Evolução do Sistema Imune

Mariana Monezi Borzi

Estágio de Docência – CAPES – PG-MICROBIOLOGIA AGROPECUÁRIA

Prof. Helio José Montassier

UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA - UNESP FACULDADE DE CIÊNCIAS AGRÁRIAS E VETERINÁRIAS – FCAV

CAMPUS DE JABOTICABAL

Introdução

• Todos os organismos multicelulares se protegem contra patógenos usando sistemas de defesa

• Defesas inatas: rede de ativação celular e enzimática, que atua de forma menos específica e sem memória contra os patógenos

• Respostas adaptativas: atua de forma mais específica e com a formação de memória contra os patógenos

• Evolução: modulada por fatores internos (genes) e externos (co-evolução, fatores ambientais)

• Características “boas” – presentes até os dias atuais

• Capazes de desenvolver respostas celulares e humorais inatas para patógenos invasores

• No entanto, ao contrário dos vertebrados, não há respostas desencadeadas por antígenos e sim por PAMPs

• Dependem das barreiras externas e das defesas imunes inatas

Imunidade nos Invertebrados

Físicas: Exoesqueleto de quitina (artrópodes), conchas (moluscos)

Barreiras externas: físicas e químicas

Químicas: muco (celenterados, anelídeos,

moluscos e equinodermos) –

imobilização de invasores, substâncias

antimicrobianas

Três mecanismos principais:

1) Fagocitose

2) Produção de peptídeos antimicrobianos

• Complexo de receptores (Toll-like) de reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPS).

3) Sistema complemento ancestral

Imunidade Inata

Fagocitose

• Ocorre em todos os filos

• Primeira resposta celular contra vários patógenos

• Muitos tipos de fagócitos em invertebrados celomados

• Sangue: hemócitos

• Cavidade corpórea: celomócitos

• Quimiotaxia, aderência, ingestão e digestão

• Alguns podem se agregar e impedir sangramentos

• Podem produzir moléculas semelhantes às citocinas que ativam fagócitos

• Exemplo: moluscos

- Estimulação de hemócitos pelo LPS bacteriano

- Induz liberação de proteínas similares ao TNF, IL-6 e IL-1

Fagocitose

Formação de nódulos

• Alguns invertebrados são incapazes de realizar a fagocitose de pequenas partículas

• Nódulos celulares sequestram essas partículas formando agregados semelhante a granulomas dos vertebrados

• Ocorre em anelídeos, moluscos, crustáceos, insetos e equinodermos

Receptores tipo Toll (Toll-like) - TLR’s

• Reconhecem padrões moleculares comuns de patógenos (PAMPs) e induzem a produção de peptídeos antimicrobianos

• Receptor Toll em Drosophila – codifica drosomicina - contra os patógenos de bactérias Gram-positivas e fungos patogênicos

• Genes homólogos (plantas a mamíferos) - associados à resistência a infecções por vírus, bactérias e fungos

• TLR-4 - necessário para produzir a resposta imune inata contra o lipopolissacarídeo bacteriano (LPS)

• Produzidos pelas plantas até os animais – mecanismo de defesa básico

• Via de sinalização conservada entre as espécies

• Defensinas: relacionadas estruturalmente e derivam do mesmo sistema ancestral de defesa do hospedeiro

• Atividades distintas: contra bactérias Gram-positivas, bactérias Gram-negativas, fungos

Peptídeos antimicrobianos

Sistema complemento ancestral

• Mais de 1 bilhão de anos

• Opsonização (função mais primitiva) - aumento da eficiência de captação de patógenos pelos fagócitos

• Via alternativa - Três componentes mínimos:

- C3: ativado espontaneamente

- C3 + fator B: C3 convertase (amplificação)

- Receptor C3 (na superfície dos fagócitos): reconhece C3 na superfície dos patógenos

Mamíferos – ativação Fator B Inativação C3 - regulação

• Drosophila - Proteínas que contêm tioéster (TEPs) semelhantes ao C3

- Não se conhece o papel ao certo

- Mas sua expressão aumenta quando o inseto está infectado por bactérias

• Nova via do SC - Via da ficolina (mesma família da lectina)

• Não produzem Ac’s

• Elaboração de RI adaptativas – somente nos vertebrados mandibulados

• Presença de proteínas da superfamília das Ig’s que se ligam especificamente à moléculas estranhas

• Artrópodes, Equinodermes, Moluscos e protocordados

Imunidade Adaptativa

Porém...

Exemplo: Proteína Dscam

• Primeiramente descoberta em Drosophila como uma proteína envolvida na especificação da conexão neuronal

• Também produzida nas células de gordura e nos hemócitos (podem secretar na hemolinfa)

• Opsonização de bactérias invasoras e auxílio na captura pelos fagócitos

• Contém múltiplos domínios semelhantes à imunoglobulina

Imunidade nos Vertebrados

• Peixes sem mandíbulas (lampréias e feiticeiras)

• Proteínas semelhantes as do Sistema Complemento

• Células semelhantes aos monócitos e linfócitos

Imunidade nos Agnatas

• Não produzem Ig’s mas geram grande diversidade de moléculas ligadoras de Ag’s por meio de rearranjos de DNA

• VLRs – receptores variáveis de linfócitos

• Um para cada linfócito – seleção clonal?

Imunidade nos Agnatas

• Quase todas as características da Imunidade Adaptativa parecem ter surgido subitamente e coordenadamente nos vertebrados dotados de mandíbula (gnatostomados)

• Adaptação

• Memória

• Complexo principal de histocompatibilidade (MHC)

Imunidade nos Vertebrados

• Característica marcante: expressão de receptores de Ag’s somaticamente arranjados (TCR’s e BCR’s)

• A evolução da imunidade adaptativa parece ter se tornado possível pela invasão de um transposon em um possível gene semelhante à Ig atual

• Isso conferiu à Ig ancestral a capacidade de sofrer rearranjo gênico, gerando a diversidade

• Transposon: carregava os precursores dos genes RAG-1 e RAG-2

• Atualmente - RAG-1 e RAG-2 codificam a principal recombinase para o rearranjo dos genes para os receptores de antígenos

“Big bang imunológico” - Salto evolucionário!!

Permitiu aos animais, pela primeira vez, responder especificamente aos Ag’s

previamente encontrados

• As vantagens não resultaram no descarte das defesas inatas

• Também não destruiu todos os agentes infecciosos

• Conferiu vantagem evolutiva aos animais com tais defesas

• A vantagem evolutiva da imunidade adaptativa veio com custos – o potencial para doenças auto-imunes

• Gnastostomados

• Condrictes - Peixes cartilaginosos (tubarões e raias)

• Osteíctes – Peixes ósseos (lambaris, dourados, etc)

Inata: • fagocitose similar aos mamíferos

• Células citotóxicas similares a NK

• Produção de lisozima (ovas), lectinas, defensinas e proteínas do complemento (possuem as 3 vias – clássica, alternativa e das lectinas)

• TLR’s semelhantes aos mamíferos

Imunidade nos Peixes mandibulados

Adaptativa

• Conjunto completo de órgãos linfóides (exceto

medula óssea)

• Ig’s – vistas pela primeira vez em peixes cartilaginosos

• Genes arranjados por padrão de agrupamentos – múltiplas repetições VH, VL

• Várias isoformas de IgM (mais ancestral das Ig’s); ósseos: IgW e IgNAR

• TCR semelhante aos mamíferos

• MHC I e II

• Nem todos os Ag’s são imunógenos eficientes:

- Proteicos solúveis – fracamente imunogênicos

- Particulados – altamente imunogênicos

• Cartilaginosos – efeitos sazonais na produção de Ac’s

- Luz

- Temperatura

- Densidade populacional

• Urodelos (tritões, salamandras) – menos evoluídos

• Anuros (sapos, rãs) – SI mais complexo

• Defesa inata eficiente – muitos peptídeos antimicrobianos

Imunidade nos Anfíbios

Urodelos

• Órgãos linfóides (exceto medula óssea)

• IgM

• Boa, porém lenta, resposta imune adaptativa contra Ag’s bacterianos

• Não respondem a Ag’s proteicos solúveis

• Medula óssea completamente funcional

• IgM, IgY e IgX (não encontrada em outros)

• Metamorfose – efeitos significativos no desenvolvimento do SI

- Imunossupressão temporária

Anuros

• IgM – Ac produzido na resposta primária

• IgY - Ac produzido na resposta secundária

• Também IgA

• Reações de hipersensibilidade

Imunidade nos Répteis

• Divergiram da linhagem dos mamíferos há 300 milhões de anos

• Algumas famílias de genes são encontradas com maior frequência do que nos mamíferos – diferentes histórias de exposição às doenças

• MHC – mais simples do que os mamíferos

• IgY (similiar à IgG), IgM e IgA

• Bursa de Fabricius

(maturação e diferenciação de Linf. B)

Imunidade nas Aves

Evolução dos órgãos e tecidos linfóides

• Parte integral da Imunidade Adaptativa dos vertebrados

• Evolução: aumento da complexidade dos órgãos secundários (baço, linfonodos)

• Presença ou ausência dos órgãos – variação entre espécies da mesma classe

ght – tecidos hematopoiéticos gerais – abrigam células tronco hematopoiéticas capazes de

dar origem a linhagens de células do sangue •Lampréias – associado ao tubo digestivo

•Tubarão – anexo ao esôfago/Peixes – fígado/Tetrápodes – medula óssea (bm)

GALT – tecido linfóide associado ao intestino – característica universal dos

vertebrados •Lampréia – ancestral – associado à faringe

Timo – mais antigo órgão linfóide primário

•Larvas de lampréia – não possuem. Mas têm tecido “timopoiético” nos filamentos branquiais •Peixes – associado à faringe •Outros – cavidade torácica

Baço – mais antigo órgão linfóide secundário

•Agnatos – pequenos agregados de células linfóides (equivalentes) – Células que expressam VLR’s ficam próximas

Linfonodos – maior inovação (recente) do SI adaptativo

•Aves - forma ancestral porém maioria das espécies perderam •Mamíferos – elementos chave no SI adaptativo

• Cap. 16 – Evolução do Sistema Imune – Imunobiologia de Janeway

• Cap. 37- A Evolução do Sistema Imune – Imunologia veterinária – Tizard

• Cooper e Alder (2006) – The evolution of Adaptative Immune Systems

• Boehm et al (2012) – Evolution of lymphoid tissues