidade de realizar, corretamente, movimentos seqenciais ou de executar, de maneira rpida e harmnica, movimentos simples repetidas vezes . Alteraes sutis na marcha podem ser observadas no comeo da doena e, com a progresso dessa, as dificuldades tornam-se mais pronunciadas. Como conseqncia, os pacientes experimentam1748

quedas freqentes e a utilizao de cadeira de rodas torna-se necessria. Os distrbios da velocidade do movimento, do controle fino da motricidade e da marcha se correlacionam com a progresso da doena e parecem ser parmetros superiores coria na determinao da durao da enfermidade9. Os pacientes so incapazes de aprender habilidades motoras complicadas. A perda do controle motor progride com o curso da doena at atingir a incapacidade de efetuar qualquer movimento proposto. A maioria dos pacientes possui anormalidades no discurso. Inicialmente, h um leve distrbio na pronncia, o qual agravado, com o tempo, pelas mudanas de padro e de ritmo da fala. A disfagia um sintoma que ocorre tardiamente na DH. A asfixia ou a aspirao decorrentes da disfagia so causas comuns de morbidade entre os doentes9,46,49. A anlise de dois estudos que compararam portadores assintomticos do gene da DH com pessoas no portadoras desse gene revelou a presena de alteraes sutis na funo motora, na velocidade de movimento e no tempo de reao a estmulos auditivos e visuais entre os indivduos portadores do gene que no exibiam, at o momento, movimentos coricos definidos e no possuam sinais suficientes para que o diagnstico clnico da DH fosse feito50,51. Reflexos hiperativos ocorrem precocemente em at 90% dos pacientes, enquanto clnus e resposta plantar em extenso (sinal de Babinski) manifestam-se tardiamente e so menos freqentes. A resposta plantar em extenso predominante nos casos juvenis ou em adultos no estgio avanado da doena. Aproximadamente 20% de todos os pacientes desenvolvem incontinncia urinria e fecal na fase terminal da molstia, sendo uma manifestao rara entre os doentes recentemente diagnosticados9.18

Um declnio da capacidade cognitiva global est presente na maioria dos pacientes com DH. Em geral, encontra-se, precocemente, lentido de pensamento, alteraes da personalidade, mudanas afetivas e diminuio da capacidade de integrar conhecimentos novos9,40. Josiassen et cols52, comparando pacientes em diferentes estgios da doena, observou que a reduo da competncia para memorizar bastante freqente, sendo que a memria visual, espacial e auditiva so primariamente prejudicadas e que a verbal posteriormente afetada. O aprendizado de novas habilidades motoras tambm est prejudicado. interessante o fato de que a orientao no tempo e no espao permanece intacta at o estgio final da doena9. Diversos estudos demonstraram que as alteraes cognitivas precedem o incio clnico da doena, havendo evidncia de que o nmero de repeties CAG est diretamente relacionado rapidez da deteriorao do paciente e inversamente associado idade de aparecimento da doena,12,51,53,54,55

. Entretanto, o resultado de

recente estudo revela que as alteraes motoras podem preceder os distrbios cognitivos nos indivduos assintomticos portadores do gene da DH . O grau de disfuno dos pacientes parece estar relacionado, principalmente, com o tempo de evoluo da doena , sendo que o nmero de repeties CAG e a idade do doente possuem valor um preditivo menos importante53,56. No parece haver nenhuma relao entre o nmero de repeties e o tipo de sintomas ao incio, isto , motores ou comportamentais1. Um estudo com 20 pacientes com DH revelou que os dficits de ateno e de concentrao esto presentes no estgio inicial da enfermidade, sendo que parecem estar diretamente relacionados com a alterao da percepo visual existente nos1942

pacientes. Entretanto, a funo de alerta, em geral, mostrou-se preservada . A demncia o sintoma inicial em cerca de 10% dos casos, e pelo menos 90% dos pacientes desenvolvem a demncia durante sua doena . A dificuldade de executar tarefas simples, como permanecer com o olhar fixo lateralmente, manter a protruso da lngua ou fechar firmemente os olhos so manifestaes relacionadas tanto distrao experimentada pelos pacientes, como aos distrbios motores presentes. A incapacidade de organizar, seqenciar, planejar, coordenar e iniciar movimentos complexos ou manter mentalmente a estratgia motora so manifestaes precoces da doena . Os pacientes afetados pela DH tambm possuem alteraes da linguagem. Podoll et cols57 aplicou uma bateria de testes em 45 pacientes com DH e concluiu que a disartria, a lentido e a falta de iniciativa perturbam, significativamente, a fluncia e a fala espontnea. Entretanto, a estrutura semntica, o vocabulrio e a compreenso do discurso esto preservados at os estgios avanados da molstia. Embora menos consistentes que as alteraes motoras e cognitivas, os transtornos psiquitricos so manifestaes caractersticas da doena, no estando diretamente relacionados com a severidade da coria ou da demncia. Mudanas no humor e no afeto so comuns, variando desde ansiedade e irritabilidade a longos perodos de depresso. A taxa de suicdio maior entre os pacientes com DH do que na populao em geral12,41,43. A depresso o principal sintoma psiquitrico, acometendo aproximadamente 40% dos pacientes . As sndromes afetivas podem preceder os primeiros sinais da coria e da distonia, persistindo at os estgios mais avanados da doena41 43 9 43

40

.

20

Os distrbios de conduta como apatia, comportamento agressivo, desinibio sexual e alcoolismo podem ser considerados tanto manifestaes de declnio cognitivo progressivo, como anormalidades relacionadas com a alterao do humor. Outro transtorno psiquitrico importante e comum a presena de pensamentos ilusrios, que acometem cerca de 50% dos pacientes com DH em estgio avanado. Esses pensamentos irreais podem acompanhar episdios depressivos e manacos ou podem se manifestar de forma isolada, freqentemente com natureza paranide9,41

. A psicose relatada em cerca de 20% dos casos

43

.

Num estgio avanado da doena, pode-se observar distrbios do sono, como insnia e inverso do ritmo circadiano. Os movimentos involuntrios desaparecem durante o sono9,41

. Diversos estudos demonstram que a maior parte dos doentes

apresentam perda de peso no decorrer da enfermidade 9. A pneumonia por aspirao a causa mais comum de morte na fase terminal da doena. A insuficincia cardiorrespiratria e o hematoma subdural (decorrente de trauma enceflico) so outras causas freqentes de bito. A durao da doena entre o incio e a morte do paciente de15 a 20 anos na DH do adulto 8 a 10 anos na variante juvenil41 12,41,46,49

e de

.

DIAGNSTICOO diagnstico da DH pode ser realizado baseado na presena das manifestaes clnicas de disfuno motora progressiva, envolvendo movimentos voluntrios e involuntrios, acompanhados de distrbios mentais como dficit21

cognitivo, distrbios afetivos e alteraes de personalidade em pacientes que apresentam uma histria familiar positiva de DH.

DIAGNSTICO IMAGTICO:

Com o uso de mtodos modernos de neuroimagem como a tomografia computadorizada (TC) e a ressonncia nuclear magntica (RNM), tornou-se possvel o estudo da alteraes neuroanatmicas que ocorrem nos pacientes com coria de Huntington, bem como documentar tais alteraes e correlacion-las com a evoluo clnica da doena, alm de fornecer um excelente parmetro para avaliar algum tratamento proposto3. A alterao bsica demonstrada na TC e RNM a atrofia dos ncleos caudado e putmem, sem alterar o globo plido . Essas alteraes ocorrem mais rapidamente nos pacientes que desenvolvem a doena jovens quando comparados aos que apresentam a doena em idade mais avanada . A RNM semelhante a TC quanto a acurcia e valor diagnstico, entretanto a RNM tem a vantagem de permitir a medio volumtrica das estruturas, permitindo um melhor acompanhamento da evoluo da doena. Se o exame mostrar atrofia do ncleo caudado e putmem, o diagnstico de doena de Huntigton fortemente sugerido, apesar de poucas outras afeces mostrarem os mesmos sinais, entretanto se o exame imagtico for normal, no se deve excluir o diagnstico de1,3 1,3

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DH. Tais afirmaes demonstram a alta sensibilidade do exame, porm baixa especificidade . Aylward et cols compararam o volume dos gnglios da base de pacientes com a mutao gnica positiva para DH mas que se apresentavam assintomticos com pacientes sem a mutao, e observaram uma reducao volumtrica de 30,9% do ncleo caudado e 29,3% do putmem nos pacientes potadores da mutao.3 3

DIAGNSTICO MOLECULAR

O diagnstico molecular realizado para confirmar se um paciente com a suspeita clnica da sndrome realmente apresenta a doena de Huntigton. O teste gentico via de regra o metodo com melhor relao custo-efetividade quando se deseja realizar o diagnstico diferencial de outras afeces coreiformes em adultos . No entanto, o diagnstico atravs da anlise do DNA um procedimento complexo, com uma variedade de implicaes mdicas, psicolgicas, ticas e financeiras1,60 59

.

A confirmao do diagnstico de DH atravs da anlise do DNA realizado da seguinte forma: O DNA isolado de linfcitos perifricos, posteriormente realizase a amplificao da repetio CAG utilizando-se a reao da polimerase em cadeia (PCR) com primers conhecidos como HD1 e HD3. Aps uma desnaturao inicial pela exposio do DNA a uma temperatura de 95 C por 2 minutos, a amplificacao realizada submetendo-se o DNA a 30 ciclos de alteraes de temperatura. O produto0

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da reao da polimerase em cadeia separado por eletroforese em gel de poliacrilamida, sendo posteriormente hibridizados com uma sonda denominada (CAG)15 . Os alelos so considerados normais quando menos de 35 repeties CAG estavam presentes e expandidos quando apresentam mais de 40 repeties CAG.59,60 Indicaes para o teste gentico em pacientes sintomticos: O teste gentico indicado quando os pacientes apresentam sintomas neurolgicos compatveis com DH tendo ou no histria familiar positiva, pois nestes casos o teste parte de um diagnstico diferencial de outras doenas que se manifestam com sintomas coreiformes . Indicaes para o teste gentico em pacientes assintomticos: Os pacientes filhos de pais com DH tem 50 % de chance de desenvolver a doena. Dessa forma, sabendo do risco que esto sujeitos, estes indivduos procuram os servios de gentica por diversas razes, tais como planejamentro familiar e pessoal. Saber se a mutao para DH est presente ou ausente muito importante para estas pessoas quando elas tomarem decises sobre ter filhos ou perspectivas de trabalho . Entretanto se a mutao para a DH estiver presente, as conseqncias psiquitricas podem ser severas, pois o indivduo e a sua famlia carregam o fardo de aguardar as manifestaes de uma doena progressiva e incurvel que ir invariavelmente resultar em morte do indivduo20. Para melhor orientar os pacientes que procuram os servios de gentica realizado um programa de aconselhamento gentico antes da realizao do teste. A International Huntington association e a World Federation of Neurology criaram um guidelines61 20 20

sobre as recomendaes que devem ser fornecidas aos pacientes. As24

recomendaes refletem princpios ticos baseados no conhecimento e nas tcnicas atuais da gentica molecular, e so as seguintes: 1. Todo indivduo que quiser fazer o teste deve receber informaes atualizadas

e relevantes, para, informado, dar seu consentimento voluntrio. 2. Fazer o teste uma deciso nica e exclusiva do indviduo interessado. No

devem ser consideradas solicitaes de terceiros - familiares do indivduo ou nao. 3. O participante deve ser encorajado a escolher uma pessoa para acompanh-

lo em todas as etapas do processo de teste: A etapa pr-teste, a realizao do teste, a comunicao do resultado e a etapa ps-teste. 4. O teste e o aconselhamento devem ser feitos em unidades especializadas em

aconselhamento gentico, conhecedoras dos aspectos de gentica molecular da doena de huntingon de preferncia em um departamento unversitrio. Esses centros devem, trabalhar em estrita colaborao com organizaes leigas do pas. Diagnstico pr-natal: Em portadores da mutao da DH o diagstico prnatal altera o risco do feto de 50% para prximo de 0 a 100%. A maioria dos servios de gentica no realiza o diagnstico pr-natal devido ao impacto que este pode ocasionar nos pais da criana, e alm de ser um exame invasivo, no provocar nenhuma mudana quanto ao manejo da criana, preferindo realizar o

aconselhamento20,62,63,64.

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DIAGNSTICO DIFERENCIAL

O diagnstico da doena de Huntington nem sempre fcil, principalmente quando os pacientes se encontram em um dos trs seguintes grupos, nos quais os erros diagnsticos so freqentes : Pacientes com quadro clnico de coria de huntington sem uma histria familiar positiva para esta sndrome; Pacientes com risco de desenvolver a coria de huntigton e que apresentamse sem movimentos coricos mas com sintomas psiquitricos no devidos a coria de Huntington; Pacientes com coria provocada por outra doena; Uma variedade de outras doenas podem provocar sintomas de coria ou distonia, estando algumas delas associadas com demncia. A neuroacantocitose a patologia mais freqentemente confundida com coria de Huntington, pois ela provoca demncia, movimerntos involuntrios e atrofia do ncleo caudado. A neuroacantocitose uma doena gentica rara que acomete adultos jovens, caracterizada por defeitos nas membranas plasmticas. Ela pode ser diferenciada da DH, pois a neuroacantocitose acompanhada por alteraes morfolgicas nos eritrcitos que formam acantcitos, miopatia, epilepsia e elevao nos ndices de fosfocreatinoquinase (CPK). Os nervos perifricos so1

26

comprometidos com perda ou diminuio dos reflexos tendinosos. A principal manifestao psquica da neuroacantocitose a auto-mutilao . Outra afeco que manifesta-se com movimentos coreiformes a coria de Sydenhan que pode ser confundida com a forma juvenil da DH, pois ambas desenvolven-se em torno dos 5 a 15 anos de idade. A coria de Sydenhan apresenta-se como uma manifestao tardia da febre reumtica, e ao contrrio das outras manifestaes como artrite, cardite, eritema marginato que costumam aparecer 2 semanas aps um quadro de infeco por Streptococos Beta-hemolitico, a coria pode aparecer ate 6 meses aps o quadro infeccioso. Ao se suspeitar de Coria de Sydenhan, mandatria a investigao de um quadro passado recente de infeco, gealmente faringite, e a realizao um cuidadoso exame cardaco e articular. A investigao de histria familiar e a principal maneira de iniciar um diagnstico diferencial entre os dois tipos de coria, e a importncia do diagnstico correto devido ao fato de que o prognstico e o manejo da duas situaes completamente diferente . Outras situaes que causam coria em adultos incluem coreoatetose paroxstica, coria gravdica, hipertireoidismo, lpus eritematoso sistmico,1 1

policitemia vera, neurosfilis, coria senil benigna, esclerose mltipla, infartos dos gnglios da base, encefalite, doena de Wilson (degenerao hepatolenticular), atrofia dentatorubropalidal, doena de Newmann-Pick, doena de Creutzfeldt-Jacob, doena de Lesch-Nyhan, coria familiar benigna, discinesias tardias provocadas por drogas e efeitos adversos de frmacos (estrognios, carbamazepina, fenitona, anticolinrgicos e anfetaminas) .1

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TRATAMENTO

A doena de Huntington uma enfermidade incurvel, cuja progresso no pode ser interrompida, sendo que o tratamento puramente sintomtico. A terapia farmacolgica, com drogas bloqueadoras dos receptores dopaminrgicos, como as fenotiazinas ou o haloperidol, pode controlar a discinesia e alguns dos distrbios comportamentais. O tratamento com haloperidol, em geral, comea com uma dose de 1mg administrada uma ou duas vezes por dia. A dosagem pode ser aumentada a cada trs ou quatro dias, conforme necessrio58

. Todavia, esses frmacos podem

induzir um quadro de discinesia tardia superposta ao distrbio crnico, devendo ser utilizados apenas se absolutamente necessrios41

. sugerido que a coria s deve

ser tratada quando funcionalmente incapacitante, utilizando-se, ento, as menores doses possveis de haloperidol e deixando de medicar em vrios dias alternados . A forma juvenil da doena provavelmente mais bem tratada com medicamentos antiparkinsonianos . O emprego de agentes ansiolticos e antidepressivos pode ser til em alguns pacientes 41 . A diminuio do desempenho no trabalho, a incapacidade de lidar com as responsabilidades domsticas, a depresso, a irritabilidade e o descontrole emocional so manifestaes freqentes nos pacientes com DH. A magnitude do quadro clnico determina notvel reduo da qualidade de vida dos doentes podendo, tambm, abalar a estrutura familiar do paciente. A complexidade dos31 31

28

distrbios apresentados na DH exige o emprego de abordagens teraputicas abrangentes, sendo recomendado, alm dos cuidados mdicos, a utilizao de terapias incluindo integrao sensorial, ocupacional e fsica . Os aspectos genticos da DH devem ser discutidos com franqueza com os pacientes para fornecer um aconselhamento tanto ao doente quanto a seus familiares41 9

.

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CONCLUSOA DH a mais comum doena neurodegenerativa hereditria. Apesar de ter sido descrita no sculo passado, os mecanismos moleculares envolvidos na gnese desse distrbio ainda no foram suficientemente esclarecidos. Sabe-se que ela uma doena autossmica dominante com penetrncia completa e que a anormalidade ocorre em um gene especfico do cromossomo 4. A DH uma molstia que se caracteriza por aparecimento tardio, tendo manifestaes clnicas severas que comprometem dramaticamente a qualidade de vida dos doentes. Tratase de uma afeco de evoluo progressiva , sendo que ainda no se dispe de um tratamento especfico, o que enaltece a importncia de uma abordagem multidisciplinar do doente. O diagnstico gentico da DH, em verdade, envolve aspectos complexos que devem ser analisados e discutidos tanto com o doente quanto com seus familiares. O aconselhamento gentico imprescindvel devido a potencial capacidade de modificar o planejamento familiar, especialmente nos casos em que um dos progenitores portador da mutao gentica causadora da DH. Em suma, clarifica-se diante de nossos olhos, a imprescindibilidade da atitude efetiva da equipe mdica no que tange a otimizao do diagnstico, manejo e

aconselhamento gentico dos pacientes com DH.

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