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Fisiologia Renal Tópicos: • Anatomia Fisiológica dos Rins • Troca de Líquidos nos Capilares • Filtração Glomerular • Fluxo Sangüíneo Renal e seu Controle • Processo Tubular do Filtrado Glomerular - Reabsorção e Secreção pelos Túbulos Renais • Regulação da Osmolaridade • Equilíbrio ácido-básico • Função Renal Funções dos Rins 1. Excreção de produtos de degradação metabólica (uréia, creatinina, ácido úrico,

bilirrubina) e substâncias químicas estranhas 2. Regulação do equilíbrio hidroeletrolítico 3. Regulação da osmolaridade dos líquidos corporais e das concentrações dos eletrólitos 4. Regulação do equilíbrio ácido-básico 5. Secreção de hormônios (eritropoetina, renina e 1,25-diidroxicolecalciferol),

metabolismo e excreção 6. Regulação da Pressão Arterial 7. Gliconeogênese. Anatomia e Histologia dos Rins

Os rins são órgãos pareados, avermelhados, em formato de feijão, localizados entre a última vértebra torácica e terceira lombar, retroperitoneais (cobertos parcialmente pelos 2 últimos pares de costelas), sendo o rim direito mais baixo que o rim esquerdo.

O rim típico adulto mede de 10-12 cm de comprimento, 5-7 cm de largura e 3 cm de espessura. Massa 135 a 150g. Próximo ao centro da borda côncava, encontra-se uma fissura vertical profunda - hilo renal, pela qual deixa o rim o ureter, assim como vasos sangüíneos, linfáticos e nervos. Corte frontal: córtex e medula renal (8 a 18 pirâmides), juntos constituem o parênquima renal. Fluxo Sangüíneo Renal

Em um homem saudável de 70 Kg, o fluxo sangüíneo combinado de ambos os rins é de cerca de 1100 ml/min, ou seja, 22% do débito cardíaco.

Os rins representam 0,4% peso corporal (150 g/cada) - fluxo bem elevado. Fluxo sanguíneo: artéria renal, interlobares, arqueadas, interlobulares (radiais),

arteríolas aferentes, capilares glomerulares, arteríolas eferentes, capilares peritubulares – formam 2 redes capilares. Estes últimos deságuam no sistema venoso paralelo: veias interlobulares, arqueadas e interlobares e veia renal.

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O córtex recebe maior parte do fluxo sangüíneo, e a medula apenas 1 a 2 % do fluxo renal total (fluxo lento). O fluxo medular é feito pelos vasos retos, que desempenham funções importantes como o transporte de O2 e nutrientes para o néfron, secreção de substâncias, são via de retorno de água e solutos reabsorvidos e concentração da urina. Fluxo sangüíneo renal = PA artéria renal - PA veia renal / resistência vascular renal total

Os mecanismos que regulam o fluxo sangüíneo renal são estreitamente relacionados com a FG e as funções excretoras. O fluxo sangüíneo renal tem várias funções importantes: 1) determinação direta da FG 2) modificação da intensidade de reabsorção de água e solutos pelo túbulo proximal 3) participação na concentração e diluição da urina 4) distribuição de O2, nutrientes e hormônios para as células do néfron e devolução de CO2 e de líquidos e solutos reabsorvidos para a circulação geral 5) distribuição de substratos para a excreção na urina.

Cada rim é constituído de cerca de 1 milhão de néfrons. O néfron é a unidade funcional do rim. Os rins são incapazes de regenerar os néfrons, ocorrendo a perda de néfrons com o avanço da idade.

Cada néfron possui dois componentes principais: 1) corpúsculo renal: glomérulo - rede de capilares glomerulares que se

anastomosam – onde ocorre a filtração do sangue; cápsula de Bowman; células mesangiais

2) longo túbulo no qual o filtrado é convertido em urina até a pelve renal. Os néfrons corticais representam cerca de 80 a 85% do total de néfrons e os néfrons

justamedulares 15 a 20%. A cápsula de Bowman é formada por duas camadas de células:

– camada visceral (células epiteliais especiais - podócitos) – camada parietal (epitélio parietal). O espaço entre a camada visceral e a camada parietal é chamado de espaço de

Bowman, que no polo urinário do glomérulo torna-se o lúmen do túbulo proximal. Mesângio: células mesangiais e matriz mesangial. As células mesangiais são

estruturalmente semelhantes aos monócitos. Elas cercam os capilares glomerulares, fornecem suporte estrutural para esses capilares, secretam a matriz extracelular, exibem atividade fagocítica e secretam prostaglandinas e citocinas. Estas células apresentam atividade contrátil, podendo influenciar a intensidade de filtração glomerular regulando o fluxo sangüíneo pelos capilares glomerulares, ou pela alteração da área de superfície capilar.

Membrana de filtração - semelhante à membrana de outros capilares, exceto por possuir 3 camadas principais (ao invés de 2 habituais): 1) endotélio do capilar 2) membrana Basal 3) camada de células epiteliais (podócitos) que circunda a superfície externa da

membrana basal capilar. Em conjunto essas 3 camadas formam a barreira de filtração, que filtra centenas de

vezes mais água e solutos do que a membrana habitual dos capilares. O endotélio capilar apresenta milhares de pequenos orifícios denominados fenestrações.

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A membrana basal é constituída por uma rede de fibrilas de colágeno e proteoglicanos. Contém amplos espaços através dos quais pode ocorrer filtração de grandes quantidades de água e solutos, impedindo eficazmente a filtração de proteínas plasmáticas (fortes cargas negativas dos proteoglicanos).

A camada de células epiteliais reveste a superfície externa dos glomérulos - podócitos. Estas células apresentam longos processos semelhantes a pés que circundam a superfície externa dos capilares. Não formam camada contínua, os processos podais são separados por poros ou fendas através dos quais passa o filtrado glomerular. Néfron

Glomérulo: constituído por uma rede de capilares glomerulares apresenta alta pressão hidrostática. Os capilares são recobertos por células epiteliais e envolvidos pela cápsula de Bowman. O líquido filtrado dos capilares glomerulares flui para o interior da cápsula de Bowman e a seguir para o túbulo proximal. Do túbulo proximal o líquido flui para a alça de Henle, que mergulha na medula renal (ramo descendente e ascendente) e depois o ramo ascendente retorna para o córtex (segmento espesso). Mácula densa: extremidade do ramo ascendente espesso alça Henle (exerce importantes funções). Túbulo distal (córtex), o líquido segue para o túbulo conector e coletor cortical, que leva ao ducto coletor medular. Os ductos coletores se unem para formar ductos progressivamente maiores e deságuam na pelve renal através das extremidades das papilas renais. Cada rim tem cerca de 250 ductos coletores coletam urina de 4000 néfrons. Aparelho Justaglomerular Complexo ou aparelho justaglomerular:

– Formado pelas células da mácula densa, pelas células justaglomerulares produtoras de renina (células granulares das arteríolas aferente e eferente) e pelas células mesangiais extraglomerulares. As células da mácula densa representam região morfologicamente distinta do ramo

grosso ascendente (alça de Henle), passam pelo ângulo formado pelas arteríolas aferente e eferente do mesmo néfron; fazem contato com as células mesangiais extraglomerulares e com as células granulares das arteríolas aferentes e eferentes.

Este aparelho é componente importante do mecanismo de feedback tubuloglomerular, que está envolvido na auto-regulação do fluxo sangüíneo renal e na FG. Anatomia e Fisiologia do Trato Urinário Inferior

Uma vez que a urina tenha saído dos cálices renais e da pelve renal ela flui pelos ureteres e entra na bexiga urinária, onde é armazenada. Os ureteres são tubos musculares com cerca de 30 cm de comprimento. Entram na bexiga na face posterior, próximo à base, acima do colo da bexiga. A bexiga é composta de 2 partes:

1. fundo ou corpo, que armazena a urina 2. colo (uretra posterior) que tem forma de funil e une-se a uretra; nas mulheres é final

do trato urinário e ponto de saída da urina e nos homens a urina flui da uretra posterior a uretra anterior, que se estende pelo pênis.

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A bexiga, os cálices renais, a pelve e o ureter são revestidos com epitélio transicional, composto por várias camadas celulares, este epitélio é envolvido por fibras longitudinais e espirais de tecido muscular liso. Na bexiga este tecido muscular recebe o nome de músculo detrusor. As fibras musculares da bexiga próximas ao colo formam o esfíncter interno (não é um esfíncter verdadeiro, formado por fibras musculares convergentes), este esfíncter não está sobre controle voluntário. Seu tônus evita o esvaziamento da bexiga até que estímulos apropriados ativem a micção.

O esfíncter externo (formado de músculo esquelético) está sob controle voluntário, e pode ser usado para interromper ou impedir a micção. As células do músculo liso, no trato urinário inferior, são acopladas eletricamente, exibem potenciais de ação expontâneos, contraem-se quando estiradas e estão sob controle autonômico. As paredes dos ureteres, bexiga e uretra são altamente pregueadas e dessa forma dilatáveis. O volume da bexiga pode aumentar a partir de um volume mínimo de 10 ml, após a micção até 400 ml; a pressão, porém varia apenas 5 cm de H2O. O músculo liso do colo da bexiga recebe inervação simpática dos nervos hipogastros. Os receptores alfa-adrenérgicos, localizados principalmente no colo da bexiga e na uretra, causam contração (fechamento da uretra e armazenamento de urina). As fibras parassimpáticas sacrais (muscarínicas) inervam o corpo da bexiga e causam contração mantida da bexiga. Fibras sensoriais dos nervos pélvicos (via visceral aferente) também inervam o fundo, carregam informações dos receptores que detectam o volume da bexiga, dor e sensações de temperatura. Os nervos pudendos sacros inervam as fibras do músculo esquelético do esfíncter externo. Micção

É o processo de esvaziamento da bexiga urinária. Duas etapas estão envolvidas: 1) enchimento progressivo da bexiga até que a pressão chegue a um valor

crítico 2) reflexo neuronal - reflexo da micção - que esvazia a bexiga .

Mecanismos Básicos de Excreção Renal

1) Filtração Glomerular A formação da urina começa com a filtração, a partir dos capilares glomerulares, de

grande quantidade de líquido praticamente isento de proteínas. A maioria das substâncias no plasma é filtrada livremente (exceção proteínas) em

concentrações semelhantes ao do plasma (exceções Ca++, ácidos graxos). 2) Reabsorção de substâncias dos túbulos renais para o sangue dos capilares peritubulares. 3) Secreção de substâncias do sangue dos capilares peritubulares para os túbulos renais.

Troca de Líquidos nos Capilares

As quatro forças primárias que determinam o movimento de líquido através da

membrana capilar: 1) Pressão Capilar: força líquidos para fora do capilar 2) Pressão do líquido intersticial: quando negativa força líquido para fora do capilar e quando positiva força líquido para dentro do capilar

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3) Pressão coloidosmótica plasmática: que tende a causar osmose do líquido para dentro do capilar através da membrana capilar (exercida principalmente pela concentração de albumina) 4) Pressão coloidosmótica do líquido intersticial: que tende a causar a osmose do líquido para fora do capilar através da membrana capilar.

Troca Através da Membrana Capilar Extremidade arterial • Forças que tendem a deslocar líquido para fora (mmHg):

– Pressão Capilar 30 – Pressão negativa líquido intersticial 3 – Pressão coloidosmótica do líquido intersticial 8

FORÇA TOTAL PARA FORA 41 • Forças que tendem a deslocar líquido para dentro:

– Pressão coloidosmótica plasmática 28 FORÇA TOTAL PARA DENTRO 28 FORÇA RESULTANTE PARA FORA 13 mmHg Pressão de filtração Troca Através da Membrana Capilar Extremidade venosa • Forças que tendem a deslocar líquido para dentro (mmHg):

– Pressão coloidosmótica plasmática 28 FORÇA TOTAL PARA DENTRO 28 • Forças que tendem a deslocar líquido para fora:

– Pressão capilar 10 – Pressão negativa líquido intersticial livre 3 – Pressão coloidosmótica líquido intersticial 8

FORÇA TOTAL PARA FORA 21 FORÇA RESULTANTE PARA DENTRO 7 mmHg Pressão de reabsorção Equação de Starling Qf = Kf [(Pc + πi) - (Pi + πP)] Onde: QF = movimento de liquido (ml/min) Kf = constante de filtração para a membrana celular Pc = pressão hidrostática capilar πi = pressão oncótica intersticial Pi = pressão hidrostática intersticial πp = pressão oncótica capilar

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Constante de Filtração para a Membrana Celular (Kf)

A constante de filtração para a membrana celular define o nível de movimento de liquido em cada órgão do organismo.

– Sendo maior a movimentação de líquidos em regiões de alto Kf (ex: capilares glomerulares) e menor em região de baixo Kf (ex: cérebro).

Filtração Glomerular

Como ocorre nos outros capilares a filtração glomerular é determinada pelo equilíbrio entre as pressões hidrostáticas e coloidosmótica que atuam através da membrana capilar e pelo coeficiente de filtração capilar (kf). Kf é produto da permeabilidade (inclui o coeficiente de difusão, coeficiente de partição e a espessura da membrana, P= KD/ ∆x) pela área de superfície de filtração dos capilares. FG = Kf x Pressão Efetiva de Filtração

Os capilares glomerulares têm intensidade de filtração maior que os outros capilares devido à elevada pressão hidrostática nos glomérulos e um valor de Kf elevado.

No ser humano adulto normal a taxa de filtração glomerular é em média de 125 ml/min, ou seja, 180 litros/dia (90 a140 ml/min homens e 80 a 125 ml/min nas mulheres).A partir dos 30 anos a FG começa a diminuir com a idade, sem alteração da função excretora dos rins. Este volume representa a filtração do plasma sangüíneo cerca de 60 vezes.

Fração de filtração: porção do plasma que é filtrada varia 0,15 a 0,20, cerca de 20% do plasma.

A barreira de filtração (endotélio capilar, membrana basal e fendas de filtração dos podócitos) restringe a filtração de moléculas com base no tamanho e na carga elétrica. Em geral as moléculas neutras e com raio menor que 20 Å são livremente filtradas, as maiores que 42 Å não são filtradas e as que têm entre 20 e 42 Å são filtradas em vários níveis (albumina 35,5 Å é pouco filtrada). Cerca de 7g de albumina é filtrada por dia, o que representa 0,01 % do que passa por dia pelos rins (50000g/dia). No entanto o TCP reabsorve avidamente a albumina, a urina quase não apresenta sinais desta PTN (150mg/dia - 2%). Determinantes da Filtração Glomerular

1) Pressão Hidrostática nos interior dos capilares glomerulares (pressão hidrostática glomerular) que promove a filtração.

2) Pressão Hidrostática da cápsula de Bowman, fora dos capilares que se opõe à filtração.

3) Pressão Coloidosmótica das proteínas capilares no interior dos capilares glomerulares que se opõe à filtração.

4) Pressão Coloidosmótica das proteínas da cápsula de Bowman que promove a filtração.

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Forças que Favorecem a Filtração: • Pressão Hidrostática Glomerular = 60 mmHg • Pressão coloidosmótica da cápsula de Bowman = em condições normais a concentração

de proteínas é tão baixa que é considerada nula Forças que se Opõem a Filtração: • Pressão Hidrostática na cápsula de Bowman = 18 mmHg • Pressão Coloidosmótica no capilar glomerular = 32 mmHg Pressão Hidrostática Glomerular

Determinada por 3 variáveis: 1) Pressão Arterial (elevação da PA tende a elevar a pressão hidrostática glomerular) 2) Resistência das arteríolas Aferentes 3) Resistência das arteríolas Eferentes. Avaliação da função Renal

As ações coordenadas dos vários segmentos do néfron determinam a quantidade de substâncias que aparecem na urina. Isso representa os 3 processos gerais: 1) Filtração glomerular 2) Reabsorção tubular 3) Secreção de substâncias do sangue para a luz tubular

O conhecimento da intensidade da FG é essencial para a avaliação da função renal. A FG é igual à soma das intensidades da filtração de todos os néfrons em

funcionamento. Assim a FG é o índice de função dos rins. Depuração Renal

Depuração ou clearence descreve a intensidade ou a velocidade com que uma substância é removida (depurada) do plasma - depuração renal intensidade de remoção pelos rins. Depuração renal = volume de plasma inteiramente depurado de uma substância pelos rins, na unidade de tempo. C = [U]x x V [P] x C = depuração (ml/min) [U] = concentração urinária (mg/ml) V = débito urinário por minuto (ml/min) [P] = concentração plasmática

O princípio da depuração enfatiza a função excretora do rim; ele considera apenas a intensidade com que a substância é excretada na urina e não a sua intensidade de retorno para a circulação sistêmica, pela veia renal. Assim em termos de balanço de massa a intensidade de excreção urinária de x (Ux X V) é proporcional à concentração plasmática de x (Pa

x). Pax ~ Ux X V

Para igualar a intensidade de excreção urinária de x à sua concentração plasmática (artéria renal) é necessário determinar a intensidade com que x é removido do plasma pelos rins (depuração) Pa

x X Cx = Ux X V

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Se assumirmos que a concentração de x, no plasma da artéria renal (Px) é igual à sua concentração em uma amostra de qualquer vaso sangüíneo periférico, a seguinte relação é obtida: Cx = Ux X V Px

A depuração tem as dimensões volume/tempo e ele representa um volume de plasma do qual todas as substâncias foram removidas e excretadas na urina por unidade de tempo. Ex: [x] plasma 1mg/ml; fluxo de urina de 1ml/min; [x] urina 100 mg/ml. Cx = 100 ml/min (100ml de plasma serão depurados de x a cada minuto). Intensidade da FG

A Inulina, polímero da frutose de PM 5.000, pode ser usada para medir a FG (ela não é produzida pelo corpo e assim, tem de ser administrada por via venosa).

Ela é filtrada livremente e não é reabsorvida, nem secretada e nem metabolizada pelas células do néfron. Logo a quantidade de inulina excretada na urina, por minuto, é igual à quantidade filtrada a cada minuto. Quantidade filtrada = quantidade excretada FG (intensidade de filtração glomerular) X Pin = Uin X V => FG = Uin X V Pin

A depuração da inulina nos dá a determinação da FG. A inulina não é a única substância que pode ser usada para medir a FG. Qualquer substância que siga os critérios abaixo servirá como marcador apropriado para a medição da FG: 1) ser filtrada livremente pelo glomérulo para o espaço de Bowman 2) não ser reabsorvida ou secretada pelo néfron 3) não ser metabolizada ou produzida pelos rins 4) não alterar a FG.

A inulina é usada em estudos experimentais (administração venosa), na prática clínica a creatinina é usada para estimar a FG. A creatinina é um subproduto do metabolismo da creatina no músculo esquelético. É produzida com velocidade relativamente constante e a quantidade produzida é proporcional a massa muscular. Não há necessidade de infusão venosa (produção endógena). Pequena quantidade é secretada no TCP (erro de aproximadamente 10%); quantidade excretada excede 10% da filtração esperada; entretanto o método usado para estimar sua concentração no plasma superestima o valor em 10%; os 2 erros se cancelam e sua depuração fornece uma medida razoavelmente precisa da FG. Depurações Proporcionais Depuração da Inulina = a intensidade de filtração glomerular (marcador renal perfeito). • Cx / Cinulina = 1,0 depuração = inulina • Cx / C inulina < 1,0 depuração x menor inulina • Cx / C inulina > 1,0 depuração > inulina

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Sistema Nervoso Simpático

Todos os vasos sangüíneos dos rins incluindo as arteríolas aferentes e eferentes são ricamente inervados por fibras nervosas simpáticas, que se originam do plexo celíaco. Não há inervação parassimpática. As fibras nervosas liberam noradrenalina e dopamina. O SNS inerva também as células justaglomerulares produtoras de renina. As fibras nervosas também inervam o túbulo proximal, a alça de Henle, o túbulo distal e o ducto coletor (ativação intensifica a reabsorção de Sódio). Forte ativação simpática provoca constrição das arteríolas renais, diminuindo o fluxo sangüíneo renal e a filtração glomerular. Hormônios e Autacóides

Norepinefrina, epinefrina e endotelina: provocam constrição dos vasos sangüíneos renais e diminuição da filtração glomerular.

Angiotensina II: potente vasoconstritor renal provoca preferencialmente constrição das arteríolas eferentes, eleva a pressão hidrostática glomerular, ao mesmo tempo em que reduz o fluxo sangüíneo renal.

Óxido Nítrico: proveniente do endotélio diminui a resistência vascular renal e aumenta a filtração glomerular.

Outros vasodilatadores renais que aumentam a filtração glomerular: prostaglandinas (PGE2 e PGI2) e a bradicinina. DOPAMINA

O túbulo proximal produz dopamina (vasodilatador). A Dopamina desempenha várias funções nos rins, como a elevação da FRS (fluxo renal de sangue) sem elevar a FG, pela redução da resistência das arteríolas eferentes e aferentes. ADENOSINA

Produzida nos rins causa vasoconstrição da arteríola aferente reduzindo o FRS e a FG (tem papel no feedback tubuloglomerular). GLICOCORTICÓIDES

Doses terapêuticas aumentam a FG e o FRS. ATP

Várias células liberam ATP no líquido intersticial renal. Tem efeito duplo sobre a FG e o FRS; em algumas condições constringe a arteríola eferente, reduz a FG e o FRS e pode ter um papel no feedback tubuloglomerular. Em outras situações o ATP pode estimular a produção de Óxido Nítrico e aumentar a FG e o FRS.

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PEPTÍDEO NATRIURÉTICO ATRIAL (ANP)

Causa vasodilatação da arteríola aferente e vasoconstrição da arteríola eferente; portanto, aumenta a FG com pequena mudança no FRS. Mecanismos Auto-Reguladores dos Rins

Principal papel da auto-regulação é manter a FG relativamente constante e permitir o controle preciso da excreção renal de água e solutos. Fluxo: Q = AP/R Mecanismos Auto-Reguladores dos Rins

Auto-regulação do fluxo sangüíneo renal e da filtração glomerular: 1) Responde a mudanças da PA - mecanismo miogênico 2) Responde a mudanças na intensidade do fluxo do líquido tubular - feedback tubuloglomerular - recebe este nome porque parte do túbulo, a mácula densa, gera feedback para o glomérulo.

Ex: A diminuição da concentração de NaCl na mácula densa provoca diminuição da resistência das arteríolas aferentes, com elevação da pressão hidrostática glomerular ajudando a normalizar a filtração glomerular.

Destacamos 3 pontos em relação à auto-regulação: 1) está ausente em pressões arteriais abaixo de 90 mmHg 2) a auto-regulação não é perfeita, pode ocorrer leves mudanças no fluxo renal de sangue e da FG, quando há variação da pressão arterial 3) sob condições apropriadas, apesar da auto-regulação e de vários hormônios a FG e o fluxo renal de sangue podem variar. Sistema Renina-Angiotensina

As angiotensinas são peptídeos derivados de uma proteína precursora chamada angiotensinogênio, que sofre várias ações enzimáticas até essa transformação.

O angiotensinogênio, alfa globulina, é sintetizado no fígado, liberado na circulação onde sofre clivagem e transforma-se na angiotensina I, decapetídeo, através da ação de uma enzima proteolítica chamada renina. Esta reação ocorre não apenas no plasma, mas também nos rins, cérebro, glândulas adrenais, ovários e possivelmente em outros tecidos.

O controle da liberação de renina envolve: barorreceptores localizados nas arteríolas aferentes, concentração de NaCl nas células da mácula densa e inervação simpática das arteríolas do aparelho justaglomerular. No pulmão ocorre a transformação da angiotensina I em angiotensina II, octapeptídeo, através da enzima conversora de angiotensina e posteriores clivagens geram a angiotensina III e IV. A angiotensina II é a principal efetora do sistema renina angiotensina, mas também pode ser sintetizada por outra via não dependente da enzima conversora, quimases.

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Existem vários órgãos com receptores para angiotensina II, e com ações específicas como:

• Artérias: estimula a contração e crescimento • Zona glomerulosa da adrenal: estimula a síntese de aldosterona • Rins: inibe a liberação de renina, aumenta a reabsorção tubular de sódio, estimula

a vasoconstrição, libera prostaglandinas • Cérebro: estimula a sede e liberação de vasopressina • Sistema nervoso simpático: aumenta a liberação simpática, facilita a transmissão

simpática periférica e a liberação adrenal de epinefrina • Coração: aumenta a contractilidade e a hipertrofia ventricular. A ativação do sistema renina angiotensina serve como um importante meio de

prevenção da diminuição da taxa de filtração glomerular durante a depleção de volume ou depressão circulatória. No entanto com produção de AII de forma prolongada, particularmente em associação com a hipertensão ou hiperperfusão do rim, a angiotensina II pode contribuir para a injúria glomerular e perda gradual da função do néfron através de seus efeitos hemodinâmicos.