farmacologia dos colinérgicos
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Farmacologia Farmacologia dos dos
AgonistasAgonistas ColinColinéérgicosrgicos
Profa. Elisabeth MarProfa. Elisabeth Maróósticastica
Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal FluminenseDepartamento de Fisiologia e FarmacologiaDisciplina de Farmacologia
I.IntroduçãoSNA: transmissores e SNA: transmissores e efetoresefetores
GlândulasMúsc. liso
Músc. cardíaco
GlândulasMúsc. liso
Músc. cardíaco
SIST
EMA
N
ERVO
SO
CEN
TRA
L
1. SSííntese ntese
e Liberae Liberaççãoão
da da AcetilcolinaAcetilcolina
COLINA
ACETILCOENZIMA A
COLINORRECEPTOR
AChACh
ACh, ATPvesiculina
NEURÔNIOCOLINÉRGICO
ColinaAcetil Transferase
COLINACOLINA
α2M2
ACh
Colina+
AcetatoAChEAChE
44--aminopiridinaaminopiridina
Toxina Toxina botulbotulíínicanica
αα-- latrotoxinalatrotoxina
Hemicolínio
VesamicolVesamicol
AnticolinesterAnticolinesteráásicossicos
II.TransmissãoII.TransmissãoColinColinéérgicargica
ACh
2. S2. Síítios de Atios de Açção da ão da AcetilcolinaAcetilcolina
MuscarMuscaríínicosnicos
membranas celulares dos tecidos inervados porfibras pós-ganglionares
parassimpáticas
membranas celulares dos tecidos inervados porfibras pós-ganglionares
simpáticas colinérgicas
(gl. sudoríparas e vasos musc. esquelética)
membrana pré-sináptica de terminaçõesnervosas simpáticas e parassimpáticas
NicotNicotíínicosnicosgânglios autonômicos
placa motora
células da supra-renal
3. Receptores de 3. Receptores de AcetilcolinaAcetilcolina
Muscarínicos
acoplados à
proteína G(M1
a M5
)
Nicotínicos
canais iônicos (Nm
e Nn)
AgAg
1. Agonistas
Colinérgicos
ÉÉ ste
res
de c
olin
ast
eres
de
colin
aA
lcal
Alc
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des
natu
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se
sin
te
sin
t ééti
cos
tico
s
(sint(sintéético)tico)
Arecolina
M1
, M3
, M5
2.Mecanismo de Ação dos Agonistas Muscarínicos
Gq Gi
IP3
Ca++ ↑↑
Ca++
PLC
(+)
DAG
PKCproteínas
proteínas-PO4
PKC
proteínas-PO4
PKA PKA
proteínas
(-)
AC
ATP
AMPc
M2
, M4
Podem ativar outros sistemas enzimPodem ativar outros sistemas enzimááticos como PLAticos como PLA22
e PLDe PLD
Citoplasma
mAChRmAChR
Núcleo
αβγ
ProliferaProliferaççãoãoe diferenciae diferenciaççãoãocelularcelular
MLK?
SEK
JNK
Raf
MEK
MAPK
P P
MEKK
Fatores detranscrição
PI3kγ
sos
Grb2
Shc
SrcRac-1 Ras PKC
Outras vias de transdução
podem ativar outros podem ativar outros efetoresefetores
atravatravéés de s de ““βγβγ””
como como MAPKMAPK
e e canais de Kcanais de K++
3.Efeitos Farmacol3.Efeitos Farmacolóógicos dos Agonistas gicos dos Agonistas ColinColinéérgicosrgicos
/ M1/ (M2 )
3.1. Sistema Cardiovascular3.1. Sistema Cardiovascular
Efeito inotrópico negativo (↓ força de contração cardíaca- M2)
Efeito cronotrópico negativo (↓ frequência cardíaca- M2)
Efeito dromotrópico negativo (↓ taxa condução-nódulos sinoatrial, atrioventricular)- M2
Vasodilatação (todos os leitos vasculares- M3 / NO)
3.2. Sistema 3.2. Sistema GastrointestinalGastrointestinal
Contração do músculo liso do TGI → (M3: PLC, IP3/DAG e abertura canal de Ca++ LM2
: PI3quinase, Src, ERK, p38 MAPK)Estimulação da secreção ácida (M1)
Efeitos FarmacolEfeitos Farmacolóógicos dos Agonistas gicos dos Agonistas ColinColinéérgicosrgicos
3.3. Sistema 3.3. Sistema GenitourinGenitourinááriorio
Contração do músculo destrusor da bexiga urinária
Relaxamento dos músculos trígono e esfíncters
Contração do músculo liso do epidídimo, ducto deferente, vesícula
seminal e próstata
TR feminino → contração do miométrio
Envolvimento na proliferação celular da próstata e células de Sertoli
e secreção da próstata e epidídimo.
Efeitos FarmacolEfeitos Farmacolóógicos dos Agonistas gicos dos Agonistas ColinColinéérgicosrgicos
3.4. Sistema Nervoso Central3.4. Sistema Nervoso Central
Regulação de funções cognitiva (memória e aprendizagem), comportamental,sensorial e motora.
Transmissão colinérgica tem importância em várias patologias comoAlzheimer, Parkinson, esquizofrenia, depressão, entre outras
AlzheimerAlzheimer
→ agonistas
M1
em estudo –
cevimelina, milamelina, talsaclidina, sabcomelina, xanomelina.
3.5. Outros efeitos3.5. Outros efeitosPulmão Pulmão → broncoconstrição e ↑ da secreção traqueobrônquica
GlândulasGlândulas →↑ da secreção salivar, sudorípara e lacrimal
OlhoOlho → contração dos músculos circular e ciliar da íris (acomodação
visual)
Efeitos FarmacolEfeitos Farmacolóógicos dos Agonistas gicos dos Agonistas ColinColinéérgicosrgicos
4. Usos Terapêuticos dos Agonistas 4. Usos Terapêuticos dos Agonistas ColinColinéérgicosrgicos
BetanecolBetanecol (urecolina) → estimular músculo liso do TGI e bexiga em certos quadros neurológicosou pós-cirúrgicos de atonia.(v.o. 10-20 mg/3xdia, ou s.c.)
PilocarpinaPilocarpina → glaucoma (sol. oftálmica 0,5-4%)xerostomia
(v.o. 5-10 mg/3xdia)
CevimelinaCevimelina → xerostomia (v.o. AP, - ef. colaterais)
AgonistasAgonistas MM11--seletivos seletivos (em estudo) →→ dç de Alzheimer(agonista
M1 reduz síntese de β-amilóide
s/ M2 pré-sináptico
q/ ↓
lib. ACh)
5. Efeitos Adversos de Agonistas 5. Efeitos Adversos de Agonistas ColinColinéérgicosrgicos
SudoreseSudorese
CCóólicas abdominaislicas abdominais
Dificuldade de acomodaDificuldade de acomodaçção visualão visual
SalivaSalivaçção, vômitoão, vômito
Dor de cabeDor de cabeççaa
ContraContra--indicaindicaçções:ões:AsmaAsmaDistDistúúrbios prbios péépticos pticos áácidoscidosHipotensãoHipotensãoInsuficiência coronarianaInsuficiência coronarianaHipertireoidismoHipertireoidismo (fibrilação)
IntoxicaIntoxicaçção por cogumelos:ão por cogumelos:••
InocybeInocybe, , ClitocybeClitocybe →→
sintsint..colincolinéérgicosrgicos
((atropinaatropina
11--2 2 mgmg
IM/cada 30min)IM/cada 30min)
••
MuscariaMuscaria , , PsilocybePsilocybe
ee
PanaeolusPanaeolus spsp →→ halucinhalucinóógenosgenos
((diazepamdiazepam))••
AmanitaAmanita phalloidesphalloides →→ 90% fatal90% fatal
Agonistas
Colinérgicos
InocybeInocybe amygdalosporaamygdalospora ClitocybeClitocybe geotropageotropa
PsilocybePsilocybe fimetariafimetaria PanaeolusPanaeolus foeniseciifoenisecii AmanitaAmanita phalloidesphalloides
AmanitaAmanita muscariamuscaria
AgonistasAgonistas ColinColinéérgicosrgicosde Ade Açção indireta:ão indireta:
AnticolinesterAnticolinesteráásicossicos
1. Intera1. Interaçção entre ão entre AChACh
e e AChEAChE
AChACh
AChEAChE Sítio aniônico Sítio esterásico
AcetatoAcetato+ +
ColinaColina
2. Acetilcolinesterase
e Inibidores
CarbamilCarbamil--serinaserinaHidrHidróólise (lenta)lise (lenta)
EnzimaEnzimareativadareativada
AnticolinesterAnticolinesteráásicosico
reversreversíívelvel AnticolinesterAnticolinesteráásicosico
irreversirreversíívelvel
SSíítio tio catalcatalííticotico
SSíítio tio aniônicoaniônico
Enzima ativadaEnzima ativada
histidinahistidina
PralidoximaPralidoxima
SerinaSerina GlutamatoGlutamato
3. AnticolinesterásicosO
rgan
ofos
fora
dos
Org
anof
osfo
rado
sIr
reve
rsIr
reve
rsíí v
eis
veis
Am
inas
e
Am
inas
e C
arba
mat
osCa
rbam
atos
Reve
rsRe
vers
íí vei
sve
is
((EserinaEserina))
* Sarin, Soman, Tabun→ “gases dos nervos”
* Galantamina, Rivastigmina, Donepezila →
SNC
6. Usos Terapêuticos dos 6. Usos Terapêuticos dos AntiAChEsAntiAChEs
ÍÍlio parallio paralíítico tico ((neostigminaneostigmina -- 0,50,5mgmg s.c.s.c.))
Atonia de bexiga Atonia de bexiga ((neostigminaneostigmina))
Glaucoma Glaucoma (refrat(refratáário a outros agentes rio a outros agentes -- ecotiofatoecotiofato))
MiasteniaMiastenia gravisgravis ((piridostigminapiridostigmina, , neostigminaneostigmina, , ambenônioambenônio))
DDçç de Alzheimer de Alzheimer ((galantaminagalantamina, , donepeziladonepezila, , rivastigminarivastigmina))
IntoxicaIntoxicaçção por anticolinão por anticolinéérgicosrgicos
Efeitos Efeitos Colaterais: Colaterais: semelhantes aos colinsemelhantes aos colinéérgicosrgicos
4. Intoxicação por Anticolinesterásicos
Sintomas colinSintomas colinéérgicos exacerbados rgicos exacerbados ((muscarmuscaríínicosnicos))
Tratamento:Tratamento:•• Cuidados não farmacolCuidados não farmacolóógicos gicos •• Antagonista Antagonista muscarmuscarííniconico
(atropina 2(atropina 2--4mg/10min)4mg/10min)
•• PralidoximaPralidoxima
11--2g i.v.lenta2g i.v.lenta
(p/ (p/ organofosforadosorganofosforados))
Fraqueza, Fraqueza, fasciculafasciculaççõesões, paralisia (, paralisia (nicotnicotíínicos)nicos)SNC: confusão, depressão respiratSNC: confusão, depressão respiratóória, convulsãoria, convulsãoNeuropatias tardias Neuropatias tardias (independe da (independe da AChEAChE))