D DI I S S C CI I P P L L I I N NA A D DE EG GE E N N T T I I C CA A H HU U M MA AN NA A M Mo od de el lo os s d de e H He er ra an n a a C Co om mp pl le ex xa a Monitor: Raphael Quintana Pereira Muitasdoenasdemonstramagrupamentofamiliarquenopodeserreconhecidopornenhumpadrode heranamendeliana.Elasmostramumatendnciafamiliarclara,masaincidnciadeindivduosafetadosentre parentesprximosde2a4%emgeral,opondo-sesincidnciasbemmaioresvistasemcondiescausadasem mutaesdenicogene.Apartirdessasobservaes,pode-seconcluirquemaisdeumfatorougenepoderiaestar envolvido na etiologia da doena, formando-se ento o conceito de herana complexa. Pode-sedistinguirduasformasdeheranacomplexa:talpadroditopolignicoouquantitativoquando houvervrioslocienvolvidosqueinteragementresie,deformasimilar,diz-semultifatorialquando,almdosfatores genticos,houverfatoresdeorigemambientalenvolvidos.Ainteraodessesfatoresgeraumasuscetibilidadede distribuiogaussiana(ounormal),qualestassociadaumavariabilidadefenotpicadefreqnciatambm gaussiana.Umindivduoser,ento,afetadopeladoenaseapresentarumconj untodefatoresquepossaser representado em um extremo de uma distribuio normal, adiante de um ponto (limiar de suscetibilidade) considerado omximodeinteraogene-geneougene-ambientenocapazdeinduziradoena.Quantomaisfatoresestiverem envolvidos, maior ser o nmero de fentipos apresentados. Narealidaderaroqueapenasfatoresgenticosouapenasfatoresambientaissej aminteiramente responsveisporumadeterminadadoenacomum.Namaioriadoscasos,tantoestesquantoaquelesparticipamda etiologiadadoena,emboraalgumasvezesunspossamaparecermaissignificativamentequeosoutros.Eles interagem modificando a expresso fenotpica e, portanto, determinando um limiar fenotpico que separa os indivduos afetados dos indivduos normais em um determinado ambiente. Polimorfismos genticos podem ser a base gentica da suscetibilidadediferencial,sobreaqualsedesenvolveradoenacomaatuaodefatoresambientaisespecficos, uma resistncia especfica tal doena e uma resposta especfica abordagem teraputica. Paraessesdiferentestiposdeabordagemdasdoenascomplexas,foramdesenvolvidosmtodosdeestudo apropriadosparacadacaso.Comosestudosdemigraodepopulaes,defamlias,degmeos,deadotivos,de associaoedeligaopodemoschegarseparaoentrecasosfamiliareseespordicos,verificardiferenasna recorrnciadadoenaconformeograudeparentesco,determinaroefeitodasmudanasambientaisedescobrir marcadores da doena.Seroabordadas,nopresentetexto,comoilustraodoassunto,duaspatologiasdeheranacomplexa,de grandefreqncianapopulao,quedecertaforma,entretanto,secontrapem:adoenaarterialcoronarianaea esquizofrenia.Aprimeiraapresentapredomnioetiolgicoambiental,enquantoqueasegundaapresentasignificantes fatores genticos contribuindo para seu desenvolvimento.Doena Arterial Coronariana (DAC) ADACamaiorcausademorbidadeemortalidadenospasesdesenvolvidos.Existeumavariedadeenorme na apresentao da doena no que se refere idade de desenvolvimento e gravidade; tambm notvel que ocorre claramente uma agregao familiar em sua ocorrncia. A DAC devida aterosclerose, que consiste em deposio de lipdiosnoespaosubendotelial(ntima)dasartriascomconseqenteestreitamentodasartriascoronarianas.A deposio de lipdios e sua predisposio so determinadas por uma srie de fatores, vistos a seguir. Suaincidnciamaioremhomensdoqueemmulheres.Emboraoshomenstenhamumriscomaisaltode morteporinfartomiocrdico,tantonapopulaoquantodentrodasfamliasafetadas,oriscoderecorrnciaem parentes um pouco maior quando o probando feminino ou quando j ovem, ou ambos. Aps a menopausa, o risco paraasmulheresaumentaeseaproximaaodoshomensemcercade10a15anoscomoumaconseqnciadas modificaes hormonais associadas. Suaincidnciavariasignificativamenteentreosdiversosgrupospopulacionais:noJapo,porexemplo,a incidncia6vezesmenordoquenamaioriadospasesdesenvolvidos.Essasdiferenaspodem,emparte,ser atribudasafatoresderiscoambientaisbemconhecidos,comosecomprovaemestudosde migrao, mostrando que pessoasque se movem de populaes de baixo risco para reas populacionais de alto risco adquirem o risco maior da sua nova populao em 10 a 20 anos. A grande importncia destes fatores de risco pode ser vista no fato de que, nos EstadoUnidos,houveumadiminuio de cerca de 1/3 na mortalidade nos ltimos 15 anos, apenas com o controle de tais fatores.Emboraexistamcausasmonognicas,comoahipercolesterolemiafamiliar(quecontribuicom aproximadamente5%dosinfartosdomiocrdioempessoascommenosde60anos),amaioriadoscasosdeDAC determinada por herana multifatorial, com fatores de predisposio tanto genticos quanto no-genticos.Parentesemprimeirograudeafetadostmdeduasaseis vezesmaiorriscodeteradoenadoqueindivduosnapopulao geral.Esseriscoaumentadosugerequehumaquantidademaior de alelos que predispem ao infarto na famlia, aumentando, assim, o risco da doena nos parentes do probando.Mostra-setambmaimportnciadosfatoresgenticosem suaetiologianosestudosdegmeos:monozigticosapresentam maiorconcordncia(39-48%)quantoaessadoenadoque gmeosdizigticos(15-25%).Emboraelesmostremo envolvimentodefatoresgenticos,abaixataxadeconcordncia entremonozigticosdenunciaqueaimportnciaambientalmais marcante. AlgunsfatoresderiscoparaDAC soapresentadosna T abela1,sendoosmaisimportantes:sexomasculino,idade, hiperlipidemia,hipercolesterolemia,baixosnveisdeHDLealtosnveisdeLDL,polimorfismoslipoproticos,avida sedentria,adietaricaemcolesterol,otabagismoecertostiposdepersonalidade.importantesalientar,tambm, entreestesfatoresvriosoutrosdistrbiosmultifatoriaiscomcomponentegentico,comoahipertenso,aobesidade eodiabetesmelito.Almdisso,relacionam-sesvariaesinatasnaespessuradantimaedascamadas musculoelsticasvasculares.Vriosmarcadorestmsidoassociadosaterosclerosecoronariana.Amaioriadeles contribui somente com uma pequena frao da etiologia total: I ndivduos do tipo sangneo A (ABO) tm uma probabilidade maior de ter cardiopatia isqumica trombtica e tambm nveis mais altos de colesterol; Enzima conversora de angiotensinognio: alelos D (deleo baixo risco) e I(insero alto risco); OpolimorfismodeapoE: homozigotos E2/E2 tm nveis sricos mais baixos de colesterol do que os outros gentipos. O alelo E4 eleva esses nveis; Lipoprotenaa(Lp(a)):altamentepolimrfica.T emhomologiadeseqnciascomoplasminognio,uma dasenzimasfibrinolticas.Apossibilidadedecompetioentreessespoderiaserumeloentreaateroscleroseea trombose na DAC; Polimorfismo de apolipoprotenas em AI -CI I I . Almdesses,ospolimorfismoseasmutaespodemaumentaroriscodedoenacoronarianaseestiverem envolvidosnahomeostasedapressoarterial,metabolismodaglicose,hemostasia,respostainflamatria, mediadores deoxidao,mediadoresdeadeso,fatoresreguladoresdegenes.Nocasodefreqnciaaumentadadeeventosde infarto do miocrdio na famlia, uma anlise detalhada dos fatores genticos pode ser til. Esquizofrenia Aesquizofreniaaprincipalcausadedoenamentalcrnica,ocorrendoemaproximadamente1%da populaogeral.maisprevalenteempessoasdebaixacondiosocioeconmicaeteminstalaomaisprecocee piorprognsticoquandoafetahomens.Devidomaiorprevalnciadadoenaemnascidosno inverno, sugere-se que outrosfatoresambientais,comocertasinfecesviraisoufatoresnutricionaispossamcontribuirparao desenvolvimento da doena. Pode-secaracteriz-laclinicamenteemtipoI ,caracterizadoporsintomasditospositivosoufloridos,etipoI I , ondesemostramsintomasditosnegativosoudedficit.T endocomopontoderefernciaa normalidade, os sintomas positivossoaquelesquenodeveriamestarpresentes-comoasalucinaes,osdelrios,asperturbaesdo pensamento, a alterao da sensao do eu, entre outros - e os negativos, aqueles que deveriam estar presentes, mas esto ausentes ocorrendo como o estado de desnimo, a incapacidade de planej amento e execuo, o embotamento afetivo,oisolamentosocial,afaltademotivaoeapatia,porexemplo.Portanto,sintomaspositivosnosobons sinais, nem os sintomas negativos so piores que os positivos. Os sintomas negativos no devem ser confundidos com depresso.A depresso tratvel e costuma responder s medicaes, j os sintomas negativos da esquizofrenia no melhoramcomnenhumtipodeantipsictico.Agrandeesperanadosnovosantipsicticosdeatuaremsobreos sintomas negativos no se concretizou, contudo, esses sintomas podem melhorar espontaneamente.Etiologicamente,considera-seahiptesedopaminrgicacomoamaisconsistente.Haveria,segundoela,uma transmissoexcessivadocircuitocerebralqueutilizaadopaminacomoneurotransmissor,porhipersensibilidadede seusreceptores,peloexcessoemnmerodosmesmosouporproblemasenzimticosdadegradaodadopamina aps sua utilizao na sinapse. Tabela 1. Fatores envolvidos na etiologia da DAC HeranaAmbiente MetabolismoDieta Colesterol, sal, etc.Estresse DiabetesLuta pela sobrevivncia PersonalidadeExerccio inadequado HipertensoExcesso de peso Anatomia da artria coronria Tabagismo Mecanismos celularesNvel socioeconmico Fatores imunolgicos (sistema HLA) Educao CoagulaoCultura Devemserconsiderados,tambm,osfatoresneurofisiolgicos(distrbiosneurointegrativosdosmovimentos oculares presentes em 80% dos afetados e apenas 8% dos indivduos normais), os fatores neuroanatmicos (aumento dos ventrculos cerebrais e dos sulcos corticais, reduo geral na substncia cinzenta e de todo o volume cerebral). Noqueconcerneaosfatoresgenticos,deveserlembradoquesndromesesquizofreniformespodemser secundrias a sndromes genticas, como, por exemplo, doenas devidas a alteraes cromossmicas, o que no deve ser confundido com a pesquisa de fatores etiolgicos da esquizofrenia como doena primria, que tratada a seguir. A caracterizaodanaturezaedaextensodacontribuiogenticaparaaesquizofreniaencontracomobarreiraa controvrsia no que diz respeito aos conceitos de esquizofrenia e de transtorno esquizide. O ltimo se refere a traos esquizofreniformes,freqentementevistosemparentesdeesquizofrnicos.Oproblemasurgedevidofaltade critrios clnicos para distinguir as personalidades normal e esquizide. Pode-se dizer, entretanto, de maneira simplista, queotermoesquizidesereferepessoacomsintomasfundamentaisdeesquizofrenia,masdeformamaisbranda. Estima-se que 4% da populao geral tenham esquizofrenia ou transtorno esquizide. Os estudos familiares e de gmeos (T abela 2) apontam risco para parentes de 1grau entre 1,4 8,9%, risco paraapopulaogeralentre0,21,1%,risco relativo510,concordnciaem monozigticos3178%econcordnciaem dizigticos 0 28%.Osestudosdeadoo,quese caracterizamporeliminarainfluncia ambiental,tambmdosuporte,tantopor mostrarmaiorprevalnciaemfilhosbiolgicos depaisesquizofrnicos,quantopormostrar maiorprevalnciaempaisbiolgicosdefilhos esquizofrnicos.Adotadoscommebiolgica esquizofrnica tem uma chance 10 vezes maior do que aqueles adotados com me biolgica normal. Osestudosdeligaorelacionamvriasregiesdogenoma(entreelasasregies5q,11q,6p,22q;cuj os genesforamdenominadosSCZD1,2,3e4,respectivamente).Comoacmulodedadosprovenientesdeumgrande nmero de estudos de ligao, atualmente foram se direcionando as atenes para loci especficos, sendo os principais 6p24-22,1q21-22,13q32-34,queesto,ainda,embasadosporoutrostiposdeestudos.Noprimeirolocus,temse estudadoogenedadisbindina(DT NBP1componentedocomplexodadistrofina,encontradoemneurniosps-sinpticos),comresultadosconflitantessobreseuspolimorfismos.Outrosgenesentreosquaistmseprocurado ligao so os genes da neuregulina (NRG1 regulador da expresso de uma grande variedade de neuroreceptores) e dad-aminocidooxidase(enzimadetoxificante).Estudosdeassociaomostram,ainda,achadosnosgenes codificadores do receptor D3 da dopamina (homozigozidade do polimorfismo Ser9Gly), no gene codificador do receptor 5HT 2a(diferentespolimorfismos),nogenereguladordeprotenaG sinalizadora(RGS4),nogenecodificadorda prolina desidrogenase (PRODH) e no gene codificador da catecol-O-metil transferase (COMT ). Este ltimo de grande importnciaporenvolverumaenzimachavedocatabolismodadopaminaeamodificaodobalanoentreasduas formas dessa enzima S-COMT(encontrada no citoplasma celular) e MB-COMT(ligada membrana celular) levando a alterao de sua ao. Maisrecentemente,estudosobservacionaissugeriramquepudessehaverosfenmenodeantecipaoe amplificao gnica, mas nada se pode concluir a respeito no presente momento. Aplicaes Oconhecimentodosconceitossobreheranacomplexafazcomqueseolhecomnovasperspectivasparaas doenas, mesmo para aquelas bem conhecidas. O fato de tais caractersticas serem cabveis para a imensa maioria das patologiasabreumlequedepossibilidadesparasuaabordagem.possvelabuscaeadefiniodemarcadores molecularesespecficosparadeterminadadoena,quepoderoauxiliarnoseudiagnstico.Pode-se,tambm, conhecendomaisparticularidadesetiolgicasdadoena,definirsubtiposdamesmaeobservarsehdiferenas clnicas, de progresso e de prognstico, por exemplo, em cada um deles, determinando se a teraputica vigente deve continuar sendo instituda ou trocada por uma mais agressiva ou por uma mais branda.Ousodesseconhecimentonotratamentomedicamentoso,contudo,oquevemganhandomaisespaoe sendocadavezmaisdocumentadoporestudos.Nestautilizaohduasvertentesprincipais:atentativada modificaodainformaognicadosindivduosachamadaterapiagnicaeadeterminaodareposta intervenoteraputicaemcadaindivduo,apartirdoseugentipo.Essaltima,nomomento,amaisimediata aplicao e obj eto de estudo da farmacogentica, mencionada a seguir. Tabela 2. Estudos familiares em esquizofrenia e transtorno esquizide (prevalncia em %) ParentesEsquizofrenia Transtorno esquizide Esquizofrenia + Esquizide Gmeos monozigticos464187 Filhos (de 1 esquizof.)163349 Irmos143246 Pais93544 Filhos (de 2 esquizof.)343266 Populao geral134 Farmacogentica Comodesenvolvimentoecomaacessibilidadedastcnicasdebiologiamolecular,houveumcrescente interessedeseuusonareadafarmacologia.Apossibilidadededeterminaodasuscetibilidade,dograude metabolizao e do nvel de toxicidade de cada indivduo determinada droga conforme o gentipo em diferentes loci vemtransformandoosconceitosderespondedoreno-respondedoremumaformamaisdiretaeespecficade definir a abordagem teraputica, levando em direo a sua personalizao.Noqueconcernedoenaarterialcoronariana,porexemplo,sabidoqueometabolismolipdicosedde formamaisoumenosintensaconformeoindivduo,sendoarespostasestatinasdiferenteemcadaum.Viu-se,por meiodeestudosmoleculares,queistoestrelacionadoapolimorfismosnogenequecodificaaenzimaCET P (colesteril-estertransferase).OaleloT aqB2dessaenzimaapresentou-sesignificativamenterelacionadoaonvelde HDLemhomens,caracterizando,tambm,seusportadorescomomenosrespondedoresteraputicahipolipemiante (especificamente, nesse caso, Pravastatina).Quanto esquizofrenia, sabendo que os antipsicticos atpicos atuam em populaes especficas de receptores equeaClozapina,especificamente,atuasobrealgunsreceptoresdeserotonina(5HT -2)edopamina(D2),pde-se, em estudo com os genes dos receptores 5HT -2A, 5HT -2C, H2 e SERT , determinar resposta positiva na teraputica com taldrogacom77%deacurcia.T alresultadoestimulanovosestudosquetenhamcomoobj etivodesenvolvermeios de saber de antemo se o paciente responder bem ou mal e se necessitar de outras drogas, por exemplo. Pesquisas similares nessa rea tm sido feitas envolvendo os genes da COMTe da neuregulina. Outrasituaoquepodeserobservadaarespostaconformeosexodopaciente.Sabe-sequehomense mulherestm,almdediferenasdemetabolismo,diferenasnaexpressodedoenaseatnorelatodesintomas. Mostrou-se,porexemplo,quedrogasagonistasdoreceptoropiidekappassoefetivasemmulheres.Questiona-se entoseaetiologiaeafisiopatologiadadoenanoseriamdiferentesconformeosexo,levandonecessidadede intervenes mais especficas. REFERNCI AS 1.Borges-OsrioMR,RobinsonWM.Gent icadasdoenascomunsI n:Borges-OsrioMR,RobinsonWM. Gentica Humana, 2a ed, Porto Alegre: Artmed Editora, 2001. 2.MuellerRF,YoungI D.Poligenic and mult if at or ial inher it anceI n: Mueller RF, Young I D. Emery s elements of medical genetics, 11th edition, Churchill Livingstone, 2001. 3.MuellerRF,YoungI D.Genet icf act or sincommondiseasesI n:MuellerRF,YoungI D.Emery selementsof medical genetics, 11th edition, Churchill Livingstone, 2001. 4.ODonovan MC, Williams NM, Owen MJ. 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