Glicogênese, glicogenólise e gliconeogênese

Glicogênese, glicogenólise e gliconeogênese

• O equilíbrio entre a síntese e a degradação do glicogênio depende das atividades relativas da glicogênio sintetase e da glicogênio fosforilase controladas por fosforilação e desfosforilação disparada por hormônios;

• GLICOGÊNESE: formação de glicogênio pela união das moléculas de glicose no fígado e nos músculos.

A insulina liga-se a um receptor de membrana, o qual muda de conformação e permite que a porção α da GTP ative a proteína G, que vai ativar a enzima adenilciclase. Esta enzima ativa outra enzima, a fosfodiesterase, que degrada AMPc3’5’ em AMP que ativa as fosfatases, as quais transformam fosforilase a em b e sintetase D em I.

• GLICOGENÓLISE: despolimerização do glicogênio armazenado nos tecidos, liberando glicose para a circulação.

O glucagon liga-se a um receptor de membrana, muda de conformação e permite que a porção α do GTP ative a proteína G, a qual ativa a enzima adenilciclase que transforma ATP em AMPc3’5’ que por estar em alta concentração ativa a proteína quinase que transforma fosforilase b em a e sintetase I em D.

• GLICONEOGÊNESE: elementos que não são carboidratos (proteínas e glicerol) transformam-se em glicose.

Tanto a glicogenólise quanto a gliconeogênese são respostas defensivas ou adaptativas para combater uma hipoglicemia.

Estes passos são os mesmos da glicólise, mais no sentido contrário

A GLICONEOGÊNESE não é o contrário da glicólise, as reações diferentes estão indicadas nas caixas

Na glicólise é utilizada a enzima fosfofrutocinase (PFK1), e requer de ATP

Na glicólise é utilizada a enzima hexocinase, e requer de ATP

GLICONEOGÊNESE

São indicados os átomos de carbono e os grupos fosfato

Estes passos são os mesmos da glicólise, mais no sentido contrário

Mitocôndria

Transp. de PIRUVATO

Piruvato

Piruvato (3C)

ATP

ADP + Pi

Oxaloacetato (4C)

Piruvato carboxilase

CO2

Ciclo de Krebs

Malato (4C)

Transp. de MALATO

Malato (4C)

Oxaloacetato (4C)

Fosfoenolpiruvato carboxicinase

GTP

GDP+ Pi

CO2

Fosfoenol-piruvato (3C)

Gliconeogênese

Citossol

Metabolismo do Glicogênio

Glicogênio é a forma de reserva de GLICOSE

Encontrado no citoplasma da células hepáticas (100 g) e musculares (400 g) sob forma de grânulos.

Grânulos de glicogênio tem tamanhos variáveis e contem as enzimas de síntese e degradação.

Uma cadeia principal com unidades de glicose em ligação - 1,4.

A cada dez resíduos da cadeia principal, ocorrem ramificações com ligação glicosídica - 1,6.

H O

OH

H

OHH

OH

CH 2OH

HO H

H

OHH

OH

CH 2OH

H

O

HH H O

OH

OHH

OH

CH 2

HH H O

H

OHH

OH

CH 2OH

H

OH

HH O

OH

OHH

OH

CH 2OH

H

O

H

O

1 4

6

H O

H

OHH

OH

CH 2OH

HH H O

H

OHH

OH

CH 2OH

HH

O1

OH

3

4

5

2

glycogen

Dois tipos de ligações:

14-alfa e 16-alfa glicosídica

Glicogênio Fosforilase catalisa a fosforólise da ligação (14) liberando glicose-1-fosfato.

glicogênio(n resíduos) + Pi glicogênio (n–1 resíduos) + glicose-

1-fosfato

- Atua nas extremidades não-redutoras até que restem 4 unidades de glicose.

- Requer piridoxal fosfato.

- É uma enzima regulatória.

Piridoxal Fosfato, um derivado da vitamina B6, é o grupo prostético da

Glicogênio Fosforilase

p y rid o x a l p h o sp h a te (P L P )

NH

CO

P

O O

O

O H

C H 3

CH O

H 2

A Glicogênio Fosforilase é uma enzima homodimérica sujeita a controle alostérico. Sofre transformações entre as conformações “relaxada” (ativa) e “tensa” (inibida)

PLP

PLP GlcNAc

GlcNAc

inhibitor

Human Liver Glycogen Phosphorylase PDB 1EM6

Pergunta: Por que um inibidor da Glicogênio Fosforilase é adequado para o tratamento do diabetes?

Uma classe de drogas

desenvolvida para o

tratamento do diabetes

(cloroindol-

carboxamidas), inibe a

Glicogênio Fosforilase

do fígado

alostericamente. Estes

inibidores ligam-se na

interface, estabilizando

a forma inativa (tensa).

PLP

PLP GlcNAc

GlcNAc

inhibitor

Human Liver Glycogen Phosphorylase PDB 1EM6

Enzimas de desramificação : a) oligo-glucantransferase, que remove um ramo com 3

unidades de glicose e transfere para um ramo adjacente.

B) amilo-alfa-1-6-glicosidase, que quebra as ligações glicosídicas a(16) nos pontos de ramificação, liberando

glicose.

H O

OH

H

OHH

OH

CH 2OH

HO H

H

OHH

OH

CH 2OH

H

O

HH H O

OH

OHH

OH

CH 2

HH H O

H

OHH

OH

CH 2OH

H

OH

HH O

OH

OHH

OH

CH 2OH

H

O

H

O

1 4

6

H O

H

OHH

OH

CH 2OH

HH H O

H

OHH

OH

CH 2OH

HH

O1

OH

3

4

5

2

glycogen

Transformação de Glicose-1-fosfato a Glicose-6-fosfato

g lu c o se -1 -p h o sp h a te g lu c o se -6 -p h o sp h a te

H O

OH

H

OHH

OH

CH 2OH

H

O P O 32

H H O

OH

H

OHH

OH

CH 2O P O 32

H

OH

HH O

OH

H

OHH

OH

CH 2O P O 32

H

O P O 32

H

E n zym e -S e r-O P O 32 E n zym e -S e r-O P O 3

2 E n zym e -S e r-O H

Enzima Fosfoglicomutase

glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato

A Fosfoglicomutase também atua para que a glicose-6-P

originada na gliconeogênese seja convertida em glicose-

1-P para a síntese de Glicogênio

glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato

No Fígado a Glicose-6-fosfato pela ação da glicose-6-fosfatase faz com que a Glicose seja liberada para o sangue

glicose-6-fosfato + H2O glicose + Pi

A glicose-6-fosfatase é essencial para o fígado manter a taxa de glicose no sangue. Esta enzima não existe na maior parte dos outros tecidos

No Músculo não há glicose-6-fosfatase

A Glicose-6-fosfato vai para a via glicolítica para produzir piruvato, NADH e ATP

Degradação do Glicogênio

GLICOGÊNIO

GLICOSE-1-P

GLICOSE-6-P

GLICOSE(sangue)

GLICÓLISE

GLICOGÊNIO FOSFORILASE

Síntese do Glicogênio

A Fosfoglicomutase também atua para que a glicose-6-P originada na gliconeogênese seja convertida em glicose-1-P para a síntese de

Glicogênio

glicose-6-fosfato glicose-1-fosfato

glicose-1-fosfato + UTP UDP-glicose + PPi

PPi + H2O 2 Pi

glicose-1-fosfato + UTP UDP- glicose + 2 Pi

Glicose-1-fosfato uridil transferase

OO

OHOH

HH

H

CH2

H

HN

N

O

O

OP

O

O

P

O

O

H O

OH

H

OHH

OH

CH2OH

H

O

H

OP

O

O

H O

OH

H

OHH

OH

CH2OH

H

O

H

OO

OHOH

HH

H

CH2

H

HN

N

O

O

OP

O

O

P

O

O

OP O

O

O

PPi

+

UDP-glucose

glucose-1-phosphate UTP

UDP-Glucose Pyrophosphorylase Glicose-1-fosfato uridil transferase

A uridina difosfato glicose (UDP-glicose) é o precursor para a síntese de glicogênio

OO

OHOH

HH

H

CH2

H

HN

N

O

O

OP

O

O

P

O

O

H O

OH

H

OHH

OH

CH2OH

H

O

H

UDP-glucose

A Glicogênio Sintase catalisa a síntese das cadeias de glicogênio

UDP-glicose é transferida para a hidroxila do C4 de um resíduo terminal de glicogênio (pré-existente) para

formar uma ligação (1 4)

glicogênio(n resíduos) + UDP-glicose

glicogênio(n +1 resíduos) + UDP

Uma enzima de ramificação se encarrega de fazer as ligações alfa - (1 6)

Síntese do Glicogênio

GLICOSE-6-P

GLICOSE-1-P

UDP-GLICOSE

GLICOGÊNIO

GLICOGÊNIO SINTASE

REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO

Se a síntese e degradação não fossem reguladas haveria um gasto inútil de Energia

(idem glicólise e neogligogênese)

A Glicogênio Fosforilase e a Glicogênio Sintase são reguladas de forma recíproca por MODULADORES ALOSTÉRICOS e por FOSFORILAÇÃO (hormonal)

Interconexão das Vias do Metabolismo da

Glicose

GLICOSE-6-PVia das Pentoses

Ribose +NADPHGlicogênio

Acetil CoA

Ciclo de Krebs

Piruvato

Glicólise Gliconeogênese

Glicose

Glicose

-6-fosfa

tase

Aminoácidos

Glicogenólise

Glicogênese

GLICOSE-6-PVia das Pentoses

Ribose +NADPHGlicogênio

Acetil CoA

Ciclo de Krebs

Piruvato

Glicólise Gliconeogênese

Glicose

Glicose

-6-fosfa

tase

Aminoácidos

Ácidos Graxos

Triacilgliceróis

Glicerol

Glicogenólise

Glicogênese