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FARMACOLOGIA ONCOLÓGICA I

A divisão celular, normalmente é controlada por fatores reguladores, capazes de permitir a manutenção da homeostase. No entanto, há circunstâncias especiais em que este controle falha e as células passam a se dividir de forma autônoma.Esta capacidade de se dividir de forma autônoma, de se libertar dos controles de crescimento, é a principal característica da célula neoplásica (neo = novo; plasein = formar). (SOUZA)

"Neoplasia é uma massa

anormal de tecido cujo crescimento excede e não está coordenado ao crescimento dos tecidos normais e que persiste mesmo cessada a causa que a provocou." (Rupert Willis- Patologista inglês)

Carcinogênese ou oncogênese são

termos que designam o processo de

desenvolvimento de uma neoplasia,

desde as alterações mais precoces

no DNA, que supostamente ocorrem

em uma só célula ou em um pequeno

grupo delas, até a formação de um

tumor que pode destruir o organismo

hospedeiro.

ONCOGÊNESE / NEOPLASIA

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A Causa

� Os eventos básicos da oncogênese são conhecidos em nível molecular. Resultam de agressão ao genoma da célula, com alterações do DNA (mutações) ou expressão anômala de genes normais.

� Tais alterações levam à ativação ou inativação de genes que coordenam funções essenciais da célula, como proliferação e diferenciação.

� O acúmulo de mutações nesses genes críticos leva à perda progressiva da homeostase e ao aparecimento do fenótipo celular maligno.

� Cerca de 70%-80% dos cânceres humanos estão relacionados a fatores ambientais.

� Por exemplo, o hábito de fumar está associado à elevada incidência de câncer de pulmão.

“Os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, liberados pela combustão do tabaco, exercem ação oncogênica não somente no trato respiratório, mas em outros órgãos como esôfago, estômago e bexiga”.

Alguns fatores aumentam o risco de Câncer:

� Câncer de Pulmão, Laringe e Bexiga:Cigarro

� Câncer de Mama:História familiar de câncer de mamaMulheres que nunca engravidaramMulheres que tiveram o primeiro filho após os 30 anos

� Câncer de Colo de Útero:Vida sexual precoce e múltiplos parceiros

� Câncer de Cólon e Reto:História familiar ou pessoal de câncer de intestino, pólipo ou colite ulcerativa.

� Alguns hábitos alimentares associados ao risco de câncer:Consumo excessivo de álcool e fumo.Dieta rica em gorduraConservantes químicos presentes em alimentos enlatados e "embutidos", como salsichas e salamesBaixo consumo de vitaminas A e C

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Surgimento do Câncer

� Uma CÉLULA NORMAL pode sofrer alterações no DNA dos genes.

� As células cujo material genético foi alterado passam a receber INSTRUÇÕES ERRADAS para as suas atividades.

� As alterações podem ocorrer em genes especiais, denominados protooncogenes, que a princípio são inativos em células normais.

� Quando ativados, os protooncogenes transformam-se em oncogenes, responsáveis pela malignização das células normais.

Como se comportam as células cancerosas?

�Multiplicam-se de maneira descontrolada;

�Têm capacidade para formar novos vasos sanguíneos que as nutrirão emanterão as atividades de crescimento descontrolado;

�O acúmulo dessas células forma os tumores malignos;

�Adquirem a capacidade de se desprender do tumor e de migrar;

�Chegam ao interior de um vaso sangüíneo ou linfático e, através desses,disseminam-se, chegando a órgãos distantes do local onde o tumor seiniciou, formando as metástases;

�Menos especializadas nas suas funções do que as suas correspondentesnormais.

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As células alteradas multiplicam-se de maneira descontrolada, mais rapidamente do que as células normais do tecido à sua volta, invadindo-o.

Geralmente, têm capacidade para formar novos vasos sangüíneos que as nutrirão e manterão as atividades de crescimento descontrolado.

O acúmulo dessas células forma os tumores malignos.

Adquirem a capacidade de se desprender do tumor e de migrar.

Invadem inicialmente os tecidos vizinhos, podendo chegar ao interior de um vaso sangüíneo ou linfático e, através desses, disseminar-se, chegando a órgãos distantes do local onde o tumor se iniciou, formando as metástases.

O processo de carcinogênese, ou seja, de formação de câncer, em geral se dá lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa prolifere e dê origem a um tumor visível. Esse processo passa por vários estágios antes de chegar ao tumor.

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� ESTÁGIO DE INICIAÇÃO - É o primeiro estágio da carcinogênese. Nele as células sofrem o efeito dos agentes cancerígenos ou carcinógenos que provocam modificações em alguns de seus genes. Nesta fase as células se encontram, geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se detectar um tumor clinicamente. Encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas" para a ação de um segundo grupo de agentes que atuará no próximo estágio.

� ESTÁGIO DE PROMOÇÃO - É o segundo estágio da carcinogênese. Nele, as células geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. Alguns componentes da alimentação e a exposição excessiva e prolongada a hormônios são exemplos de fatores que promovem a transformação de células iniciadas em malignas.

� ESTÁGIO DE PROGRESSÃO - É o terceiro e último estágio e se caracteriza pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Nesse estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença.

� “Os fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese são chamados agentes oncoaceleradores ou carcinógenos. O fumo é um agente carcinógeno completo, pois possui componentes que atuam nos três estágios da carcinogênese.”

FIGURA: Estágios 1, 2 e 3.

Figura: Evolução de uma célula cancerosa.

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Defesa do Organismo

� O sistema imunológico desempenha um importante papel nesse mecanismo de defesa. Ele é constituído por um sistema de células distribuídas numa rede complexa de órgãos, como o fígado, o baço, os gânglios linfáticos, o timo e a medula óssea, e circulando na corrente sangüínea.

� Esses órgãos são denominados órgãos linfóides e estão relacionados com o crescimento, o desenvolvimento e a distribuição das células especializadas na defesa do corpo contra os ataques de "invasores estranhos".

� Dentre essas células, os linfócitos desempenham um papel muito importante nas atividades do sistema imune, relacionadas às defesas no processo de carcinogênese.

� Cabe aos linfócitos a atividade de atacar as células do corpo infectadas por vírus oncogênicos (capazes de causar câncer) ou as células em transformação maligna, bem como de secretar substâncias chamadas de linfocinas.

� As linfocinas regulam o crescimento e o amadurecimento de outras células e do próprio sistema imune. Acredita-se que distúrbios em sua produção ou em suas estruturas sejam causas de doenças, principalmente do câncer.

A cura

� Em alguns casos, só tem cura se detectado no início. � Muitos tipos de câncer podem ser curados e outros,

incuráveis, podem ter tratamentos que proporcionam uma vida relativamente normal.

� Objetivo é a qualidade de vida

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PREVENÇÃO

� Os cânceres causados pelo tabagismo e pelo uso de bebida alcóolica podem ser prevenidos em sua totalidade.

� Muitos cânceres que estão relacionados à dieta também podem ser prevenidos.

� Muitos cânceres de pele podem ser prevenidos pela proteção contra os raios solares.

� Exames específicos, conduzidos regularmente por profissionais da saúde podem detectar o câncer de mama, cólon, reto, colo de útero, próstata, testículo, língua, boca e pele em estádios iniciais, quando o tratamento tem grande chance de ser bem sucedido.

� Auto-exame de mama e pele podem também resultar no diagnóstico precoce de tumores.

� No que diz respeito à prevenção o exame de Papanicolaou e a mamografia, respectivamente, na detecção do câncer do colo do útero e de mama, diferentes estudos científicos têm mostrado sua utilidade no diagnóstico precoce desses cânceres, embora o impacto da mamografia, sobre a mortalidade por câncer de mama ainda seja objeto de investigações.

� A quimioterapia é o método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.

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Mecanismos de ação e classificação das drogas antineoplásicasOs agentes utilizados no tratamento do câncer afetam tanto as células normais como as neoplásicas, porém eles acarretam maior dano às células malignas do que às dos tecidos normais, devido às diferenças quantitativas entre os processos metabólicos dessas duas populações celulares.

Os citotóxicos não são letais às células neoplásicas de modo seletivo. As diferenças existentes entre o crescimento das células malignas e os das células normais e as pequenas diferenças bioquímicas verificadas entre elas provavelmente se combinam para produzir seus efeitos específicos.

Classificação dos quimioterápicos de acordo com a fase em que atuam:

• Ciclo-inespecíficos - Aqueles que atuam nas células que estão ou não no ciclo proliferativo, como, por exemplo, a mostarda nitrogenada.

• Ciclo-específicos - Os quimioterápicos que atuam somente nas células que se encontram em proliferação, como é o caso da ciclofosfamida.

• Fase-específicos - Aqueles que atuam em determinadas fases do ciclo celular, como, por exemplo, o metotrexato(fase S), o etoposídeo (fase G2) e a vincristina (fase M).

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Tipos e finalidades da quimioterapia

A quimioterapia pode ser feita com a aplicação de um ou mais quimioterápicos.

O uso de fármacos isolados (monoquimioterapia) mostrou-se ineficaz em induzir respostas completas ou parciais significativas, na maioria dos tumores, sendo atualmente de uso muito restrito.

A poliquimioterapia é de eficácia comprovada e tem como objetivos atingir populações celulares em diferentes fases do ciclo celular, utilizar a ação sinérgica das drogas, diminuir o desenvolvimento de resistência às drogas e promover maior resposta por dose administrada.

Classificação da quimioterapia com de acordo com o seu objetivo

Curativa - quando é usada com o objetivo de se conseguir o controle completo do tumor, como nos casos de doença de Hodgkin, leucemias agudas, carcinomas de testículo, coriocarcinoma gestacional e outros tumores.

Adjuvante - quando se segue à cirurgia curativa, tendo o objetivo de esterilizar células residuais locais ou circulantes, diminuindo a incidência de metástases à distância. Exemplo: quimioterapia adjuvante aplicada em caso de câncer de mama operado em estádio II.

Neoadjuvante ou prévia - quando indicada para se obter a redução parcial do tumor, visando a permitir uma complementação terapêutica com a cirurgia e/ou radioterapia. Exemplo: quimioterapia pré-operatória aplicada em caso de sarcomas de partes moles e ósseos.

Paliativa - não tem finalidade curativa. Usada com a finalidade de melhorar a qualidade da sobrevida do paciente. É o caso da quimioterapia indicada para carcinoma indiferenciado de células pequenas do pulmão.

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Histórico

1946 - O primeiro quimioterápico antineoplásico foi desenvolvido apartir do gás mostarda, usado nas duas Guerras Mundiais como armaquímica. Após a exposição de soldados a este agente, observou-se queeles desenvolveram hipoplasia medular e linfóide, o que levou ao seuuso no tratamento dos linfomas malignos.

*mostardas nitrogenadas (metil-di(2-cloroetil)amina e tri(-2-cloroetil)amina) – efeitos sobre tecidos em estado de rápidocrescimento.

Nas décadas de 60 e 70 inicia-se a era da quimioterapia científica, com oconhecimento da cinética celular e da ação farmacológica das drogas.

Introdução da poliquimioterapia.

Mecanismos de ação

Afetam tanto as células normais como as neoplásicas;

Maior dano às células malignas;

Diferenças quantitativas entre os processos metabólicosdessas duas populações celulares;

Crescimento das células malignas e os das células normais;

Afeta a função e a proliferação tanto das células normaiscomo das neoplásicas.

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CICLO CELULAR

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Resistência aos quimioterápicos

Populações celulares desenvolvem nova codificação genética (mutação);

São estimuladas a desenvolver tipos celulares resistentes ao seremexpostas às drogas, enveredando por vias metabólicas alternativas, atravésda síntese de novas enzimas;

O tratamento é descontinuado, quando a população tumoral é aindasensível às drogas;

É aplicada a intervalos irregulares;

Doses inadequadas são administradas;

“Resistência a múltiplas drogas“, está relacionado à diminuição daconcentração intracelular do quimioterápico e a presença da glicoproteínaP.

Deve-se iniciar a quimioterapia quando a população tumoral épequena, a fração de crescimento é grande e a probabilidade deresistência por parte das células com potencial mutagênico émínima.

Principais fármacos utilizados no tratamento do câncer

Alquilantes

Capazes de substituir em outra molécula um átomo de hidrogênio por umradical alquil. Eles se ligam ao ADN de modo a impedir a separação dosdois filamentos do ADN na dupla hélice espiralar, fenômeno esteindispensável para a replicação. Os alquilantes afetam as células em todasas fases do ciclo celular de modo inespecífico.

Ex.: mostarda nitrogenada, a mostarda fenil-alanina, a ciclofosfamida, obussulfam, as nitrosuréias, a cisplatina e o seu análago carboplatina, e aifosfamida.

Antimetabólitos

Afetam as células inibindo a biossíntese dos componentes essenciais doDNA e do RNA. Deste modo, impedem a multiplicação e função normaisda célula.

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Principais fármacos utilizados no tratamento do câncer

Antibióticos

Estrutura química variada, possuem em comum anéis insaturados quepermitem a incorporação de excesso de elétrons e a conseqüenteprodução de radicais livres reativos. Podem apresentar outro grupofuncional que lhes acrescenta novos mecanismos de ação, comoalquilação, inibição enzimática, ou inibição da função do ADN porintercalação.

Inibidores mitóticos

Podem paralisar a mitose na metáfase. Os cromossomos, durante ametáfase, ficam impedidos de migrar, ocorrendo a interrupção da divisãocelular. Devem ser associados a outros agentes para maior efetividade daquimioterapia.

Principais fármacos utilizados no tratamento do câncer

Outros agentes

Alguns fármacos não podem seragrupados em uma determinada classe deação farmacológica.

Ex.: dacarbazina - melanoma avançado,sarcomas de partes moles e linfomas;procarbazina - doença de Hodgkin; L-asparaginase, que hidrolisa a L-asparagina e impede a síntese protéica,utilizada no tratamento da leucemialinfocítica aguda.

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Toxicidade dos quimioterápicos

Os quimioterápicos não atuam exclusivamente sobre as células tumorais. As estruturas normais que se renovam constantemente, como a medula óssea, os pelos e a mucosa do tubo digestivo, são também atingidas pela ação dos quimioterápicos.

No entanto, como as células normais apresentam um tempo de recuperação previsível, ao contrário das células anaplásicas, é possível que a quimioterapia seja aplicada repetidamente, desde que observado o intervalo de tempo necessário para a recuperação da medula óssea e da mucosa do tubo digestivo. Por este motivo, a quimioterapia é aplicada em ciclos periódicos.

Toxicidade dos quimioterápicos

Afetam estruturas normais que se renovamconstantemente, como a medula óssea, os pêlos e amucosa do tubo digestivo.

As células normais apresentam um tempo de recuperaçãoprevisível, sendo possível que a quimioterapia seja aplicadarepetidamente, desde que observado o intervalo de temponecessário para a recuperação da medula óssea e damucosa do tubo digestivo (ciclos periódicos)

A toxicidade é variável para os diversos tecidos e dependeda droga utilizada.

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� Precoces: de 0 a 3 dias Síndrome da toxicidade precoce• Náuseas• Vômitos• Mal estar• Adinamia• Artralgias• Agitação• Exantemas• Flebites

Exemplos de efeitos tóxicos dos quimioterápicos, conforme a época em que se manifestam após a aplicação.

Mielossupressão, granulocitopenia, plaquetopenia, anemia

Mucosites

Cistite hemorrágica devida à ciclofosfamida

Imunossupressão

Potencialização dos efeitos das radiações devida à actinomicina D, a adriamicina e ao 5-fluoruracil

Imediatos de 7 a 21 dias

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Tardios (meses)Miocardiopatia devida aos antracícliclos e outros

Hiperpigmentação e esclerodermia causadas pela bleomicina

Alopecia

Pneumonite devida à bleomicina

Imunossupressão

Neurotoxidade causada pela vincristina, pela vimblastina e pela cisplatina

Nefrotoxidade devida à cisplatina

Ultra-tardios – meses ou anos

InfertilidadeCarcinogêneseMutagêneseDistúrbio do crescimento em criançasSeqüelas no sistema nervoso centralFibrose/cirrose hepática devida ao metotrexato

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Requisitos ideais para a aplicação da quimioterapia:

Condições gerais do paciente:

Menos de 10% de perda do peso corporal desde o início da doença; Ausência de contra-indicações clínicas para os fármacos selecionados; Ausência de infecção ou infecção presente, mas sob controle; Capacidade funcional correspondente aos três primeiros níveis, segundo os índices propostos por Zubrod e Karnofsky.

Contagem das células do sangue e dosagem de hemoglobina. (Os valores exigidos para aplicação da quimioterapia em crianças são menores.):

Leucócitos > 4.000/mm³ Neutrófilos > 2.000/mm³ Plaquetas > 150.000/mm³ Hemoglobina > 10 g/dl

Dosagens séricas: Uréia < 50 mg/dl Creatinina < 1,5 mg/dl Bilirrubina total < 3,0 mg/dl Ácido Úrico < 5,0 mg/dl Transferases (transaminases) < 50 Ul/ml

Ressalte-se que esses critérios não são rígidos, mas devem ser adaptados às características individuais do paciente e do tumor que o acomete.

Tipos de CâncerSegundo o site do INCa (Instituto Nacional do Câncer - www.inca.gov.br:

•Câncer Anal

•Câncer de Boca

•Câncer Colo-retal

•Câncer do Colo do Útero

•HPV

•Câncer do Esôfago

•Câncer do Estômago

•Câncer de Fígado

•Hepatoblastoma

•Câncer Infantil (particularidades)

•Câncer de Laringe

•Orientações aos pacientes laringectomizados

•Câncer de Pele

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•Melanoma

•Não Melanoma

•Câncer de Mama

•Câncer do Pâncreas

•Câncer de Pênis

•Câncer de Próstata

•Câncer de Pulmão

•Câncer de Ovário

•Câncer de Testículo

•Leucemia

•Linfoma de Hodgkin

•Linfoma de Não-Hodgkin

•Tumores de Ewing (Tumor de Askin)

Ações de enfermagem

� Na prevenção:� Orientar sobre o perigo da exposição solar� Orientar sobre a alimentação balanceada� Orientar o auto-exame das mamas e pele� Orientar sobre os riscos do tabagismo� Orientar exames periódicos com

profissionais de saúde.

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Enfermagem Oncológica

Principais intervenções de enfermagem

� Manutenção de dispositivos para acesso venoso� Controle do Ambiente: Conforto� Administração de Analgésicos� Redução da Ansiedade� Ensino: processo de Doença� Controle da quimioterapia� Monitoração nutricional� Toque terapêutico� Controle de medicamentos� Controle hídrico� Interpretação de dados laboratoriais� Grupo de apoio