Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico

Sistema Nervoso Sistema Nervoso Central – cérebro e medula espinhal

Sistema Nervoso Periférico – gânglios e nervos que se estendem a partir do SNC

Sistema Nervoso Periférico

Aferente ou sensorial

Eferente ou Motor

Somático (voluntário) Vida de relação

Autônomo (involuntário) Vida vegetativa

Somático: via efetora é formada por 1 neurônio colinérgico que inverva o músculo esquelético Autônomo: via efetora é composta por 2 neurônios (pré e pós ganglionar) que fazem sinapse em um gânglio autonômico e inervam: glândulas exócrinas, músculo liso visceral, músculo liso vascular e músculo cardíaco

Sistema nervoso autônomo

Sistema nervoso autônomo

Autônomo (invonlutário)

Simpático

Parassimpático

Entérico Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático

Parassimpático

Simpático

Origem do Corpo Celular do Neurônio Pré-Ganglionar

Região Craniossacral

Região Toracolombar

Gânglio Próximo ou dentro do órgão inervado

Cadeias paravertebrais

Tamanho da fibra pré-ganglionar

Longa Curta

Tamanho da fibra pós-ganglionar

Curta Longa

Neurotransmissor envolvido Acetilcolina nas 2 sinapses Acetilcolina – sinapse ganglionar Noradrenalina – sinapse neuroefetora (exceção: músculo liso vascular renal (dopamina), medula da supra-renal e glândulas sudoríparas (acetilcolina).

Síntese e Armazenamento: Precursor: Colina Síntese: AcCoa + Colina = Acetilcolina (pela ação da colina acetil-transferase Captação vesicular – inibida por vesamicol Inativação: Metabolização enzimática (acetilcolinesterase – colina + acetato) Recaptação: não existe Acetilcolinesterase (sinapse) e butirilcolinesterase (plasma) – metabolizam acetilcolina

Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico Neurotransmissão colinérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos

Transmissão Química Colinérgica

Receptores Muscarínicos (acoplados à proteína G) e Nicotínicos (canal iônico)

Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico

Receptores: Muscarínicos (sinapses efetoras parassimpática e na simpática colinérgica, tbem presente no gânglio e SNC) e Nicotínicos (Placa motora, gânglios simpáticos e parassimpáticos e SNC)

Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico

Receptor Localização Proteína G Sinalização

M1 SNC e gânglio Gq IP3 e DAG

M2 Coração, neurônios, músculo liso Gi ↓ AMPc- ativa canais de K+

M3 Glândulas, músculo liso e endotélio

Gq IP3 e DAG

M4 SNC Gi ↓AMPc

M5 SNC Gq IP3 and DAG

Nm Placa Motora Canal Iônico α2βδγ (pentâmero) (músculo e órgão elétrico do torpedo). Na placa motora adulta (α2βδε)

Na+

Nn Neurônio pós-ganglionar, dendritos

α3β2 ou α3β4 (pentámero) α4β2 - cérebro

Na+

Existem vários subtipos de subunidades alpha e beta. Nos receptores nicotínicos de placa motora, o subtipo alpha 1 é mais encontrado, sendo que nos receptores nicotínicos neuronais, pelo menos 8 isoformas são encontradas. Várias combinações.

M1 M2 M3 M4 M5

Proteína G

Gq – IP3 e DAG

Gi - ↓ AMPc Gq – IP3 e DAG Gi - ↓ AMPc Gq – IP3 e DAG

Olho -

Contração do músculo liso circular da íris e do músculo ciliar

-

-

Coração - Efeito ino, crono- e dromotrópico negativo

- - -

Vasos - - Endotélio – relaxamento por liberação de NO - Endotélio – relaxamento por liberação

de NO

Brônquios - Contração - -

TGI - Contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres

↑ Secreção salivar e gastrointestinal (M3)

- -

TGU - Contração da parede da bexiga e relaxamento dos esfíncteres (M2 e M3)

Ereção (M3)

- -

Terminação nervosa pré-

sináptica

Inibição da liberação de acetilcolina (homoreceptor)

e NE (heteroreceptor)

Inibição da liberação de acetilcolina

(homoreceptor) e NE

(heteroreceptor)

Pele Glândula sudorípara termoreguladora – Receptores M

Exceção do simpático – neurotransmissor na sinapse neuroefetora é acetilcolina

Farmacologia do sistema nervoso autônomo Colinérgico Receptores muscarínicos e suas principais ações sobre órgãos e sistemas

Precursor: Tirosina Síntese: Tirosina hidroxilase – síntese de dopamina Metirosina – inibe a tirosina hidroxilase Carbidopa – inibe a dopa descarboxilase Transportador leva dopamina para vesícula onde é transformada em noradrenalina pela ação da dopamina β-hidroxilase Captação vesicular: inibida pela reserpina Liberação: inibida pela guanetidina (bloqueio de exocitose) Anfetamina, tiramina e efedrina – induz liberação de NE

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos

Inativação: - Captação pré e pós sináptica - Difusão - Metabolização pela COMT (catecol-o-metil-transferase – fígado e intestino) e MAO (MAO A e MAO B) (pré-sináptica) – inibidores da MAO Recaptação: Pré e Pós sináptica (células da neuróglia) Cocaína e antidepressivos tricíclicos – bloqueiam recaptação pré-sináptica

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos

Transmissão Química Noradrenérgica

Tirosina

DOPA

Dopamine

Noradrenalina

Adrenalina

Tirosina hidroxilase

DOPA descarboxilase

Dopamina β-hidroxilase

Feniletanolamina-N-metiltransferase

Transmissão Química Noradrenérgica

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações sobre órgãos e sistemas

α1 α2 β1 β2 β3

Proteína G

Gq – IP3 e DAG - ↑Ca+2 Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc

Vasos Contração (pele, pulmão, rim e

vísceras)

Contração (pele, pulmão, rim e vísceras)

- Vasodilatação (músculo esquelético)

-

Brônquios ↓ Secreção - - Broncodilatação -

Mastócitos - - - ↓ Liberação de histamina -

Coração - - Efeito ino, crono- e dromotrópico

positivo

Efeito ino, crono- e dromotrópico positivo (efeito

menos expressivo que em β1)

Fígado Glicogenólise Gliconeogênese

- - Glicogenólise Gliconeogênese

-

Terminação nervosa pré-

sináptica

- ↓ Liberação de noradrenalina

↑ Liberação de noradrenalina

Células justaglomerula

res (rim)

- ↑ Secreção de renina

- -

Olho Midríase (contração do músculo radial da íris) ↑ Secreção lacrimal

↑ Secreção lacrimal

Relaxamento do músculo ciliar da íris

(relaxamento para ajuste de visão de longe)

↑ Secreçãodo humor aquoso

-

Bexiga Contração do músculo do esfíncter da bexiga

- - Relaxamento da parede da bexiga

-

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações

α1 α2 β1 β2 β3

Proteína G Gq – IP3 e DAG - ↑Ca+2

Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc

Adipócito - Inibição da lipólise

- - Lipólise

Trato gastrointestinal

Contração dos esfínteres

Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ motilidade

Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ Motilidade ↓  Secreção

Relaxamento das paredes

do trato gastrointestin

al ↓ motilidade

Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ motilidade

-

Aparelho reprodutor masculino

Ejaculação

Pele e anexos Contração do músculo pilomotor

Aumento da secreção de

glândulas sudoríparas apócrinas

- - -

Fármacos Colinomiméticos Ação Direta – ésteres de colina e alcalóides Ésteres de colina - Acetilcolina - Metacolina - Ácido Carbâmico - Carbacol - Betanecol Farmacocinética – mal absorvidos e deficientemente distribuídos para o SNC

Acetilcolina

Metacolina

Àcido Carbâmico

Carbacol

Betanecol

Ésteres de Colina

Suscetibilidade à acetilcolina

Ação Muscarínica

Ação Nicotínica

Acetilcolina ++++ +++ +++

Metacolina + ++++ Nenhuma

Carbacol Negligível ++ +++

Betanecol Negligível ++ nenhuma

Fármacos Colinomiméticos Ação Direta – ésteres de colina e alcalóides Alcalóides - Muscarina (ação principalmente muscarínica) - Pilocarpina (ação principalmente muscarínica) - Nicotina (ação principalmente nicotínica) - Lobelina (ação principalmente nicotínica) -

Ação principalmente muscarínica

Ação principalmente nicotínica

Muscarina Nicotina

Pilocarpina Lobelina

Efeitos sobre Órgãos e Sistemas Olho – contração do músculo liso do esfíncter da íris (miose) e do músculo ciliar (acomodação) – facilita drenagem do humor aquoso Sistema Cardiovascular •  Efeitos ino-, dromo- e cronotrópicos negativos • Ex – em baixas doses Acetilcolina causa vaodilatação e taquicardia reflexaç em altas doses, bradicardia e diminuição na condução •  Diminuição da resistência vascular periférica (vasodilatação) – via NO • Acetilcolina tem efeitos depressórios sobre o coração via receptores M2 e tbem diminuição da liberação de NE na terminação simpática

Sistema Respiratório Broncoconstrição e aumento da produção de muco Trato Gastrointestinal Aumento de secreções e motilidade do trato gastrointestinal (contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres) Trato Genitourinário Contração do detrusor e relaxamento do trígono e esfínter - contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres

Ação Muscarínica

Efeitos sobre Órgãos e Sistemas SNC – predominância de receptores muscarínicos (cérebro) e de nicotínicos (medula) Nicotina (altas concentrações - tóxicas) – tremor, êmese, estimulação do centro respiratório, distúrbios da audição e visão, confusão mental, fraqueza – convulsões e coma Gânglios – ação da nicotina – ação é mesma tanto em gânglios simpáticos como em parassimpáticos – descarga simultânea de ambos os sistemas No sistema cardiovascular – efeitos da nicotina são preponderantemente simpaticomiméticos – aumento da descarga de epinefrina na medula adrenal No trato gastrointestinal – efeitos parassimpaticomiméticos predominam Doses muito altas – bloqueio da transmissão Sinapse neuromuscular ou placa motora – Fasciculações a uma contração forte de todo o músculo, seguida de bloqueio despolarizante e paralisia flácida

Ação Nicotínica

Ação Indireta – inibidores da acetilcolinesterase 1)  Álcoois Quaternários – edrofônio 2)  Ésteres de Ácido Carbâmcio – neostigmina, fisostigmina, piridostigmina,

ambemônio e demecário 3)  Derivados do Ácido Fosfórico (organofosforados) – ecotiofato,

paration, malation

-  Neostigmina -  Fisostigmina -  Edrofônio -  Carbaril (inseticida) -  Ecotiofato -  Paration (inseticida) -  Malation (inseticida)

Neostigmina

Fisostigmina Edrofônio

Carbaril

Inibição da Acetilcolinesterase

Ecotiofato Soman

Paration

Malation Malaoxon

Paraoxon

Paration e Malation – metabolização que leva à inativação – presente em pássaros e mamíferos, mas ausente em insetos e peixes

Envelhecimento rápido

Mecanismo de Inibição da Acetilcolinesterase 1)  Álcoois Quaternários – se liga ao sítio ativo da enzima, impedindo acesso

da acetilcolina. Não forma ligação covalente (duração do efeito 2-10 min) – ligação reversível

2)  Ésteres de Ácido Carbâmico – ligação é mais duradoura, porém ainda reversível

3)  Organofosforados – forma um complexo enzimático fosforilado estável que sofre um processo chamado envelhecimento – fortalecimento da ligação fósforo-enzima – considerados inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase

Reativação – pralidoxima – regenerador da colinesterase – nucleófilo que desfosforila o sítio ativo da enzima

Efeitos sobre órgãos e sistemas dos inibidores da acetilcolinesterase Efeitos são mais proeminentes sobre o sistema cardiovascular, trato

gastrointestinal, olho e junção neuromuscular Sistema Cardiovascular – predominam os efeitos parassimpáticos Vasos – efeitos menos pronunciados do que os agonistas de ação direta Efeitos finais – leve bradicardia, redução do débito cardíaco e nenhuma ou

pouco abaixamento da pressão arterial Sinapse Neuromuscular – em doses terapêuticas causa aumento da força

de contração – miastenia grave Altas concentrações – fibrilação e bloqueio despolarizante Alguns inibidores de acetilcolinesterase como neostigmina – tbem tem acao

estimulante nicotinica direta.

Aplicação Clínica dos Colinomiméticos •  Glaucoma (aumento da pressão intraocular) Agonistas muscarínicos (metacolina, carbacol, pilocarpina) e inibidores da

acetilcolinesterase (fisostigmina, ecotiofato, isofluorato) Reduzem a pressão intraocular por facilitar a vazão do humor aquoso e

também por diminuir sua secreção. Para o tratamento do glaucoma crônico, esses fármacos foram substituídos por bloqueadores beta de ação tópica e por derivados de PGs.

•  Íleo Paralítico e Retensão Urinária pós-cirúrgicos – desordens clínicas que envolvam depressão da ativiade do músculo liso sem obstrução.

•  Bexiga Neurogênica (retensão urinária pós-operatória, pós-parto ou secundária à lesão da medula)

•  Boca Seca (xerostomia) – pilocarpina (aumenta a secreção salivar) e cevimelina (boca seca associada à Sindrome de Sjogren)

Para as desordens do TGI e do TGU, betanecol e o de ação direta mais

utilizado e neostigmina é o anticonlinesterásico mais usado.

Aplicação Clínica dos Colinomiméticos •  Miastenia Gravis

Sintomas – ptose, diplopia, dificuldade de falar e engolir, fraqueza muscular. Afeta todos os músculos – aqueles necessários para a respiração inclusive.

Inibidores da acetilcolinesterase são utilizados (imunosupressores e

timectomia) •  Edrofônio (teste diagnóstico para Miastenia gravis). Se há Miastenia, há

aumento da força muscular que se estende até 5 minutos. •  Piridostigmina •  Neostigmina •  Ambemônio

•  Reversão do bloqueio neuromuscular em cirurgias •  Intoxicação com atropina (pode ser letal em crianças) •  Doença de Alzheimer – tratamento da disfunção cognitiva – tacrina

(tetrahidroaminoacridina) (certa hepatoxicidade), donezepil (piperidina), galantamina (fenantreno), rivastigmina (carbamato).

Edrofônio Miastenia Gravis, íleo paralítico

5-15 min

Neostigmina Miastenia Gravis, íleo paralítico

0.5-2 hs

Piridostigmina Miastenia Gravis 3-6 hs

Fisiostigmina Glaucoma 0.5-2 hs

Ambenônio Miastenia Gravis 4-8 hs

Demecário Glaucoma 4-6 hs

Ecotiofato Glaucoma 100 hs

Uso terapêutico dos inibidores da acetilcolinesterase

Efeitos tóxicos Toxicidade muscarínica – Quando em doses tóxicas, os agonistas muscarínicos podem

levar à náusea, vômito, vasodilatação cutânea, diarréia, salivação, sudorese, broncoconstrição

Intoxicação com cogumelos – contem alcalóides muscarínicos Reversão – administração de atropina Toxicidade nicotínica – 1 gota de nicotina pura (fatal) = quantidade de nicotina em 2

cigarros (maior parte da nicotina é destruída e perdida no ato de fumar) Efeitos mais perigosos 1.  Centrais - convulsões, coma e parada respiratória 2.  Despolarização da placa motora – bloqueio despolarizante levando à paralisia

respiratória 3.  Hipertensão e arritmia cardíaca

Controle – indução de vômito, lavagem gástrica com carvão ativado atropina (controle dos sintomas muscarínicos) diazepam (controle dos efeitos centrais)

Para o bloqueio da placa motora, o tratamento farmacológico é irresponsivo – respiração mecânica

Efeitos tóxicos Toxicidade dos inibidores de acetilcolinesterase (maior fonte de intoxicação –

inseticidas – carbamatos e organofosforados) 1)  Aparecimento dos sintomas de intoxicação muscarínica (náusea, vômito, salivação,

sudorese, broncoconstrição, diarréia) 2)  Aparecimento dos efeitos centrais e bloqueio neuromuscular Tratamento 1)  Manutenção dos sinais vitais (respiração) 2)  Remoção das roupas e limpeza da pele (eliminar fonte de contaminação) 3)  Administração de atropina e pralidoxima 4)  Benzopdiazepínico (diazepan) para controle das convulsões

Contra-Indicação dos agonistas de ação direta ( e porque nao dos inib da acetilcolinesterase)

•  Asma •  Úlcera Péptica (aumento da secreção de HCl)

Antagonistas Muscarínicos – alcalóides naturais e derivados de origem sintética e semi-sintética

Alcalóides naturais – atropina e escopolamina Atropina – Atropa belladonna e Datura stramonium (figueira-do-inferno) Escopolamina – Hyoscyamus niger – efeito central é maior Alcalóides amínicos terciários – ésteres do ácido trópico Mecanismo de Ação – Antagonista superável de recepotores muscarínicos Atropina é bastante seletiva para receptores muscarínicos com pouco ou quase

nenhuma atuação nos nicotínicos, entretanto não distingue entre os subtipos M1, M2 e M3.

Farmacocinética – atropina e escopolamina são bem absorvidas pelo trato

gastrointestinal. Em veículo adequado, escopolamina é absorvida inclusive pela pele. São amplamente distribuídas inclusive para o SNC. Derivados quaternários (metilatropina, ipratrópio e tiotropina) em doses baixas não tem efeitos centrais.

Atropina – sem o oxigênio em 1 Escopolamina – oxigênio em 1

Ácido Trópico

Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética

Aminas Terciárias

Diciclomina (Doença Péptica - passado,

Hipermotilidade)

Pirenzepina (Doença Péptica – passado – substituída pelos

antagonistas H e inibidores de bomba)

Tropicamida (Midriático, Cicloplégico)

Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética

Aminas Quaternárias

Uso – Hipermotilidade intestinal

Propantelina Glicopirrolato

Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética

Amina Quaternária Usada em DPOC Amina Terciária Usada no Parkinson

Ipratrópio Benzotropina

Tiotropina – amina quaternária usada na DPOC – asma (benefício não está claro) Ipratrópio (4-6hs) e tiotropina (24 hs) não atravessam a barreira hemato-encefálica. E tem benefício não observado com a atropina – não inibem o movimento mucociliar – Efeito colateral – boca seca

Antagonistas Muscarínicos

Antagonistas M1 Antagonistas M2 Antagonistas M3

Pirenzepina (úlcera no passado) Telenzepina Diciclomina (antiespasmódico) Trihexifenidil (Parkinson)

metoctramina

Darifenacin Solifenacin Oxibutinina Tolterodina

M1 M2 M3

Atropina 1 1 1

Pirenzepina 25 300 500

Darifenacin 70 55 8

Constante de Dissociação

Efeitos dos antagonistas muscarínicos sobre órgãos e sistemas •  SNC Atropina Doses terapêuticas – efeitos centrais mínimos Escopolamina Doses terapêuticas – efeitos centrais mais marcantes. Pode causar amnésia

(indivíduos mais sensíveis), sedação •  Olho Midríase e ciclopegia (perda da capacidade de acomodação – não consegue

focar de perto) Redução da secreção lacrimal Úteis em oftalmologia – exame de fundo de olho Contra-Indicada em pessoas com glaucoma

Efeitos dos antagonistas muscarínicos sobre órgãos e sistemas •  Sistema Cardiovascular Taquicardia Inervação colinérgia é ausente nos vasos – hipótese de inervação de vasos dos

músculos esqueléticos (fibras neuronais simpáticas colinérgicas?) não é bem documentada em humanos.

Importante ação sobre o endotélio – liberação de NO Em doses tóxicas antimuscarínicos causam vasodilatação cutânea – rubor facial –

mecanismo compensatório do aumento de temperatura causada pela inibição da sudorese – glândulas sudoríparas termoreguladoras – invervadas por fibras simpáticas colinérgicas)

Efeito final – pode haver taquicardia, com pouco efeito sobre a pressão arterial

Efeitos sobre órgãos e sistemas •  Sistema Respiratório – broncodilatação e diminuição das secreções •  Trato Gastrointestinal – Diminui secreçõs (salivar – boca seca, redução

das secreções gástricas) e diminuição da motilidade •  Trato Genitourinário – relaxam músculo da bexiga – micção mais lenta.

Pode precipitar retensão urinária em homens com hiperplasia prostática. •  Glândulas Sudoríparas – Suprime sudorese – febre atropínica (glândulas

sudoríparas termorreguladoras (écrinas) – inervadas por fibras colinérgicas simpáticas)

Efeitos sobre órgãos e sistemas

Farmacologia Clínica dos Antagonistas Muscarínicos Indicações Terapêuticas 1)  Doença de Parkinson (em associação com levodopa) ou para alívio do

parkinsonismo em pacientes fazendo uso de antipsicóticos 2)  Cinetose (escopolamina) 3)  Oftalmologia (exame de fundo de olho) ou agonistas adrenérgicos 4)  Úlcera Péptica – pirenzepina, telezenpina – desuso – retardam o tempo de

esvaziamento gástrico, aumentando tempo de exposição do ácido. Substituídos pelos inibidores de bomba e antagonistas H2

5)  Diarréia dos Viajantes (em geral em combinação com opióide) 6)  DPOC e asma (menos frequente) – ipratrópio e tiotropina 7)  Em casos de intoxicação com organofosforados ou cogumelos 8)  Incontinência urinária e alívio dos espamos da bexiga após cirurgia

urológica – oxibutinina, darfenacim, solifenacim, tolterodine.

Efeitos Adversos 1)  Midríase e ciclopegia, boca seca 2)  Atropina (doses altas) – bloqueio da função parassimpática – alucinações,

boca seca, midríase, taquicardia, pele quente e vermelha, agitação, aumento de temperatura corporal, delírio.

Seco como um osso Cego como um morcego Vermelho como uma beterraba Louco como um chapeleiro (hatter)

Farmacologia Clínica dos Antagonistas Muscarínicos Contra-Indicações •  Glaucoma •  Hipertrofia Prostática – retenção urinária

Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) 1)  Bloqueadores Neuromusculares 2)  Espasmolíticos (Ação central – exceção – dantrolene)

São todos hidrofílicos (não atravessam a barreira hemato-encefálica) e inativos por via oral. No entanto que comiam a caça atingida por flecha de curare não tinham porblemas.

Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Mecanismo de Ação Bloqueio não-despolarizante – bloqueio superável do receptor nicotínico – fraqueza

muscular seguida de paralisia flácida Bloqueio despolarizante – bloqueio de canal aberto, impedindo o fechamento do canal –

despolarização persistente – fasciculação seguida de paralisia flácida Fase I – despolarizante (não é revertido por inibidores da acetilcolinesterase) Fase II – dessensibilizante

Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Bloqueadores Neuromusculares •  Não-Despolarizantes – derivavos benzilisoquinolínicos e esteroidais Curare (D-tubocurarina) Atracúrio Doxacúrio Mivacúrio Pancurônio Vecurônio •  Despolarizante (excesso de ativação) – em geral de difícil controle e

pequeno valor clínico Succinilcolina e decametônio (desuso)

Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora)

Acetilcolina

Succinilcolina

Pancurônio

Despolarizante

Não-Despolarizante

Succinilcolina – metabolizada por colinesterases plasmáticas e hepáticas Duração do efeito – 5 a 10 minutos

Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora)

Derivados Benzilisoquinolínicos Não-Despolarizantes

Ausência de bloqueio vagal e ganglionar – levam à

liberação de histamina

Tubocurarina

Atracúrio

Doxacúrio

Atracúrio – é metabolizado à laudanosine – que tem maior tempo de meia-vida e atravessa a barreira hemato-encefálica Um isômero do atracúrio – cisatracúrio – forma menos laudanosine e na prática clínica substitui o atracúrio. Sensível à esterases plasmáticas. mivacúrio – tem menor tempo de meia-vida entre todos os nao despolarizantes, mas induz significativa liberação de histamina. Sensível à colinesterase plasmática

Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora)

Derivados Esteroidais Não-Despolarizantes

Não levam à liberação de histamina. Ausência de efeitos ganglionares.

Pancurônio

Vecurônio

Pipecurônio

Rocurônio

Rocurônio – duração intermediária, rápido início de ação e baixa potência

Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Aplicação Clínica •  Paralisia Muscular Esquelética em Procedimentos Cirúrgicos (cirurgias abdominais e

torácicas) •  Controle da Ventilação •  Entubação traqueal •  Terapia eletroconvulsiva •  Tratamento de convulsões (ocasional) •  Efeitos Adversos – mialgia, hipercalemia, aumento da pressão intraocular, aumento da

pressão intragástrica (regurgitação), colapso cardiovascular (liberação de histamina), apnéia prolongada.

Interação com Outros Fármacos •  Anestésicos voláteis – (aumenta a potência do efeito bloqueador (não-

despolarizantes) Interação entre succinilcolina e anestésicos halogenados – hipertermia maligna

(espasmo muscular+acidose metabólica+ aumento de temperatura) – condição onde há liberação anormal de cálcio dos estoques intracelulares dos músculos esqueléticos.

•  Antibióticos – aminoglicosídeos – diminui a liberação de acetilcolina do terminal pré-ganglionar (compete com Ca) e em menor extensão bloqueia canais de cálcio tipo P

Reversão do Bloqueio Neuromuscular Não-Despolarizante – inibidores da acetilcolinesterase – neostigmina, piridostigmina, edrofônio. Sugamadex (ciclodextrina) – reverte a ação dos bloqueadores esteroidais por formação de complexo inativo.

Não administrar inibidor de acetilcolinesterase + succinilcolina – bloqueio prolongado e intenso

Farmacologia Clínica dos Fármacos Bloqueadores Ganglionares Bloqueio de receptores nicotínicos em gânglios autonômicos simpáticos e

parassimpáticos -  Hexametônio -  Mecamilamia -  Tetraetilamônio -  Trimetafano Olho – ciclopegia e dilatação pupilar (usualmente, mas pode não acontecer) Cardiovascular – hipotensão (vasodilatação venular e arterial) e taquicardia reflexa Trato Gastrointestinal – constipação Aplicação Clínica – infrequente Emergência hipertensiva (suplantado por outros agentes anti-hipertensivos) Efeitos adversos – boca seca, constipação, retensão urinária, hipotensão

postural

Hexametônio

Mecamilamina Tetrametilamônio

Acetilcolina