O QUE SO EXCIPIENTES ?Constituintes da formulao diferente do princpio ativo

INERTE INATIVOInativo - desprovido de atividade farmacolgica intrinsecaJamais - inerte

Excipientes FarmacuticosFunces bsicas

Otimizar a estabilidadeModular ou incrementar a biodisponibilidadeOtimizar o processo de manufatura

Otimizar a estabilidadeAnti-oxidantes - metabissulfito de sdio, BHTAgentes quelantes - EDTAConservantes - c. Benzico, nipagin, nipazol, cloreto de benzalcnioTampes fosfato, citrato.Modificadores do pH trietilamina (ajuste de pH 6 -10 e viscosidade em formulaes com Carbopol)Revestimentos HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose

Modular ou incrementar a biodisponibilidade

Desintegrantes Matrizes de liberao modificadaMolhantes (lauril sulfato de sdio)Bio-adesivos (CMC, carbopol)Revestimentos (HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose

Otimizar o processo de manufaturaDiluentesAglutinantesEmulsificantes (tensoativos)Agentes suspensores (argilas, bentonita, aerosil, goma arbica, carbopol. LubrificantesPromotores de fluxoPropelentes (propano, butano)

Interesse por estas substncias?Globalizao da economiaDemanda globalNecessidade de se modular a biodisponibilidadeMaior produtividade do processo fabrilCusto de novos frmacos mais barato se desenvolver novos sistemas teraputicos

Objetivos a serem alcanados Via oralVia transdrmicaInalatriosVia intra-ocularVia intranasalParenteraisBiodisp./prop. organolpticasEf. ColateraisPreciso e acurcia de dosagemDesagregao e dissoluoLiberao prolongadaAbsoro

Funcionalidade de excipientesAvaliao quantitativa das caractersticas do material que influenciaro nas propriedades finais da formulao.

USP, EP, JP, ICH

Tipos de excipientes mais utilizados - comprimidosDiluentesMolhantesCorantesAdsorventesAglutinantesDesintegrantesTampesEdulcorantesLubrificantesmoduladores da dissoluoPromotores de fluxo

DiluentesSolveislactose, sacarose (oxidao reao de maillard), manitol e derivados - lactitol, o isomaltInsolveisAmido, a celulose microcristalina (avicel) e o fosfato de clcioDosagem insuficiente + melhorar propriedades (compresso direta)4.5 a 12.5mm (120 700mg)

Adsorventes

Fixar produtos volteis e absorver gua Protegem frmacos higroscpicos ou hidrolisveisdixido de silcio coloidal, aerosil e levilite (absorvem 200 vezes) derivado de silica - muito tnue e de tamanho extremamente reduzido - elevada rea superficial.

Aglutinantes

agregar substncias no compressveisutilizados em p ou em soluoacares como a sacarose, a glicose, a lactose, ou ainda, PVP, a pasta de amido e alguns polissacardeos como a Accia e a Goma Arbica.Solues entre 10 a 25%

Desintegrantesaceleram a desagregao do comprimido em guaFazem parte da fase externa do granuladoinchar em contato com a gua, ou dissolver-se nesta Amido (5%), lactose, croscarmelose sdica (AcDiSol 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil amido 1 a 8%), Explotab (Sdio amido glicolato), derivados de PVP (crospovidona) derivados de acares - o manitol, isomalt, lactitol, sorbitol - liberao ultra-rpida

Lubrificantes

uniformidade no enchimento da matriz, conservam o maquinrio/brilho ao cpsReduo da adeso da mistura de ps s superfcies metlicas do equipamentoestearatos mg e clcio, PEG 4000 e 6000, o talco e o Aerosil (promotores de fluxo)Aerosil x Tixosilfase externa nas concentraes mximas de 1,5%0,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco

Molhantes

Minimizam a repulso do granulado com a gua torna o comprimido mais frivel e de dissoluo inadequadaEmpregam-se para tal, tensoativos como o lauril sulfato, o docusato de sdio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%. Adio tanto na fase externa/ interna

Tampesestabilizam o pH o princpios ativos sensveiscido acetil saliclico Auxiliam no controle da difuso do frmaco em revestimentos de liberao prolongada. Carbonato de magnsio, os fosfatos alcalinos e carbonatos de clcio e sdio.

Edulcorantescorrigem o sabor do comprimidoUtilizados em comprimidos sub-linguais e bucais os acares, seus derivadosa sacarina sdica e o aspartame

Moduladores da dissoluoSubstncias capazes de retardar ou acelerar a dissoluo do frmacomatrizes hidroflicas, lipdicas e inorgnicasliberao do frmaco por difuso, eroso, dissoluoretardo na dissoluo - revestimento com polmeros insolveis ou erodveis.Aceleradores da dissoluo, ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP e derivados de acares como o manitol, sorbitol e similares.

IncompatibilidadesTetraciclina + fosfato de clcio

Amina + lactose + estearato metlico

Lactose anidra (no d reao de maillard)

Problemas de processamento/ controle de processoLaminao e descabeamentoDeformao plstica elevada, ajuste do aglutinante, uso de punes menos concvasAdeso dos cps: punes da mquina (picking) ou nas matrizes (sticking)aerosil ou outro promotor de fluxo de slica coloidal, conc. de lubrificante, diluio de ativos ou excipientes de baixo ponto de fuso. Com outras de fuso mais elevado Uso de maior volume de um excipiente que absorva gua de (lactose)Retirada do excesso de umidade (2 a 4%)

Problemas de processamento/ controle de processoManchas: Corantes adequadosVariao de peso (+ lubrificante ou promotor de fluxo)Secagem do granulado com teor elevado de umidadeVariao de dureza

Compresso direta X Granulao via midaPesagem dos ativos e tamisaoMistura com a fase externaCompresso

Pesagem dos ativos e tamisaoMisturaGranulaoSecagemCalibraoMistura com a fase externacompresso

Misturador e granulador

Tipos de celulose e derivadosFMC corporation: AvicelPH101 50micra/ 60-200meshPH102 100micra / 60-200meshPH105 20micra/ 400 meshPH200 180micra/ 60-100 meshVivapur Microcel Cellactose Cellulose + lactose

Excipientes compresso diretaentre 100 a 400micra Emcompress e os fosfatos tri, bi e mono clcicosAvicel (FMC)Lactose alfa mono hidrato spray dryer (Flowlac ou Lactose SuperTab)Lycatab ou amido pr gelatinizadoDerivados de celulose Derivados de aucares - Spray dryer

Excipientes compresso direta

Flowlac 100

Granulao via midafrmacos termo-resistentes e de elevada biodisponibilidade.Estabilizar frmacos de elevada higroscopiaacima de 400 mgsolvente ou soluo aglutinantesolues de aglutinantes para preparar o granuladoExcelentes prop. fsico-mecnicas

GRANULAO POR VIA SECAProdutos termossensveis ou facilmente hidrolisveisVitaminasAlguns hormniosEfervescentes

Compresso direta X granulaoMenos etapas mais fcil validarDispensa secagemMquinrio mais simplesExcipientes + caros e de substituio complicadaMenor comprometimento de biodisponibilidadePerda de p e menor velocidade da mesaMaior uniformidade do granuladoMaior coeso no granuladoMais complexa validao

Cpsulas gelatinosas durasCpsulas mais usuais0 - 0,67 mL; 00 0.82 mL; 000 10% maiorSegue os mesmos preceitos de racionalizao utilizados na formulao de comprimidosMedida de tapped density

Escala laboratorial

Escala laboratorialUso de 5 a 10 Kg ou L de formulao;Usar equipamentos semelhantes ao processo final idealizado;Desenvolvimento e validao do mtodo de anlise;

Pantoprazol Sdico Baixa estabilidade em pH cidoPantoprazol Sdico 22,6mgCarbonato de clcio 20,0mgAvicel pH 102 50,4mgAerosil(0,5%) 1,0mgEstearato de Mg (2,0%) 2,0mgAcdisol (crosc. Sdica)(3%) 6,0mgLactose granulada 150micra 98,0mgRevestimento (Opadry) sol. 10% em etanol

Digoxina 0,25mgDif. de tamanho e uniformidadeDigoxina 500000cps 0,25mgLactose malha 20050,00mgAvicel pH 105 ou 10150,00mgEstearato de magnsio(2%) 2,00mgAerosil(2%) 2,00mgPre-mix digoxina e lactose Prog. Geomtrica 0,13kg + 0,26Kg

Atenolol 100mgHigroscopiaAtenolol (50000cps) 5,00kgLactose 50micra 4,00kgPVP K30 (5%) 0,50kgEstearato de magnsio (1%) 0,10kgAerosil(1%) 0,10kgTalco (0,8%) 0,08kgLauril sulfato de sdio (0,4%) 0,04kgAcdisol(3,0%) 0,30kg

Albendazol 200mgBaixa dissoluo, molhabilidade, e compactao ruimAlbendazol (100.000cps)20,00kgLactose malha 20028,00kgLauril sulfato de sdio (0,2%) 0,10kgPVP K25 1,00kgLauril sulfato de sdio (0,2%) 0,10kgEstearato de magnsio 0,30kgExplosol 4,00kgAVicel PH102 5,00kg