FARMACOLOGIA SEGUNDA AULAContinuao de farmacocintica...Vimos que estudar farmacocintica estudar o que o organismo faz com o medicamento, ou seja, como ele processa o medicamento, como absorve, como distribui, como metaboliza e como excreta. Para que o medicamento consiga chegar at o seu local de ao e produzir o seu efeito desejado necessrio que ele sofra os processos farmacocinticos. Vimos que o primeiro processo farmacocintico a absoro (passagem do medicamento do local onde ele foi administrado para a corrente sangunea). Nem todo medicamento precisa ser absorvido, porque existe medicamento que usado por via tpica que o efeito local, ento no precisa ser absorvido. Outros medicamentos, que so usados por via endovenosa no sofrem absoro, pois caem diretamente na corrente sangunea. Eles pulam logo para a fase da distribuio. Quais os fatores que afetam a absoro?So vrios os fatores que afetam a absoro. Fatores esses relacionados ao medicamento e ao paciente. Um dos principais fatores que influenciam no processo de absoro a lipossolubilidade.Por que a solubilidade influencia se o medicamento vai ser mais ou menos absorvido por via oral?Existem cinco mecanismos de passagem atravs das barreiras celulares: difuso simples (ou passiva), difuso facilitada, difuso atravs de canais aquosos, transporte ativo e endocitose. Sendo que a difuso simples a mais importante, pois o medicamento vai atravessar livremente a barreira de clulas sem gasto de energia. Para que o medicamento possa ser absorvido por difuso simples ou passiva necessrio que ele esteja na sua forma lipossolvel. Ento, podemos dizer que quanto maior o grau de lipossolubilidade, maior vai ser a taxa de absoro. Um bom medicamento aquele que tem um elevado grau de lipossolubilidade para que ele possa ser extremamente absorvido. Existe um clculo que se faz chamado de Coeficiente de Partio (CP): leo/gua, que indica o grau de lipossolubilidade. Ento, imagine que um laboratrio descobriu dois antiinflamatrios excelentes. No adianta ser excelente antiinflamatrio e no ser absorvido por via oral, que a via mais usada. Portanto, para que o laboratrio possa saber se X e Y vo ser bem absorvidos por via oral ou no, se faz necessrio calcular o CP (coeficiente de partio). Para calcular esse coeficiente pega-se um recipiente e coloca leo e gua. Ao colocar 1000 molculas de X, observou-se que 900 ficaram no leo e 100 na gua. No outro recipiente ocorreu o contrrio, 100 ficaram no leo e 900 na gua. Ento, isso serve para fazer o clculo do coeficiente de partio, que o nmero de molculas que ficaram sobre o leo, no caso, 100/900=0,111 e no outro caso 900/100=9. No final das contas preciso saber que quanto maior o coeficiente de partio, maior o grau de lipossolubilidade. Se o CP de X foi 9 e o de Y foi 0,111; ento, X mais lipossolvel do que Y. Portanto, X ser melhor antiinflamatrio do que Y, pois ele ser melhor absorvido por via oral. Ento, o coeficiente de partio serve para isso: indicar o grau de lipossolubilidade. Lembrar que quanto mais lipossolvel, melhor absorvido o medicamento. Alm disso, outra coisa que interfere diretamente na taxa de absoro a forma farmacutica, ou seja, se o medicamento lquido, comprimido, injetvel, entre outras; isso vai influenciar diretamente na velocidade de absoro. Medicamentos lquidos so mais facilmente absorvidos, porque eles no precisam ser desintegrados. A via de administrao tambm influencia na taxa de absoro. Dependendo da via utilizada pode at no ter absoro, como o caso da via endovenosa. O pH do meio tambm influencia na taxa de absoro, isso porque a maioria dos medicamentos so cidos e bases fracas. Podendo est na forma ionizada ou no ionizada. Se a forma no ionizada mais lipossolvel, entendemos que dependendo do pH do meio, no local onde ela estiver na forma no ionizada vai ser o local onde ela ser mais absorvida. Ex: o AAS tem pka de 2,3, ento o AAS um cido. Medicamentos cidos, de acordo com a teoria do pH de ionizao, melhor absorvido no estomago. Ento, cido em meio cido fica na forma molecular (no ionizada) e a forma no ionizada mais lipossolvel, mais absorvida e menos excretada. Portanto, teoricamente a absoro de frmacos cidos melhor no estomago e a de frmacos bsicos melhor no intestino. Tudo o que foi falado de pH de ionizao teoria. Os pesquisadores comearam a se perguntar: o que mais importante para a absoro, o pH de ionizao (se o medicamento est ionizado ou no ionizado) ou saber que nas vilosidades ou microvilosidades intestinais temos uma rea de absoro de 200m2, que faz com que o medicamento independente de ser ionizado ou no ionizado seja mais absorvido a nvel de intestino? Quando eles compararam perceberam que o pH importante e pode influenciar, mas o que mais importante, mais determinante na absoro o fato de que todo e qualquer medicamento, independente da natureza qumica, independente da caracterstica de ser ionizado ou no ionizado ser mais bem absorvido no intestino. Isso conseguimos ver bem na prtica ao analisar um medicamento chamado de Cefalium, usado para enxaqueca e contm paracetamol e metoclopramida (plasil). A metoclopramida tem duas funes: a primeira, o paciente com enxaqueca naturalmente tem nsia de vmito porque desenvolve um fenmeno chamado de estase gstrica, como se todo o contedo do estomago no conseguisse descer para o intestino, ficasse l paralisado. Ento, se a pessoa com enxaqueca tomar apenas o paracetamol, ele vai demorar mais tempo para chegar at o intestino, porque o estomago vai est paralisado. Ao tomar o cefalium a pessoa est tomando metoclopramida (que um antagonista dopaminrgico que acelera o esvaziamento gstrico) fazendo com que o paracetamol chegue mais rapidamente no intestino, onde ele vai ser mais rapidamente absorvido, ento o efeito vai ser mais rpido. interessante falar que drogas que aceleram o esvaziamento gstrico so drogas que aumentam a velocidade de absoro, isso tudo na prtica. ATENO! Se a questo vier assim: Na TEORIA explique onde o AAS vai ser mais bem absorvido sabendo-se que o pka dele 2,3? Na teoria o AAS vai ser mais bem absorvido no estmago. Na PRTICA as vilosidades e microvilosidades intestinais so mais importantes, da na prtica, no intestino todo e qualquer medicamento vai ser mais bem absorvido. Portanto, justamente frmacos que aceleram o esvaziamento gstrico so frmacos que aumentam a velocidade de absoro, fazem com que os medicamentos sejam mais rapidamente absorvidos. Obs.: Hoje a metoclopramida (plasil) est em desuso. Ela um antagonista dopaminrgico, s que o problema que ela no bloqueia s o receptor dopaminrgico no trato gastrointestinal, mas tambm no sistema nervoso. Isso gera um desequilbrio de neurotransmissores, por isso que tem paciente que se queixa de ansiedade, fica nervoso, fica agitado, devido ao bloqueio dopamingico tambm a nvel central. Ento, hoje se usa mais como antiemtico a bromoprida, ou outros antiemticos que tenham apenas efeito perifrico e no mexa com a dopamina a nvel central, porque seno poder gerar vrias complicaes dentre elas o antagonista dopaminrgico pode causar inclusive hiperprolactinemia (aumento na secreo de prolactina). A dopamina regula a secreo de prolactina. Ao usar o antagonista dopaminrgico reduz o efeito da dopamina e aumenta a secreo de prolactina. O uso crnico de plasil pode inclusive levar a falhas sexuais, amenorria, ginecomastia e galactorria. As conseqncias da influncia desse pH, da mesma forma que podemos raciocinar em relao absoro e dizer assim: no ionizado, mais absorvido e menos excretado / ionizado, menos absorvido e mais excretado; podemos raciocinar assim: se quisermos aumentar a excreo de frmaco cido, temos que alcalinizar o meio, para que assim o medicamento fique na forma ionizada e seja rapidamente excretado. Para aumentar a excreo de frmacos bsicos temos que acidificar o meio. Ento, essa a conseqncia a nvel de excreo da partio de pH. A absoro um processo influenciado pela rea de absoro. Isso influencia bastante, porque o intestino apresenta uma imensa rea de absoro, que faz com que os medicamentos sejam mais absorvidos a nvel de intestino. A circulao no local da administrao tambm influencia. Quanto maior a circulao, maior a velocidade de absoro. Por que em alguns casos quando se aplica uma injeo, massageia-se o local? Porque ao massagear estimula-se a circulao local, ento ocorre um aumento na velocidade de absoro. J no caso dos anticoncepcionais no se deve massagear, porque ao massagear aumenta-se a absoro, a velocidade de metabolizao e de eliminao. Em alguns casos a pessoa quer aumentar a velocidade de absoro para que o efeito seja mais rpido. Contudo, no caso do anticoncepcional o seu efeito deve durar os 28 dias do ciclo menstrual. Ao massagear pode ser que por volta do dcimo quarto dia no tenha hormnio suficiente para inibir a secreo de LH e assim pode acontecer uma gravidez indesejada. Ento, massagear ou no vai depender da nossa inteno e das caractersticas do medicamento. Anestsicos locais associados a vasoconstrictor ocasionam a potencializao do efeito, porque o medicamento vai demorar mais tempo para ser metabolizado e para ser eliminado. Ento, essa questo de vasodilatao ou vasoconstrico no local da administrao pode influenciar no s na absoro, mas em outros parmetros farmacocinticos. Outros fatores que influenciam o pH, se ele cido ou bsico. O tamanho, a forma qumica. J observaram que a maioria dos medicamentos que so administrados por via oral est na forma de sal? Cloridrato de propranolol, maleato de isometepteno, tartarato de fulano de tal! Por que eles esto nessa forma de cloridrato, maleato e tartarato? Porque estando na forma de sal ele facilita a dissoluo e o processo de absoro. Nem todo medicamento est veiculado na forma de sal, mas aqueles que esto para melhorar a velocidade de absoro. A concentrao do frmaco no local da absoro claro que vai influenciar a estabilidade qumica. H medicamento que degradado pelo pH cido do estmago, os quais devem ser usados na forma de cpsulas. Ex.: omeprazol, amoxicilina, cefalexina, entre outros, so em forma de cpsulas para proteger contra o ataque do cido clordrico. Ento, o medicamento passa e vai ser absorvido a nvel de intestino. Da o grande erro o paciente quererer abrir a cpsula, pegar o contedo e colocar em cima da ferida ou dentro da comida, no ocorrendo, assim, o seu efeito. Os fatores que vo influenciar na absoro com relao ao indivduo: Tempo de esvaziamento gstrico (o tempo do trnsito intestinal), nem pode est rpido demais (no d tempo de o medicamento ser absorvido) no caso da diarria, nem pode est lento demais (demora a ser absorvido). Quanto maior o esvaziamento gstrico, melhor, porque mais rapidamente o medicamento chega a nvel de intestino. A presena de alimento influencia na absoro por via oral, h alimento que dificulta a absoro e h alimento que facilita a absoro. O propanolol mais bem absorvido aps uma alimentao rica em gordura. J a tetraciclina na presena de alimentos, principalmente de alimentos que contm clcio, pode prejudicar a absoro. Ento, necessrio conhecer o medicamento para dizer ao paciente se ele vai tomar a medicao depois do almoo ou se ele vai tomar em jejum. Vai depender de cada medicamento. Existe medicamento que mais bem absorvido em jejum como o omeprazol e tem medicamento que mais bem absorvido aps alimentao. E at mesmo a presena do alimento protege o estmago. Os AINES (antiinflamatrios no esteroidais) como o AAS e o ibuprofeno causam muito dano gstrico, portanto recomendado que seja usado junto com o alimento para proteger o estmago. O repouso e o exerccio influenciam inclusive na circulao gstrica. Metabolismo de primeira passagem ( a primeira passagem do medicamento pelo fgado). Quem sofre metabolismo de primeira passagem? Frmacos usados por via oral e retal.Condies patolgicas, paciente que fez cirurgia no estmago (retirou parte dele ou do intestino) claro que vai influenciar na taxa de absoro. Medicamentos que podem ter seu efeito retardado ou reduzido pela presena do alimento.Slide:Absoro no TGIInterao com alimentosPresena do alimento pode retardar ou diminuir a taxa de absoro do frmaco: Retardo: cefalexina, sulfas, aspirina, paracetamol, metronidazol, digoxina, fenobarbital Reduo: ampicilina, amoxicilina, eritomicina, aspirina (dieta rica em gordura); tetraciclina (leite)

Presena do alimento pode aumentar a absoro: Drogas lipossolveis so absorvida melhor na presena de gorduras Teofilina: alimentao rica em gordura aumenta a absoro Propranolol: melhor absorvido na presena do alimentoAlterao do fluxo sanguneo esplnico

VIAS DE ADMINISTRAO

As vias de administrao so divididas em duas: Vias enterais Vias parenteraisA diferena entre elas que as vias enterais so aquelas que percorrem o TGI: Oral: mucosa gstrica e intestinal Sub-lingual: mucosa oral Retal: mucosa retalObs.: oral e retal sofrem metabolismo de primeira passagem. Sub-lingual no sofre metabolismo de primeira passagem, pois caem diretamente na veia cava superiorAs vias parenterais so aquelas que no passam pelo TGI: Com absoro: intramuscular, subcutnea, intraperitoneal (muito pouco usada) e intradrmica (mais utilizada no teste tuberculnico, no to usada para administrao de medicamentos); Sem absoro: intravenosa, intra-arterial e peridural (muito usada em procedimentos anestsicos).

A via com absoro aquela que, por exemplo, o medicamento dado por via intramuscular, que para chegar at o endotlio, at a corrente sangunea ele tem que passar pelas barreiras de clulas. Ento, vai ter que ser absorvido. A taxa de absoro por via intramuscular no to grande quanto absoro por via oral, pois por via oral o medicamento vai ter que passar por mais barreiras de clulas.

Via oralComodidadeMais utilizadaVrios stios de perda (diarria e vmito)Depende do paciente (se o paciente no quiser obedecer ao regime posolgico no tem o que fazer)Metabolismo de primeira passagem: diminui a biodisponibilidadeInterao medicamento x alimento (vrios medicamentos tm a sua absoro diminuda devido a presena do alimento).Outra desvantagem que vrios medicamentos irritam, causam danos gstricos. Esses medicamentos como os antiinflamatrios no esteroidais, que causam irritao no estmago, eles devem ser administrados junto com alimentos, de preferncia aps as refeies para evitar esse dano gastro. Algumas vezes os mdicos j prescrevem junto com o antiinflamatrio o omeprazol, que para fazer a proteo gstrica.

Mucosa gstrica

Substncias irritantes diminuem o esvaziamento gstrico (administrar com alimento)

Diminuio da velocidade de esvaziamento leva ao aumento da absoro gstrica e reduo da absoro intestinal.Substncias que podem ser absorvidas pela mucosa gstrica: lcool, hormnios esterides, aspirina, fenobarbital.

Sublingual Evita a passagem pelo fgado Evita a ao do suco gstrico Absoro muito rpida para substncias lipossolveis Imprpria para substncias irritantes e de sabores desagradveis.

A vantagem da via sublingual que o efeito dela mais rpido, no passa por metabolismo de primeira passagem e pode ser usada para medicamentos que so inativados pelo pH cido. A desvantagem que s vezes o medicamento irrita a mucosa oral e as vezes tem um sabor muito desagradvel.

Mucosa do intestino delgado

Principal local de absoro no TGI, devido a sua extensa superfcie de absoro (vilosidades e dobras): 200m2A velocidade de absoro depende: Concentrao da substncia Velocidade de esvaziamento gstrico (1min a 4h) Peristaltismo intestinal Absoro prolongada: droga+adjuvantes

Mucosa retal

Velocidade de absoro menor (no tem vilosidades) A droga no sofre a ao metablica do fgadoUsada para: Pacientes inconscientes Pacientes com nuseas e vmitos Lactentes

Atualmente a via retal mais utilizada em criana, principalmente o uso de laxantes (supositrios de glicerina) e tambm usado at mesmo em crianas que esto tendo convulses, ocorrendo por isso dificuldade para conseguir o acesso venoso, hoje j temos diazepam na forma de supositrio para tratar estgios epilpticos em crianas. Ento, a vantagem essa. Tambm podemos usar em pacientes inconscientes, pacientes com nuseas e vmito, que fica impossvel fazer uso de medicao por via oral e at mesmo crianas e recm-nascidos.

TRATO RESPIRATRIO (outra via parenteral, muito importante para os bronquiodilatadores: agonista beta 2, anticolinrgico, so absorvidos a nvel de trato respiratrio). A vantagem da administrao pela via respiratria que o efeito mais local, ento diminui um pouco os efeitos colaterais sistmicos.

Administrao pela via respiratria: Mucosa nasal Alvolos pulmonaresVIA SUBCUTNEA ( outra via parenteral, para pequenos volumes. O volume mximo que pode ser administrado por essa via de 1mL, ex.: insulina, heparina, so os frmacos mais usados por essa via) Absoro no tecido adiposo Administrao de pequenos volumes de lquidos No devem ser vesicantes (no pode causar necrose, por isso a noradrenalina no pode ser usada via subcutnea, porque ela vasoconstritora e ela pode causar inclusive uma necrose no local da aplicao). Solues oleosas ou aquosasVIA INTRAMUSCULAR, j pode usar um volume um pouco maior do que na via subcutnea, mas no pode ser to grande o volume. Absoro pelos capilares e vasos linfticos A velocidade de absoro depende de: Coeficiente de partio lipdio/gua (ou leo/gua, que indica o grau de lipossolubilidade) para lipossolveis Tamanho molecular para hidrossolveis Fluxo sanguneo (a massagem aumenta o fluxo sanguneo)

VIA ENDOVENOSA No tem absoro Efeito imediato Utilizada em pacientes hospitalizados ou inconscientes Irreversibilidade (uma vez na corrente sangunea difcil reverter o efeito do medicamento) Custo Risco de infeco Elevada biodisponibilidade (100%, todo medicamento administrado por essa via cai na corrente sangunea e est disponvel para exercer o seu efeito).

DISTRIBUIO o transporte do medicamento do local onde ele foi administrado at o seu local de ao com o auxlio das protenas plasmticas, que so albumina, globulina e glicoprotena cida. Albumina transporta mais frmacos cidos. Globulina e glicoprotena cida transportam mais frmacos bsicos. A albumina uma protena que tem capacidade de transportar vrios medicamentos ao mesmo tempo. Sendo que s vezes a pessoa pode tomar dois medicamentos que se ligam no mesmo local da albumina, isso pode gerar uma interao medicamentosa, porque da o medicamento na corrente sangunea pode est de duas formas: ligada ou na forma livre, ou seja, ele pode est ligado protena plasmtica ou ele pode est na forma livre. Quando ele est na forma ligada a gente diz que ele est inativo, pois ele no est executando o seu mecanismo, apenas est sendo levado ao seu local de ao. J o medicamento que est livre vai est na forma ativa, pois se ele est livre, ele pode sair e ir para um tecido causar um determinado efeito txico ou efeito colateral. mais comum encontrarmos o medicamento na forma ligada. A bula do medicamento informa inclusive a taxa de ligao, por exemplo: esse medicamento se liga numa taxa de 95% s protenas plasmticas. Significa dizer que 95% do medicamento est ligado e 5% est na forma livre. Ento, fisiologicamente, normalmente em pacientes saudveis o normal que o medicamento esteja mais na forma ligada. Sendo que em algumas circunstncias patolgicas, pode ser que o medicamento esteja mais na forma livre. Por exemplo nas situaes de hipoalbuminemia, ocasionada devido a esteatose heptica, cirrose, hepatite, cncer no fgado, desnutrio, sndrome nefrtica ( como se os rins estivessem semelhante a uma peneira toda furada, passando protena, a caracterstica dessa sndrome a proteinria: presena de protena na urina. Esse paciente perde muita protena, por isso conseqentemente ele desenvolve hipoalbuminemia). Na gravidez tambm pode ocorrer diminuio da albumina, devido a hemidiluio (o volume sanguneo da mulher aumenta, mas no aumenta a produo de protena. Ento, tem-se um volume de sangue maior para um menor nmero de protenas).

De que forma a hipoalbuminemia influencia na distribuio?Sem protena plasmtica o medicamento no vai conseguir ser distribudo. No vai ter o seu efeito desejado, e sim efeito colateral; porque esse medicamento vai se encontrar mais na forma livre, que a forma ativa. Ele vai poder causar mais efeitos txicos e efeitos colaterais, ento situaes de hipoalbuminemia, diminuio de protenas plasmticas, o medicamento tende a ficar mais na forma livre e a causar mais efeitos txicos e colaterais. Imagine a seguinte situao, paciente que toma dois medicamentos: AAS de 100mg e varfarina. Os dois so anticoagulantes. AAS e varfarina se ligam no mesmo local da albumina. Ento, ao tomar os dois medicamentos ao mesmo tempo, a albumina s vai conseguir transportar um medicamento de cada vez. A albumina ir transportar quem estiver em maior concentrao. Se o AAS estiver em maior concentrao ele ir ganhar a competio. E se ele ganha a competio ele fica na forma ligada e a varfarina fica na forma livre, podendo causar mais efeitos txicos e efeitos colaterais. O efeito colateral, txico do anticoagulante hemorragia. Ento, isso interao medicamentosa que muitas vezes pode acontecer a nvel de distribuio.

Obs.: Geralmente, os AINES so os medicamentos que mais competem com outros pela ligao das protenas plasmticas. Muito AINE, tipo AAS, fenilbutasona e tambm digoxina, e o problema da digoxina que ela tem um baixo ndice teraputico. Ento, ao mexer muito na forma livre pode ocorrer uma intoxicao digitlica. A pessoa pode ter arritmia ou intoxicao digitlica. O que vai influenciar na taxa de distribuio? A primeira coisa que influencia a concentrao do medicamento. Porque a concentrao dele inclusive vai dizer se ele vai est ligado ou no, no caso, uma competio. Afinidade pelas protenas: cido tem mais afinidade pela albumina, base tem mais pela glicoprotena e pela globulina. A prpria concentrao de albumina influencia, acabamos de ver que situaes patolgicas que levam hipoalbuminemia, a pessoa pode ter vrios problemas a nvel de distribuio. Quando que a frao livre do medicamento vai aumentar? Em situaes de hipoalbuminemia Na velhice ( a velocidade e afinidade de ligao menor) Na gestao devido hemodiluio Em casos de interao medicamentosa (um medicamento pode ficar ligado e o outro pode ficar mais na forma livre, dependendo da concentrao).

Outra coisa interessante tambm que alguns medicamentos, no so todos, uma minoria, alguns medicamentos enquanto so distribudos podem se depositarem em alguns rgos ou em alguns tecidos. Imaginem que em um procedimento anestsico foi utilizado um medicamento chamado de tiopental, que tem um coeficiente de partio de 20, ento o tiopental um frmaco extremamente lipossolvel. O tiopental pode sofrer um fenmeno chamado de partio em tecido adiposo ( o medicamento quando passa perto da gordura se anima todo, frmacos que so muito lipossolveis podem se acumular no tecido adiposo, por isso se dois pacientes: um magro e outro gordo vai precisar de anestesia o mdico tem que levar em conta inclusive a taxa de gordura no corpo dele, pois geralmente anestsicos tm essa possibilidade de poderem se acumular no prprio tecido adiposo do paciente, da esse medicamento vai demorar mais tempo para ser metabolizado e eliminado. como se ele ficasse armazenado, guardado no tecido adiposo). J outros frmacos podem se acumular no osso, onde tem clcio. Quais so os frmacos que podem se acumular onde tem clcio, ossos e dentes?Tetraciclina. Crianas que tomam muita tetraciclina na infncia geralmente ficam com os dentes estragados, muda a colorao do esmalte dos dentes, que ficam mais escuros devido o acmulo da tetraciclina.

Existem outros medicamentos como a cloroquina, usado para malria, tem afinidade pela melanina, ou seja, pode se acumular na pele (causando manchas) e pode se acumular na retina no olho, causando problemas visuais. A cloroquina alm de ser um antimalrico, tambm tem efeito antireumtico, ento o pessoal usa bastante a cloroquina na artrite reumatide. O paciente que faz uso dessa medicao deve passar pelo oculista de 6 em 6 meses para fazer o exame de fundo de olho, para saber se no est tendo deposio de cloroquina. Ento, so alguns exemplos de medicamentos que podem se acumular em alguns rgos e em alguns tecidos e dessa forma causar alguns problemas clnicos. Graas a Deus que a grande maioria no se acumula.

LIGAO DE FRMACOS A PROTENAS PLASMTICASSe o medicamento A est 90% ligado a protena e 10% livre e se uma droga B chegar como o AAS ou a varfarina, pode ocorrer uma competio, que faa com que a frao livre aumente devido a uma competio. Isso significa que a ligao entre o AAS e a varfarina uma ligao reversvel. O AAS em maior concentrao ganha a competio, fica ligado, mas ao aumentar a concentrao da varfarina, ela pode fazer com que o AAS se desloca da protena plasmtica para que ela passe a ocupar o stio de ligao da albumina. Ento, pode haver esse deslocamento. A ligao com protena plasmtica no seletiva, ou seja, podemos ter dois medicamentos se ligando no mesmo stio de ligao. Pode haver uma competio pelo mesmo stio de ligao. Quem vai ganhar a competio quem estiver em maior concentrao. Um frmaco pode deslocar o outro na ligao com a protena, basta que ele esteja em maior quantidade. Isso pode gerar interaes medicamentosas. Em situaes de hipoalbuminemia o teor de ligaes vai ser menor, ou seja, o medicamento vai est mais na forma livre. Da ele poder causar mais efeitos txicos e efeitos colaterais.

(MANU) O QUE PARTIO NO TECIDO ADIPOSO? (44: 10). um fenmeno que s acontece em frmacos que tem elevado coeficiente de partio. Ex: Tiopental. Por exemplo, quando voc administra morfina (que possui um coeficiente de partio de 0,4) e tiopental (CP igual a 10). Nesse caso, o tiopental mais lipossolvel e esse tiopental pode gerar esse acmulo no tecido adiposo e consequentemente, o efeito dura mais tempo. Pode ser que o incio do efeito demore mais, supondo que esse tiopental seja administrado por via endovenosa, ele se acumula no tecido adiposo, e para ele chegar at o sistema nervoso, onde ele depressor, ele vai demorar um pouco mais de tempo. Mas, em contrapartida, o efeito dele j se torna mais prolongado. Recapitulando... a ABSORO a passagem do medicamento do local onde ele foi administrado para a corrente sangunea. Podemos ter medicamentos que tm absoro e medicamentos que no precisam ter absoro, depende da via de administrao. Quando o medicamento chega, ele pode estar em duas formas: a FORMA LIGADA, que a forma INATIVA e a FORMA LIVRE, que a forma ATIVA. Quando ele est no sangue, ele no pode se acumular em tecidos? Ossos, tecido adiposo, pele... Isso a propriedade que alguns medicamentos tm de se acumular nesses tecidos, no so todos. E ai, depois que esse medicamento est na corrente sangunea, ele colocado no seu local de ao e ai nesse seu local de ao, ele vai executar a sua FARMACODINMICA, ou o seu MECANISMO DE AO, que pode ser que gere o seu EFEITO TERAPUTICO ou seu EFEITO COLATERAL. Ns j vimos que o EFEITO COLATERAL algo que esperamos que acontea, diferente da REAO ADVERSA, que algo inesperado. Por exemplo, quando voc toma AAS j sabe que vai doer o estmago, ento isso um efeito colateral, e quando voc fica se coando, com rash cutneo trata-se de uma reao adversa, que inesperada. Ai depois o medicamento faz o seu efeito, volta para a corrente sangunea, e chega at o fgado, onde ele vai ser metabolizado. A METABOLIZAO DO MEDICAMENTO SIGNIFICA OBRIGATORIAMENTE QUE ELE VAI SER INATIVADO? NO. Muitas vezes, quando ele passa pelo fgado, ele quebrado, e ele d origem a substncias que tm atividade farmacolgica, que so chamados de METABLITOS ATIVOS, e esses metablitos ativos fazem com que a meia-vida desses medicamentos se tornem maiores. (47:41). E ai, a outra questo que na grande parte dos casos, o medicamento inativado e que muitas vezes no necessria uma nica passagem pelo fgado, dependendo da caracterstica dele, o grau de lipossolubilidade, pode ser que o medicamento precise passar vrias vezes pelo fgado at que ele fique hidrossolvel suficiente para ser excretado. E QUEM FAZ ISSO NO FGADO? QUEM FAZ ESSA QUEBRA QUE EM MUITAS VEZES EM MUITAS VEZES GERA INATIVAO E EM OUTRAS VEZES GERA A ATIVAO DO MEDICAMENTO? RESPOSTA: O CITOCROMO P450 (CYP450). Que um conjunto de enzimas que faz a BIOTRANSFORMAO/METABOLIZAO do medicamento. Depois que o medicamento metabolizado, ele vai ser excretado principalmente pelo RIM, atravs da urina, mas ele pode ser excretado tambm pelo leite materno, pelo suor, lgrima, ar expirado e fezes.Vamos agora ver METABOLISMO... BIOTRANSFORMAO OU METABOLISMO pode levar inativao ou pode levar ativao. Muitas vezes, esse processo leva inativao e ai, consequentemente, se o medicamento inativado, ele vai ser automaticamente excretado. Em algumas circunstncias, inclusive quando voc utiliza as chamadas PR-DROGAS ou PR-FRMACOS, que so frmacos que esto na sua forma INATIVA, quando esses medicamentos passam pelo fgado, pelo METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM, l por via oral, eles vo dar origem ao frmaco ATIVO. Um exemplo que podemos citar de PR-DROGAS o ENALAPRIL, esse frmaco um anti-hipertensivo que do jeito que ele est, no tem efeito, mas quando ele administrado e passa pelo fgado (metabolismo de primeira passagem), ele quebrado e se transforma em ENAPRILATE, e esse sim, consegue inibir a ECA (Enzima Conversora de Angiotensina) e consegue assim reduzir a PA. Ento, voc tem poucos medicamentos que so PR-DROGAS ou PR-FRMACOS, cerca de 5% dos medicamentos que existem. Mas... quando voc escutar esse nome PR-FRMACOS ou PR-DROGAS, saiba que um frmaco INATIVO e que quando ele entrar no organismo, que ele vai ser ATIVADO, e ele vai poder fazer o seu efeito farmacolgico. O FGADO o principal rgo metabolizador, e lembrando que se o frmaco lipossolvel, ele vai demorar mais tempo para ser metabolizado e eliminado. Se ele for hidrossolvel, ai sim pode acontecer que ele nem seja metabolizado, ele j vai ser diretamente excretado ou eliminado. E ai, as reaes de metabolizao que acontecem no fgado, atravs do citocromo P450, podem acontecer em duas fases. QUAIS SO AS DUAS FASES DE BIOTRANSFORMAO? RESPOSTA: AS REAES DE FASE 1 E AS REAES DE FASE 2. Tanto a reao de fase 1 quanto a reao de fase 2, so reaes que envolvem a participao do citocromo P450 (CYP450). QUAL A CARACTERSTICA DA REAO DE FASE 1? RESPOSTA: As reaes de fase 1 so reaes de CATABOLISMO, ou seja, na reao de fase 1 o medicamento vai ser quebrado, ou ele vai ser quebrado por OXIDAO, REDUO OU HIDRLISE. De qualquer forma, o produto da fase 1 sempre vai ser um composto mais HIDROSSOLVEL. Ento, voc imagine... Voc tomou um paracetamol, ele chegou no fgado e foi quebrado (fase 1). Quem quebrou o medicamento? Citocromo P450. S que esse medicamento, o metablito da fase 1 ainda no hidrossolvel suficiente para ser excretado, ai o organismo sabe que ele no est pronto para ser excretado, da faz outra reao enzimtica, que justamente a FASE 2. E O QUE A FASE 2? NA FASE 2, O MEDICAMENTO NO MAIS QUEBRADO, PORQUE ELE J FOI QUEBRADO NA FASE 1, O QUANTO ELE PODIA. E AGORA, QUAL A OUTRA ALTERNATIVA PARA DEIXAR O MEDICAMENTO HIDROSSOLVEL PARA SER EXCRETADO? RESPOSTA: A OUTRA ALTERNATIVA JUNTAR OU ADICIONAR O METABLITO DA FASE 1 COM UM CONJUGADO. CONJUGADO ESSE QUE UMA SUBSTNCIA ENDGENA, QUE TEM QUE SER MUITO POLAR, HIDROSSOLVEL. Ento, na FASE 2, o medicamento vai ser conjugado com um substrato endgeno. QUEM SO ESSES CONJUGADOS ENDGENOS PARA FAZER A CONJUGAO? RESPOSTA: A GLUTATIONA, A GLICINA, OS SULFATOS E O CIDO GLICURNICO OU GLICURONDEOS (SUBSTNCIAS POLARES E HIDROSSOLVEIS). (54:06).OBRIGATORIAMENTE, SEMPRE HAVER FASE 1 E FASE 2? RESPOSTA: NO. Pode ser que tenha s a fase 1, no necessariamente vai ter a fase 1 e a fase 2. Ento na fase 1, o medicamento quebrado (CATABOLISMO), e na fase 2, ele sofre ANABOLISMO, ou seja, na fase 2, ele vai ser CONJUGADO com substncias endgenas que podem ser: SULFATO, GLICINA, CIDO GLICURNICO E GLUTATIONA. E ai, vou dar um exemplo para vocs entenderem...Imagine a seguinte situao... Voc tomou o paracetamol, o paracetamol chega no fgado. O que vai acontecer? Na fase 1, o paracetamol vai ser quebrado, quando ele quebrado, ele d origem a um produto, um metablito chamado de N-acetilparabenzoquinonainina, sendo que esse metablito causa necrose dos hepatcitos. POR QUE QUE MESMO ASSIM, A INDSTRIA, A ANVISA AINDA LIBERA O USO DE PARACETAMOL? RESPOSTA: PORQUE ELE IMEDIATAMENTE PRODUZIDO, ELE J VAI PRA FASE 2, NESSA FASE 2, ELE VAI SER CONJUGADO COM A GLUTATIONA, E COM ESSA CONJUGAO, ELE D ORIGEM AO CIDO MERCAPTRICO, QUE INATIVO. E POR SER INATIVO ELE SER EXCRETADO. O problema que voc toma um comprimido de paracetamol, produz N-acetilparabenzoquinonainina, imediatamente o organismo faz a fase 2, conjuga esse composto com a glutationa, que vai ser excretado na forma de cido mercaptrico, sendo que a dose txica de paracetamol de doses acima de 4 g/dia, O PARACETAMOL MAIS TXICO DO QUE O PRPRIO DIAZEPAM!! Isso corresponde a 8 comprimidos de 500 mg por dia. Isso acontece muito em pocas de dengue, onde as pessoas tomam bastante paracetamol, j que a febre vai e volta.... Isso pode gerar muito metablito txico na fase 1, muito N-acetilparabenzoquinonainina, de modo que no tem glutationa suficiente para fazer a fase 2, e nessa situao o metablito txico vai ficar no fgado, vai fazer necrose e pode inclusive gerar uma cirrose medicamentosa, que muito comum. Paciente que teve dengue, o mdico solicita TGO e TGP, d sempre altas, porque isso indica leso heptica. Ento incrvel como o PARACETAMOL HEPATOTXICO. QUAL O ANTDOTO PARA TENTAR ELIMINAR ESSE METABLITO TXICO? RESPOSTA: A NICA FORMA TENTAR AUMENTAR A GLUTATIONA, E EU SEI QUE A GLUTATIONA PRODUZIDA ATRAVS DA CISTENA. ENTO, EU POSSO DAR UM MEDICAMENTO QUE POSSA SER O DOADOR DE CISTENA, PORQUE EU DOANDO CISTENA, AUTOMATICAMENTE EU ESTOU AJUDANDO A PRODUZIR A GLUTATIONA. QUEM ESSE MEDICAMENTO, QUE INCLUSIVE UTILIZADO COMO EXPECTORANTE? RESPOSTA: N-ACETILCISTENA. A N-acetilcistena, um medicamento hoje usado como expectorante porque ela quebra as pontes dissulfeto do muco, tornando esse muco menos viscoso e facilitanto a expectorao. muito utilizado em crianas, porque no txico. E a N-acetilcistena, quando voc toma, est doando cistena, que a base para a sntese de glutationa. Dessa forma a glutationa vai conjugar o metablito txico e vai elimina-lo, reduzindo assim a leso heptica induzida por paracetamol. Logo, quem tem problema no fgado, no deve usar paracetamol, mesmo em doses teraputicas, deve evitar. Existem pessoas que mesmo com essa dose de 4g/dia j podem ter hepatotoxicidade. Por isso que quando voc tem dengue, voc tem o paracetamol em duas apresentaes: 500 mg e 750 mg. Na dengue o mdico vai prescrever o de 500 mg para evitar que voc chegue mais rpido na DOSE TXICA. Se voc tomar o de 750 mg, se voc tomar uma quantidade maior de comprimidos, voc pode chegar mais rpido na DOSE TXICA (INTOXICAO HEPTICA).Ai lembrando que para cada medicamento eu vou ter uma enzima... Ento, por exemplo, CYP3A4 uma das principais enzimas que metabolizam um medicamento, s que s vezes voc tem dois medicamentos que so metabolizados pela mesma enzima, isso pode gerar uma INTERAO MEDICAMENTOSA. IMPOSSVEL DECORAR 1500 MECANISMOS DE AO PARA SABERMOS TODAS AS INTERAES MEDICAMENTOSAS!! Hoje em dia, j existem aplicativos em i-phones que revelam as interaes medicamentosas entre muitos frmacos.A aspirina (o AAS) na fase 1, pode sofrer OXIDAO, originando o CIDO SALICLICO (adio de um grupo OH-), sendo que ele ainda no est no ponto para ser excretado, indo para a fase 2, na fase 2 foi adicionado um grupo polar, e ai ele vai conseguir ser eliminado.LOCALIZAO DO CITOCROMO P450. O citocromo P450 tambm chamado de SISTEMA MICROSSOMAL HEPTICO. Est localizado no fgado, dentro do hepatcito associado ao REL. Dentro desse REL, se voc fizer uma centrifugao, voc vai encontrar umas bolinhas chamadas de microssomas, e dentro desses microssomas, h as enzimas do citocromo P450. Hoje, existem 74 famlias diferentes de genes de CYP (CYP 1, 2, 3...). E da, voc vai ter ainda as especificaes como CYP1A2, CYP1D4, so vrias as especificaes... E dentro desse contexto, ns temos duas definies para terminarmos METABOLISMO, que INDUTOR e INIBIDOR ENZIMTICO.EXISTEM ALGUNS MEDICAMENTOS QUE TEM A CAPACIDADE DE INDUZIR OU DE INIBIR AS ENZIMAS DO CITOCROMO P450. Imagine que est aqui as enzimas do CYP450, e eu vou tomar um INDUTOR. O que so INDUTORES ENZIMTICOS? RESPOSTA: SO MEDICAMENTOS QUE TM A CAPACIDADE DE AUMENTAR OU ACELERAR A ATIVIDADE DA ENZIMA E ESSA ENZIMA VAI FUNCIONAR MAIS RPIDO, AUMENTANDO A TAXA DE METABOLISMO, AUMENTANDO A EXCREO, CONSEQUENTEMENTE A EFICCIA DO MEDICAMENTO DIMINUI. Exemplo: um paciente toma Rifampicina, que um medicamento utilizado para tuberculose, e toma junto um anticoncepcional oral, ambos os medicamentos so metabolizados pela mesma enzima do citocromo P450, aumentando o metabolismo e a excreo o medicamento vai ficar menos tempo no organismo e o efeito vai diminuir. Na literatura ns j temos bem caracterizado quem so os mais famosos indutores enzimticos, que so: os barbitricos (fenobarbital), tiopental, fenitoina, alguns anticonvulsivantes como fenitoina e carbamazepina, a prpria nicotina presente no cigarro e o etanol em dose crnica, por isso existe aquela histria que o lcool corta o efeito de alguns medicamentos. Durante as aulas irei falar para vocs se o frmaco indutor ou inibidor. Alm dos medicamentos citados temos a rifampicina. Imagine que o paciente est fazendo tratamento para tuberculose, toma rifampicina e junto toma anticoncepcional, ambos so metabolizados pela mesma enzima do citocromo P450, da o que vai acontecer? Sabemos que a rifampicina um indutor, a rifampicina vai aumentar o efeito do citocromo P450. Aumentando o efeito do citocromo P450, o anticoncepcional vai ser metabolizado mais rapidamente. Rifampicina um indutor, que acelera o citocromo P450, metabolizando e eliminando mais rpido o anticoncepcional, diminuindo a sua eficcia. Podendo gerar uma gravidez indesejada. Nesses casos mulheres que usam rifampicina (para tratamento da tuberculose) deve usar qual mtodo anticoncepcional: hormonal ou no hormonal? No hormonal, porque todos os hormonais so metabolizados no fgado. Ento, deve-se usar camisinha, DIU, qualquer outro mtodo no hormonal. Continuao... Maklene

Todos os indutores: fenobarbital, fenitona, rifampicina, lcool em dose crnica, vo aumentar o metabolismo, a excreo e diminui a eficcia. Mas para que ocorra uma interao medicamentosa os dois medicamentos tm que ser metabolizados por uma mesma enzima. Se fossem metabolizados por enzimas diferentes no teria nenhum problema. Para que ocorra interao medicamentosa tem que ser a mesma enzima metabolizando indutor e o outro medicamento. A mesma coisa acontece com alguns antimicrobianos alguns como: a azitromicina, cefalexina e amoxilina diminuem a eficcia dos anticoncepcionais por mecanismo parecido.

INIBIDOR: vai agir contrrio ao indutor. O inibidor vai inibir o citocromo P450, diminuir o metabolismo, diminuir a excreo e aumentar a eficcia, mas tambm aumenta os efeitos txicos e os efeitos colaterais. Quem so os mais famosos inibidores? Temos vrios, um dos mais importantes a fluoxetina (antidepressivo), eritromicina (antibitico), cetoconazol (antifngico). Temos tambm os inseticidas, organofosforados, cimetidina, omeprazol, existem vrios inibidores enzimticos. O inibidor no influencia na absoro, o medicamento absorvido, distribudo e faz o seu efeito, o problema que ele vai demorar mais tempo para ser eliminado e para ser excretado. Portanto, o efeito do medicamento vai ser normal, apenas ele vai ter mais efeito, podendo causar mais efeito txico, pois ele vai passar mais tempo no organismo. Obs.: O omeprazol inibidor, mas a ranitidina no.Imaginem a seguinte situao: paciente toma AAS (sente dor no estmago), toma omeprazol. ASS e omeprazol so metabolizados pela mesma enzima do citocromo P450, o que pode acontecer? Como o omeprazol inibidor, vai inibir o metabolismo do AAS. O AAS no vai conseguir ser metabolizado, portanto no vai conseguir ser eliminado. Vai passar mais tempo no organismo, podendo causar eventos hemorrgicos.

Os fatores que influenciam na biotransformao so:

Genticos (ex.: existem grupos de pacientes que so chamados de acetiladores lentos da isoniazida, so pacientes que tm deficincia na enzima que metaboliza a isoniazida, consequentemente esses pacientes que esto localizados na Amrica do Norte, nos EUA, na regio do Texas, tm mais dificuldade de metabolizar a isoniazida. Nesse caso a dose deve ser ajustada para esses pacientes). Propriedade qumica: se o frmaco hidro ou lipossolvel, influencia diretamente na taxa de metabolismo. Via de administrao: a via oral e retal tm mais metabolismo, porque alm de ter o metabolismo de segunda e de terceira passagem, tm o de primeira passagem. Dieta: muitos conjugados so formados a partir dos aminocidos da dieta, influenciando assim na taxa de metabolismo. Posologia, idade (chamar a ateno para os dois extremos da vida: recm nascido e idoso. Recm nascido porque a maioria dos medicamentos s so usados a partir dos dois anos, porque at dois anos as enzimas do citocromo P450 ainda esto se maturando, ainda no esto maduros o suficiente para metabolizar os medicamentos, por isso a maioria s se deve prescrever a partir de dois anos. O idoso apresenta funo heptica reduzida, ento tem que ter cuidado com os extremos). O grande problema do idoso que ele um paciente polimedicado (toma remdio para presso, diabetes, colesterol, para os ossos). Ento, o risco de uma interao muito grande. Sexo: inclusive existe diferena entre homem e mulher.Existe medicamento que o homem metaboliza mais rpido, tem medicamento que mulher metaboliza mais rpido. Doena: quem tem problema heptico, vai apresentar deficincia na metabolizao. Ritmo circadiano: a nossa taxa de metabolizao maior no turno diurno, pois passamos o dia se expondo a medicamentos, xenobiticos, ento normal que seja durante o dia.