hemofilia profilaxia com agente bypass margareth castro ozelo ihtc cláudio luiz pizzigatti correa...
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HemofiliaProfilaxia com Agente Bypass
Margareth Castro OzeloIHTC “Cláudio Luiz Pizzigatti Correa”
Hemocentro UNICAMP
Hemofilia• Tratamento de reposição da hemofilia:
– fatores derivados de plasma (pdFVIII, pdFIX)– recombinantes (rFVIII, rFIX)
• ~30% dos pacientes hemofílicos A grave desenvolvem inibidores
• ~ 3-5% entre os hemofílicos B graves
Inibidores: Classificação• Título:
– Baixo ≤ 5 UB/mL– Alto > 5 UB/mL
• Resposta:– Baixo respondedor ≤ 5 UB/mL independente da re-
exposição– Alto respondedor > 5 UB/mL
• Transitórios
1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal
Inibidores:Tratamento das hemorragias
• Agentes de bypass– Indicação: inibidores alto título ou baixo título sem resposta
às altas doses de fator– Eficácia independe do título do inibidor
• Concentrado de complexo protombínico ativado (CPPa) FEIBA®
• Fator VIIa recombinante (rFVIIa) NovoSeven®
Agentes de bypass• Similaridade:
– Induzem e facilitam a geração de trombina
• Diferenças:– CPPa ação via intrínseca e extrínseca– rFVIIa inicialmente estimula ativação FX através
via extrínseca
Berntorp Haemophilia. 2009; 15:3-10
CPPaConcentrado de complexo protombínico ativado
• FEIBA® : factor eight inhibitor bypassing activity (Baxter)
– Produto derivado do plasma humano• Fracionamento das proteínas após a separação do crioprecipitado
– Contém quantidades variáveis de fatores dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X), manipulado para possuir ativação parcial dos fatores VII, IX e X.
Turecek et al. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 2): 3-9.
Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10.
CPPaConcentrado de complexo protombínico ativado
• Mecanismo de ação – CPPa age simultaneamente em várias etapas do sistema de
coagulação.
– Os fatores Xa and II (protrombina) são essenciais para a atividade “bypass” do CPPa nos pacientes com inibidores.
• Posologia – 75 a 100 UI/kg cada 12-24 hs, dependendo clínica Dose máxima: 100 UI/kg/dose e 200 IU/kg/dia
Turecek et al. Haemophilia 2004; 10 (suppl. 2): 3-9.
rFVIIaFator VII ativado recombinante
• NovoSeven® (Novo Nordisk)– Produto recombinante– Agente ativo definido– Não há resposta anamnésica ao FVIII ou FIX– Pode ser usado para inibidores ao FIX– Eficácia:
• independente do título• antes e após cirurgias
Berntorp. Haemophilia 2009; 15, 3-10.
rFVIIaFator VII ativado recombinante
• Posologia recomendada– Hemofilia com inibidores
• 90 μg/kg (90-120 μg/kg) cada 2-3 hs
– Hemofilia adquirida• 90 μg/kg cada 2-3 hs
– Def. FVII• 15-30 μg/kg cada 4-6 hs
– Trombastenia de Glanzmann• 90 μg/kg (80-120 μg/kg) cada 2-3 hs
Terapia de ReposiçãoSob demanda X Profilaxia
Terapia de ReposiçãoPacientes sem inibidor
• Cessar sangramento– Sob demanda
• Prevenir sangramento– Profilaxia • Primária (evitar dano articular) • Secundária (retarda dano articular)
Berntorp E, et al. Haemophilia 2003;9 (Suppl.1):1-4.Carlsson K, et al. Haemophilia 2003;9:555–66Manco-Johnson MJ, et al. NEJM 2007
Terapia de ReposiçãoPacientes com inibidor
• Cessar sangramento– Em demanda com agentes de “bypass”– Produtos diferentes: rFVIIa e pdCCPa
• Prevenir sangramento – Profilaxia Secundária– Controversa
• Cura: erradicação– Imunotolerância (ITI)
Lessinger CA. Haemophilia 2006;12(Suppl.6):67-73.
Publicações: Profilaxia com CPPa
• Hilgartner 2003• Siegmund 2005• DiMichele 2006• Ohga 2007
• Lessinger 2007
• Valentino 2009
• Jimenez-Yuste 2009
Publicações: Profilaxia com rFVIIa
• Brackmann 2000• Cooper 2001• Saxon 2001• Young 2005
• Morfini 2007• Konkle 2007• Jimenez-Yuste 2008• Jimenez-Yuste 2009
Pro-FEIBA StudyEstudo do uso profilático de FEIBA® em pacientes com
hemofilia A com inibidores
• Desenho do estudo- Estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico, cross-over em
pacientes com HA patients > 2 anos com inibidores de alto título.• Exclusão: pacientes em ITI ou com outra doença hemorrágica.
• Período profilático: 6 meses de profilaxia FEIBA® 85 UI/Kg ±15% 3 x/semana
vs.• Período sob demanda: 6 meses do uso de FEIBA® dose 85
IU/Kg ±15% sob demanda• 3 meses de washout entre os dois períodos
Leissinger CA et al., ASH 2010
Pro-FEIBA Study
Pré-inclusãoN=25
Sob demanda (OD)N=26
Profilaxia (Prophy)
N=26
P OD vs. Prophy
Total sangramentos por 6 meses
MédiaMediana (range)
14.110 (3-52)
13.112 (1-29)
5.04.5 (0-22)
<0.0001
Hemartroses por 6 meses
MédiaMediana (range)
12.610 (0-52)
10.811 (0-29)
4.23 (0-18)
<0.0001
• Resultados preliminares • 34 pacientes randomizados e 26 completaram os dois períodos
- Idade média 28.7 (intervalo 2.8 - 67.9)• 62% redução do total de sangramentos (61% redução hemartroses)
Leissinger CA et al., ASH 2010
Meta-análise Estudos de profilaxia com FEIBA®
Referência Dados pacientes Uso FEIBA® Resultado da HemostasiaValentino 34 sHA (3-39 anos)
Pico inibidor 8-8000 BUDose média 78.5 U/Kg
(range 50-100)1x/dia ou 1x/semana
Período médio 2.3 anos (0.1-6 anos)
57% redução freq de sangramentos 76% redução de hemartrosesNenhum evento trombótico
DiMichele & Négrier †
14 sHA (3-61 anos)Pico inibidor 26-709 BU
Dose média 69 U/Kg (range 15-100)
1x/dia ou 1x/semanaou dias alternados
Período médio 19.5 meses (0.25-26 m)
53% redução média dos sangramentos (range 10-85)
Nenhum evento trombótico ou evento adverso.
† Postlicensure surveillance study
Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13
Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa
Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13
Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa
• Resultados
Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13
Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa• Resultados
Konkle et al . J Thromb Haemost 2007; 5:1904-13
Estudo Prospectivo: Profilaxia com rFVIIa• Resultados
Teitel et al . Haemophilia 2011; 17:516-21
Profilaxia com agentes bypass: recomendações• Necessidade de estudos clínicos randomizados para avaliar:
– Indicações– Produto– Dose– Intervalo– Duração
• Consenso para estabelecer definições comuns entre estudos clínicos avaliando profilaxia com produtos bypass
Teitel et al . Haemophilia 2011; 17:516-21
Profilaxia com agentes bypass: definições• Profilaxia primária com agente bypass
– Desenvolvimento inibidor antes da 1a hemartrose– Profilaxia iniciada baseada na tendência hemorrágica
• Continuação da Profilaxia– Em substituição da profilaxia com FVIII– Início ao diagnóstico de inibidor e antes da ITI
• Durante ITI– Profilaxia com agente bypass para prevenir sangramento
• Profilaxia com agente bypass de longa duração– Uso regular e contínuo após falha ITI ou quando ITI não é iniciada.
Profilaxia com agentes bypass: Considerações
• Dados não sugerem que a profilaxia deva ser instituída para todos os pacientes com inibidor.
• Indicações:– Risco à vida– Articulação alvo– Preparo cirurgias– Preservação da condição articular– Todas as condições relacionadas a terapia de longa duração
Profilaxia com agentes bypass: Considerações
• Necessidade de Estudos Randomizados– Eficácia na redução dos sangramentos articulares– Doses, intervalos e produtos adequados– Custo e segurança
Obrigada!