Hipotermia terapêutica para

recém nascidos com EHI

moderada ou grave: da

pesquisa à pratica clinica Dr Guilherme M Sant’Anna, MD, PhD, FRCPC

Asfixia perinatal

• 0.7 a 1.2 milhões de crianças/ano são afetadas

em todo mundo. Grande número de cças com

sequelas

2

Taxas de comprometimento do desenvolvimento ajustado por idade e por ano decorrentes de Asfixia Perinatal e Trauma ao nascimento / país (por 100,000 habitantes).

Asfixia Perinatal

2013

HIPOTERMIA TERAPEUTICA

Mortalidade ou Problema do Desenvolvimento

HIPOTERMIA TERAPEUTICA

Mortalidade

HIPOTERMIA TERAPEUTICA

Evidencia de insulto hipoxico

isquemico

• Acidemia fetal ou neonatal (pH ou BE) no

sangue do cordao ou na primeira hora de

vida (grave ou moderada)

• Presenca de evento sentinela +

necessidade de resuscitacao mais intensa

(Ventilacao e Apgar score)

Umbilical Cord Blood pH and Blood Gas Values (Term Newborns)

a Infants of selected women with uncomplicated vaginal deliveries. b Infants of unselected women with vaginal deliveries. c Data shown as mean (SD). d Data shown as range with 2.5 or 97.5 percentile. e Cesarean delivery—labor not stated.

Acidemia no sangue umbilical arterial

• Cord pH < 7.0 limite para acidemia

significativa (Gilstrap, 1989; Goldaber, 1991).

Casey, 2001

Cord Base Deficit

• Encefalopatia: (American College of

Obstetricians and Gynecologists, 2012)

– 10 % dos RNs com base deficit = - 12 to - 16

mmol/L

– 40 % daqueles com base deficit > - 16

mmol/L

Acidemia fetal

Neonatal Encephalopathy

4-12 mmol/L (n=116)

12-16 mmol/L (n=58)

>16 mmol/L (n=59)

None 89% 72% 39%

Minor 10% 19% 20%

Moderate 1% 7% 29%

Severe 0% 2% 12%

Am J Obstet Gynecol, 1992

Umbilical artery base deficit

Clinical dysfunction

6.61-6.70 6.71-6.79 6.80-6.89 6.90-6.99

HIE 80% 60% 33% 12%

Renal 60% 53% 26% 16%

Cardiac 60% 60% 30% 18%

Pulmonary 80% 47% 30% 12%

None 20% 40% 48% 75%

Umbilical artery pH

Am J Obstet Gynecol, 1997

• A progressao do pH – nascimento e o

periodo neonatal imediato - importante

fator prognostico.

• Risco de convulsoes durante as primeiras

24 h de vida – reduzida em 5 x se cord pH

< 7.2 normaliza dentro de 2 h apos parto

(Casey, 2001).

Apgar Scores - 5 and 10 min

• 5- and 10-min Apgar scores baixos - associado com comprometimento neurologico.

– Varias causas para baixo Apgar, e a maior parte desses RNs nao desenvolvem paralisia cerebral

– Se 5-min Apgar ≥ 7, pouco provavel que hipoxia/isquemia peripartum seja a causa da paralisia cerebral

FATORES CONTRIBUEM (consistente com um evento peripartum agudo)

Evento sentinela – immediatemente ou antes trabalho de parto parto:

– Ruptura do utero,

– Descolamento de placenta grave,

– Prolapso de cordao e embolismo de liquido amniotico

– Collapso cardiovascular materno

– Placenta previa or hemorragia feto-maternal grave (Martinez-Biarge et al, 2012; Hartigan, 2013)

Outros fatores de risco para acidose neonatal

– Meconium espesso, corioamnionite, e anestesia geral

(Johnson, 2014; Maisonneuve, 2011)

Evento sentinela

• Isolado tem um valor preditivo para

neonatal encefalopatia neonatal de

apenas 10% (Martinez-Biarge, 2012).

17/05/2014 16

17

Encefalopatia Neonatal

• EN é uma resposta cerebral não específica à uma varidade de insultos

• A EHI representa somente cerca de 30% dos casos de encefalopatia neonatal

• Outras causas são: acidente vascular cerebral, infecção, inflamação, malformações cerebrais, doenças genéticas, problemas metabólicos, trauma, etc ...

18

Exame neurológico (Sarnat modificado)

Categoria Moderada Grave

1. Nível de consciência Letargia Estupor ou coma

2. Atividade espontânea Diminuída Nenhuma

3. Postura Flexão distal, completa extensão

Decerebrado

4. Tônus Hipotonia (focal ou generalizada)

Flácido

5. Reflexos primitivos

Sucção Fraco Ausente

Moro Incompleto Ausente

6. Sistema autonômico

Pupilas Constrição Desviado, dilatado ou não reativo à luz

Frequência Cardíaca Bradicardia Variável

Respiração Respiração periódica Apnéia

Hipotermia terapêutica foi

implementada em 2008

Dr Guilherme M Sant’Anna, MD, PhD, FRCPC

Principios basicos - NRP

• Hipotermia e parte dos cuidados de rotina

para RNs a termo ou proximo de termo

com encefalopatia HI moderada a grave

– Deve ser feita em UTI’s neonatais com

expertise, equipamento, educacao,

treinamento, e atraves de protocolos.

• UTIs fazendo hipotermia devem ser capazes de ter:

1. Ventilacao mecanica;

2. Monitorizacao dos sinais vitais e bioquimica (blood gas)

3. Consulta neurologica e imagem cerebral (brain MRI);

4. Capacidade de detectar e monitorizar convulsoes com

aEEG or EEG;

5. Follow-up do desenvolvimento neurologico a longo

prazo

• Educar os hospitais da comunicade sobre a necessidade de se iniciar hipotermia

• Educar na identificacao precoce dos RNs de risco e na prevencao da hipertermia ou hipotermia acidental.

2014

Hipotermia – McGill (2008)

• Hipotermia corporal total – Blanketrol II

• Protocolo do NICHD Neonatal Network para selecao de pacientes: criterios fisiologicos e neurologico (“ladder approach”)

• Neurologico: exame do Sarnat modificado

• Participacao da neurologia pediatrica, radiologia, grupo de segmento (follow-up clinic)

17/05/2014 23

Hipotermia McGill N

um

be

r o

f H

IE i

nfa

nts

0

5

10

15

20

25

30

35

No hypothermia

Hypothermia

6 m 12 m 18 m 24 m 30 mPre

3.0 pacientes / ano 15.4 pacientes / ano

26

Problemas na implementação da hipotermia terapeutica

1. Reconhecimento e identificação do Rn com evidencia de insulto hipoxico isquemico e / ou encefalopatia hipóxico isquêmica.

2. Treinamento da equipe multidisciplinar (medicos, enfermagem, residentes) – exame neurologico, interpretacao do aEEG

3. Apoio de especialidades como neurologia, radiologia, cardiologia, hemoterapia, nefrologia, servico social, etc...

4. Centro de referencia – educacao dos hospitais comunitarios sobre como identificar e solicitar transporte o mais rapido possivel.

5. Controle da temperatura ou hipotermia durante transporte?

27

Problemas na implementação da hipotermia terapeutica

1. Reconhecimento e identificação do Rn com evidencia de insulto hipoxico isquemico

28

Reconhecimento da EHI

• Quem faz o exame neurológico?

• EHI é um diagnóstico relativamente raro

• Exame neurológico requer:

– Treinamento

– Distinção adequada de alterações da atividade e nível de consciência

Workshop on Cooling and Neurological Exam

Neurological Exam Certification for the Late Hypothermia and Optimizing

Cooling Trials Seetha Shankaran MD

Abbot Laptook MD

Sarnat modificado

• 6 categorias

• Objetivo final é de determinar 3 níveis de encefalopatia:

– Leve

– Moderada

– Grave

CATEGORIA MODERADO

GRAVE

1. Nível de consciência 2 = Letárgico 3 = Stupor/coma

2. Atividade espontânea 2 = Atividade diminuída 3 = Nenhuma atividade

3. Postura 2 = Flexão distal, extensão

completa

3 = Decerebrado

4. Tonus 2a = Hipotonia (focal or general)

2b = Hipertonia

3a = Flácido

3b = Rígido

5. Reflexos primitivos

Sucção

Moro

2 = Fraca ou morde

2 = Incompleta

3 = Ausente

3 = Ausente

6. Sist. Nerv. Autonômico

Pupilas

Freq Cardíaca

Respiração

2 = Constricção

2 = Bradicardia

2 = Respiração Periódica

3 = Desviada/dilatada/ ou

não reativa à luz

3 = FC variável

3a = Em VM com resp.

espont.

3b = Em VM sem resp.

espont.

4 categorias = moderada

# 1, 2, 3 e 6

2 categorias = grave

# 4 e 5

ENCEFALOPATIA MODERADA

CATEGORIA MODERADO

GRAVE

1. Nível de consciência 2 = Letárgico 3 = Stupor/coma

2. Atividade espontânea 2 = Atividade diminuída 3 = Nenhuma atividade

3. Postura 2 = Flexão distal, extensão

completa

3 = Decerebrado

4. Tonus 2a = Hipotonia (focal or general)

2b = Hipertonia

3a = Flácido

3b = Rígido

5. Reflexos primitivos

Sucção

Moro

2 = Fraca ou morde

2 = Incompleta

3 = Ausente

3 = Ausente

6. Sist. Nerv. Autonômico

Pupilas

Freq Cardíaca

Respiração

2 = Constricção

2 = Bradicardia

2 = Respiração Periódica

3 = Desviada/dilatada/ ou

não reativa à luz

3 = FC variável

3a = Em VM com resp.

espont.

3b = Em VM sem resp.

espont.

3 categorias = moderada

# 2, 3 e 6

3 categorias = grave

# 1, 4 e 5

ENCEFALOPATIA GRAVE

34

Exame neurológico - EHI

Convulsões:

encefalopatia moderada ou grave aEEG: (no mínimo 30 min de traçado) Paciente com exame neurológico moderado

ou grave e aEEG normal hipotermia

Paciente com exame neurológico normal e aEEG anormal

Sarnat Score Diariamente

Use de sedativos? Convulsões? Uso de anti-convulsivantes?

Reflexos: gag? clônus?

Assinaturas do residente e staff

Resultado do aEEG

36

Componentes do tratamento com hipotermia

• Hora do início

• Duração da hipotermia

• Temperatura mínima

• Taxa de re-aquecimento

• Métodos de hipotermia: – Corporal total

– Cabeça (“head cooling”)

Fases da hipotermia • Indução • Manutenção • Re-aquecimento

37

Problemas na implementação: dos ECR para a beira do leito

• Temperaturas elevadas e EHI

• Cuidados durante o resfriamento

– Temperatura

– Balanço hídrico e eletrolítico

– Medicações

• Hipotermia durante transporte

38

Temperaturas elevadas em RNs com EHI

• RNs controles

• Temperatura corporal ≥ 38°C:

– CoolCap (Tr): 31%

– NICHD (Tes): 39%

– TOBY (Tr): 23%

Pediatrics 2007; 119:912-921

Pediatrics 2008; 122:491-497

NEJM 2009; 361:1349-1358

39

Análise de TC elevada no NICHD estudo

• Tes elevadas podem ocorrer durante o cuidado normal de RNs com EHI

• Um aumento de apenas 1°C - probabilidade significativamente maior de morte ou problemas do desenvolvimento

• Temperatura ótima durante cuidados de rotina?

– NRP 2010: normotermia e evitar hipertermia durante e após o nascimento

41

Riscos de resfriamento excessivo e efeitos de medicações

Problemas na implementação: dos ECT para a beira do leito

42

• Análise retrospectiva do Rns submetidos a hipotermia no estudo do NICHD.

• Objetivo: identificar as características dos Rns que tiveram episódios de queda da Tes abaixo de 32°C durante o tratamento com hipotermia.

Temperature profile and outcomes of neonates

undergoing whole body hypothermia for

neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Shankaran S, Laptook AR, McDonald SA, Higgins RD, Tyson JE, Ehrenkranz RA, Das A,

Sant’Anna GM, Goldberg RN, Bara R, Walsh MC; for the Eunice Kennedy Shriver National Institute

of Child Health and Human Development Neonatal Research Network

Pediatr Crit Care Med. 2011 Apr 14.

43

Perfil da temperatura dos Rns submetidos a hipotermia

• Fase de indução: 32 Rns tiveram episódios de Tes abaixo de 32°C

• Fase de manutenção: 10 Rns.

• Rns com PN abaixo do 25th percentil e/ou < 2500g: risco aumentado de resfriamento excessivo (< 32°C) durante a fase de indução e manutenção.

Pediatr Crit Care Med. 2011 Apr 14.

44

• Sub-análise do Rns submetidos a hipotermia.

• Te durante fase de indução da hipotermia entre aqueles que receberam fenobarbital antes do início da hipotermia e aqueles que não haviam recebido fenobarbital.

Fenobarbital diminui atividade metabólica

cerebral e a resposta termogênica ao frio

Sant’Anna G et al, J. Child Neurol, 2011

45

Resultados

Sant’Anna G et al, J. Child Neurol, 2011

46

Te durante indução

Sant’Anna G et al, J. Child Neurol, 2011

47

Riscos de balanco hidrico positivo

Problemas na implementação: dos ECT para a beira do leito

Desvio dos protocolos

17/05/2014 50

Na practica o uso de HT tem sido diferente do que foi usado pelos ECR (por exemplo, IG > 35 sem, cooling - 33-34°C for 72 h iniciado <6 h de vida). Vermont Oxford Network Neonatal Encephalopathy Registry, somente 57% de 2,457 RNs resfriados preenchiam os criterios usados nos ECR. RNs resfriados fora dos criterios:

• 40% sem encefalopatia moderata ou grave ou convulsoes, • 17% <35 sem IG • 60% >6 h de vida.

“Embora HT seja uma terapia promissora, e disconcertante ver a propagacao de uma tecnologia sem estudo adequado como nos casos

desses grupos”

Soll R. Neonatology, 2013

Resfriamento durante o

transporte?

Alguns desses RNs nao conseguem

chegar a UTI < 6 h de vida

Vantagem:

• Hipotermia iniciada 3 a 4 h mais cedo

Resfriamento durante

transporte

Pratica que vem acontecendo

• Resfriamento passivo retirar a roupa e manter na unidade de calor radiante desligada

• Medidas de temperatura retal (termistor inserido pelo menos 5 cm), mesmo que essa nao seja a pratica do local

• Se possivel controlar a temperatura continuamente.

Resfriamento fora da UTI

Problemas:

1. Falta de equipamento adequado para monitorizacao da

temperatura (risco de resfriamento excessivo ou ineficaz)

2. Falta de treinamento adequado para acessar o nivel de encefalopatia (risco de resfriamento desnecessario)

3. Nivel de encefalopatia muda com o tempo: incerteza na precisao quando o exame e feito logo apos o nascimento

4. Possivel comprometimento do exame neurologico na UTI quando o RN ja chega resfriado

Problema maior:

• Resfriamento passivo ou manual sao

metodos ineficazes para se atingir e

manter a temperature desejada

Resfriamento durante

transporte

Controle da temperatura durante

transporte

• Ajustes manuais requerem trabalho de

enfermagem intenso.

• Relacao enfermagem/paciente1:1 para se

poder observar a temperatura e fazer

ajustes necessarios (thermostat ou aplicar

os gel packs).

Risco de overcooling

• The variable responses to

cooling can result in

overshoot below the

target temperature,

particularly during

induction of hypothermia,

further exacerbated if

passive cooling is either

unlimited or uncontrolled

by continuous core

temperature monitoring

Dados – hipotermia durante transporte

1. Banco de dados na California – examinar praticas durante transporte e

as temperaturas na admissao nos centros que fazem HT (dados de >

90% dos RNs durante ano de 2010)

2. Resfriamento durante of transporte 87% dos RNs transferidos para HT

foram resfriados durante o transporte – a maioria inciada no hospital de

referencia e continuado durante o transporte.

3. Modos de resfriamento usados: passivo (removal of exogenous heat

sources) ou activo (application of gel packs or ice to the body).

4. Inicio da hipotermia no hospital de referencia aumento da % de RNs

que comecaram HT <6 h de vida.

5. Entretanto, somente 44% dos RNs resfriados durante o transporte

tiveram temperaturas corporais dentro a zona alvo quando da admissao

nas UTIs.

6. Bco de dados nao tem informacao quanto aos criterios usados para se

iniciar hipotermia

Akula et al (2013)

• Um controle melhor da temperatura pode

ser obtido com o uso de sistemas servo-

controlados1-3

1. Hobson A, Air Med J 2011 2. Johnston ED, ADC Fetal Neonatal Ed 2012 3. O’Reilly KM, Acta Paediatr 2011

Resfriamento durante

transporte

Aug 2009 to 2010: 12 infants cooled during transport

N=9 infants

J Pediatr 2015;166:856-61

Objetivo: Determinar se o controle da temperatura durnate o transporte e melhor quando se usa um sistema servo-controlado quando comparado a pratica padrao.

Primary outcome: % de temperaturas na zona alvo (33-34C) durante transporte. Secondary outcomes:

• % RNs atigiram a temperatura alvo em qq momento durante transporte

• Tempo na temperatura alvo, • % RNs na temperatura alvo na 1 hour apos inicio da hipotermia.

J Pediatr 2015;166:856-61

Resultados: 100 RNs 49 = control e 51 = intervencao.

Primary: % of temperatures in target range Device: median 73% [IQR 17-88] vs Control: 0% [IQR 0-52], P < .001). Secondary:

• Mais RNs atingiram temp alvo durante o transporte usando o equipamento servo-controlado (80% vs 49%, P <.001),

• Tempo mais rapido para atingir (44 ± 31 min vs 63 ± 37 min, P = .04), • % RNs na temperatura alvo na 1 hour apos inicio da hipotermia: servo-

controlado = 71% vs 20%, P < .001.

J Pediatr 2015;166:856-61

Sistemas de hipotermia para transporte

• CritiCool (MTRE, UK)

• Tecotherm (Tecotherm,Germany)

Estudo da qualidade do

cuidado:

• Avaliar o controle de

temperatura durante o

transporte - Jun 2012 to

2014

Temperatura registrada em

93% dos pacientes nos

centros de referencia e 98.5%

na admissao na UTI.

Location Temperature Referring center 36.4 ± 0.9°C NICU 36.1 ± 0.9°C

Location Temperature Referring center 34.6 ± 1.5°C NICU 34.2 ± 1.1°C

Tipo de temperatura medida:

Average temp – Normothermia group

Average temp – Hypothermia group

Temperatura for a da zona

alvo na admissao na UTI

32% com hipotermia

passiva

41% com normotermia

• Protocolos sao necessario

• Treinamento deve ser mandatorio:

1. Equipamento e tecnica adequada

2. Processo de consultacao e orientacao dado

pelo centro de resfriamento :

• Antes de iniciar reduzir atrasos

• De forma continua manter a familiaridade

com os protocolos e o equipmento.

Hipotermia for a da UTI:

controle da temperatura

71

Instituições que ainda não desenvolveram um programa de hipotermia devem ao menos manter vigilância constante para se evitar

hipertermia !

Perspectivas Futuras

• Outras terapias em

adição ao resfriamento

(Xenon, Darbepoietina,

Eritropoietina, etc...)

33-35 weeks

Obrigado !

17/05/2014 75

Trial GA Eligibility criteria

Evidence of Birth asphyxia Clinical evidence of Encephalopathy aEEG or EEG finding

1. NICHD, 2005 ≥ 36 wks 1. Cord/1st-hr blood gas: pH ≤ 7, or base deficit ≥ 16 Moderate or Severe encephalopathy None OR on Modified Sarnat score

2. Cord/1st-hr blood gas: pH 7.01-7.15,

base deficit 10-15.9, or Not available PLUS

1. acute perinatal event

PLUS 2. Apgar at 10 min ≤ 5

or

Continued assisted ventilation at 10 min of life 2. CoolCap, 2005 ≥ 36 wks ≥ 1 criteria of: Mod to severe encephalopathy defined as = Abnormal background 1. Apgar at 10 min < 5 Lethargy, stupor or coma + ≥ 1 of: OR

2. Continued assisted ventilation at 10 min of life 1. Hypotonia Seizure 3. Cord/1st-hr blood gas: pH < 7 or 2. Abnormal reflexes (oculomotor or pupils) on aEEG

base deficit ≥ 16 mmol/L 3. Absent or weak suck

4. Clinical seizures 3. TOBY, 2009 ≥ 36 wks ≥ 1 criteria of: Mod to severe encephalopathy defined as = Abnormal background

1. Apgar at 10 min < 5 Lethargy, stupor or coma + ≥ 1 of: OR

2. Continued assisted ventilation at 10 min of life 1. Hypotonia Seizure 3. Cord/1st-hr blood gas: pH < 7 or 2. Abnormal reflexes (oculomotor or pupils) on aEEG base deficit ≥ 16 3. Absent or weak suck

4. Clinical seizures 4. neo.nEURO, 2010 ≥ 36 wks ≥ 1 criteria of: Mod to severe encephalopathy defined as = Abn aEEG or EEG

1. Apgar at 10 min < 5 Lethargy, stupor or coma + ≥ 1 of: 2. Continued assisted ventilation at 10 min of life 1. Hypotonia 3. Cord/1st-hr blood gas: pH < 7 2. Abnormal reflexes (oculomotor or pupils) 4. Base deficit > 16 mmol/L at < 1 hr of life 3. Absent or weak suck

4. Clinical seizures 5. China, 2010 ≥ 37 wks All criterias of: Mod to severe encephalopathy defined as = None

1. Apgar at 1 min ≤ 3 AND at 5 min ≤ 5 Lethargy, stupor or coma + ≥ 1 of:

2. Continued assisted ventilation at 5 min of life 1. Hypotonia 3. Cord blood gas: pH < 7 OR base deficit ≥ 16 2. Abnormal reflexes (oculomotor or pupils)

3. Clinical seizures

6. ICE, 2011 ≥ 35 wks ≥ 2 criteria of: Lethargy, stupor, coma, None 1. Apgar at 10 min < 5 abnormal tone, and/or seizures

2. Continued assisted ventilation at 10 min of life

3. Cord pH < 7 OR 1st-hr blood gas: pH < 7 OR base deficit ≥ 12