estudo prospectivo da neurotoxicidade orofacial induzida...
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TATIANA SANTOS ASSUMPÇÃO IACHINSKI
“Estudo prospectivo da neurotoxicidade orofacial induzida pelo
protocolo quimioterápico FOLFOX 4 em pacientes com câncer de
cólon e reto”
PIRACICABA 2014
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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE ODONTOLOGIA DE PIRACICABA
TATIANA SANTOS ASSUMPÇÃO IACHINSKI
“Estudo prospectivo da neurotoxicidade orofacial induzida pelo
protocolo quimioterápico FOLFOX 4 em pacientes com câncer de
cólon e reto”
Orientador: Prof. Dr. Alan Roger dos Santos Silva
Co-orientadora: Ana Lúcia Carrinho Ayrosa Rangel
PIRACICABA 2014
Tese de Doutorado apresentada à Faculdade de Odontologia de Piracicaba da Universidade Estadual de Campinas para obtenção do título de Doutora em Estomatopatologia na área de Patologia.
Este exemplar corresponde à versão final da tese
defendida pela aluna Tatiana Santos Assumpção
Iachinski e orientada pelo Prof. Dr. Alan Roger dos
Santos Silva
Assinatura
iv
v
vi
vii
Resumo
O tratamento do câncer pode provocar efeitos colaterais que limitam a
efetividade da terapia e ter grande impacto na qualidade de vida do paciente. A
dor orofacial em pacientes oncológicos é comum e pode estar relacionada à
quimioterapia. A neurotoxicidade periférica e a dor neuropática são complicações
de diversos agentes quimioterápicos, como a Oxaliplatina, que apresenta alta
incidência de efeitos colaterais por toxicidade aguda e crônica. O objetivo deste
estudo foi pesquisar as manifestações sensitivas e motoras orofaciais causadas
pela neurotoxicidade do esquema quimioterápico FOLFOX 4. Na avaliação clínica
prospectiva, foram avaliados 23 pacientes com câncer de cólon e reto, submetidos
ao esquema quimioterápico FOLFOX 4 - FOL: Ácido Folínico (Leucovorina), F:
Fluorouracil (5-FU), OX: Oxaliplatina. Os pacientes foram avaliados em quatro
momentos da quimioterapia: no ciclo 1, entre o ciclo 2 e 3, entre o ciclo 6 e 8 e no
último ciclo (12). Exame clínico e questionário foram aplicados para pesquisar
ocorrência e as características clínicas da neuropatia periférica, incluindo: dor
orofacial, parestesia perioral, disgeusia, disfagia, disartria, câimbra nos músculos
mastigatórios, perda de sensibilidade tátil, disestesia, e a ocorrência de odontalgia
neuropática. O acompanhamento durante os ciclos da quimioterapia buscou
avaliar fatores desencadeantes, de piora e melhora, para intervenções dirigidas à
dor. A manifestação da neurotoxicidade orofacial ocorreu no sintoma de parestesia
em lábio, língua ou perioral, em 13% dos pacientes, e disgeusia, em 57% dos
pacientes. Dor neuropática em face, boca ou dentes não foram detectadas na
pesquisa. Os sintomas foram transitórios, caracterizando uma toxicidade aguda.
Pode-se concluir que o esquema quimioterápico FOLFOX 4 está associado a
neurotoxicidades orofaciais transitórias como parestesia e disgeusia, sugerindo
neuropatia aguda. Contudo, o protocolo de tratamento em questão não
desencadeou dor orofacial.
Palavras-chave: Dor orofacial, Odontalgia, Antineoplásicos/efeitos adversos,
Nervos Periféricos/patologia
viii
ix
Abstract
The treatment of cancer can produce side effects, which are dose-limiting
and provoke a great impact on patient's quality of life. Orofacial pain often affects
cancer patients, and it may be related to chemotherapy. The peripheral
neurotoxicity and the neuropathic pain are complications of chemotherapeutic
agents, such as oxaliplatin, which leads to a high incidence of acute and chronic
side effects. The aim of this study was to investigate the orofacial sensory and
motor manifestations of neurotoxicity induced by FOLFOX 4 chemotherapy in the
treatment of colon cancer. Twenty-three patients were enrolled in this clinical
prospective study, treated by FOLFOX 4 - FOL: Folic Acid (Leucovorin), F:
Fluorouracil (5-FU), OX: Oxaliplatin (Eloxatin). The assessment was conducted in
four stages of chemotherapy: cycle 1, between cycle 2 and 3, between cycle 6 and
8, and in the last cycle (12). The symptoms of the peripheral neuropathy
manifestation were investigated using a questionnaire and clinical examination, in
order to determine the occurrence and the clinical characteristics of the following
symptoms: orofacial pain, perioral paresthesia, dysgeusia, dysphagia, dysarthria,
cramps, loss of tactile sensitivity, dysesthesia, and the neuropathic dental pain.
The monitoring during cycles of chemotherapy aimed to identify trigger points,
worsening and improvement factors for interventions oriented toward the pain. The
manifestation of neurotoxicity occurred as paresthesia in lips, tongue or perioral
region, in 13% of patients, while dysgeusia affected 57% of the patients during the
treatment. In this research, neuropathic pain in the face, oral region or teeth was
not detected. The manifested symptoms were transient, remaining about three
days, suggesting an acute toxicity. This study demonstrated that FOLFOX 4 is
related to oral symptoms, such as paresthesia and dysgeusia, which decreased at
the end of treatment, charactering acute neuropathy. Conversely, this protocol did
not triggered orofacial pain.
Key words: Facial Pain, Toothache, Antineoplastic Agents /adverse effects,
Peripheral Nerves/ pathology.
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xi
SUMÁRIO
DEDICATÓRIA xiii
AGRADECIMENTOS xv
LISTA DE ILUSTRAÇOES xix
LISTA DE TABELAS xxi
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS xxiii
1 INTRODUÇÃO 1
2 REVISÃO DA LITERATURA 3
2.1 Câncer Colorretal 3
2.2 Tratamento do Câncer Colorretal 4
2.3 Consequências da Quimioterapia FOLFOX 4 6
2.3.1 Dor Neuropática Orofacial 7
2.3.2 Neurotoxicidade da OXL 10
3 PROPOSIÇÃO 17
4 MATERIAL E MÉTODOS 18
5 RESULTADOS 23
6 DISCUSSÃO 28
7 CONCLUSÃO 35
REFERÊNCIAS 36
APENDICE I 51
APENDICE II 52
APENDICE III 53
ANEXO I 54
xii
xiii
DEDICATÓRIA
À Deus, pois sou muito grata pela minha vida, minha família e pelas
oportunidades que o Senhor generosamente me ofereceu. Também, por todas as
adversidades que surgiram, pois graças a elas, eu posso aprender e buscar ser
uma pessoa melhor.
Aos meus principais incentivadores: Maria de Fátima Santos
Assumpção, minha mãe, e Nivaldo Assumpção, meu pai, a quem devo tudo o que
eu sei e o que sou.
À minha irmã Cássia Santos Assumpção, pela constante generosidade,
admiração e apoio incondicional. Perto ou longe, sempre teremos uma a outra!
Ao amor da minha vida, meu marido Renato Iachinski, sempre com
amor, paciência, tolerância e compreensão alegra até os meus piores dias. Seu
apoio sempre foi fundamental e eu tenho muita sorte por ter você ao meu lado
como companheiro para a vida toda!
Ao meu filho, uma abençoada surpresa neste final de curso, que já está
me mostrando o amor mais disponível, cuidadoso, altruísta e abnegado que
existe!
Eu não teria chegado aqui sem vocês!
xiv
xv
AGRADECIMENTOS
À Faculdade de Odontologia de Piracicaba da Universidade Estadual de
Campinas (FOP/UNICAMP), na pessoa de seu Diretor, Professor Dr. Guilherme
Elias Pessanha Henriques.
À Universidade Estadual do Oeste do Paraná (UNIOESTE), na pessoa
do Reitor Paulo Sergio Wolff, Diretor de Campus Alexandre Almeida Webber,
Diretora de Centro Joseane Rodrigues da Silva Nobre, Coordenador de Colegiado
de Odontologia Eduardo Tanaka de Castro, que em conjunto com a Universidade
Estadual de Campinas viabilizaram a execução deste programa de doutorado.
Ao Professor Doutor Ricardo Della Coletta e Professora Doutora Ana
Lucia Carrinho Ayroza Rangel, pela iniciativa e o empenho de nos proporcionar o
Doutorado Interinstitucional FOP/UNICAMP e UNIOESTE, e por terem me aceito
neste programa, que tenho muita honra de ter participado.
Ao Professor Doutor Alan Roger dos Santos Silva, como coordenador
do Programa de Pós-Graduação em Estomatopatologia da Faculdade de
Odontologia de Piracicaba da Universidade Estadual de Campinas, e na figura de
meu orientador, pela condução competente, segura e precisa deste trabalho.
Agradeço a disponibilidade, a confiança depositada, o exemplo profissional e a
oportunidade de evoluir como docente e pesquisadora.
Aos Professores Doutores do Departamento de Diagnóstico Oral, áreas
de Patologia e Semiologia da Faculdade de Odontologia de Piracicaba, Ricardo
Della Coletta, Alan Roger dos Santos Silva, Jacks Jorge Júnior, Pablo Agustin
Vargas, Márcio Ajudarte Lopes, Edgard Graner e Oslei Paes de Almeida. Obrigada
pelos ensinamentos.
xvi
Aos pacientes e seus familiares, que dividiram parte de um momento
difícil e particular para as avaliações da pesquisa. A vocês, guerreiros, que
enfrentam a doença, todo meu respeito e agradecimento pela contribuição, e por
me ensinarem mais sobre fé e esperança.
Ao Hospital de Câncer UOPECCAN que permitiu e viabilizou a
execução dessa pesquisa.
Ao Dr. Ademar Dantas da Cunha Júnior, agradeço a confiança, por
viabilizar o acesso ao hospital e pelas preciosas trocas de informações que
elucidaram várias etapas desta pesquisa.
À equipe de odontologia do Hospital do Câncer de Cascavel-
UOPECCAN, representadas pelos cirurgiões-dentistas Luiz Fernando Zoch,
Adriane de Castro Martinez Martins e, principalmente, a Íris Sawazaki, que além
de permitirem meu acesso ao hospital, me instruíram e me deram todo o suporte
necessário para trabalhar com paciente oncológico em um ambiente hospitalar.
À Kelyn Cristina da Cruz Aires, Raquel de Oliveira Bueno da Silva, e a
todos outros funcionários não citados do Hospital UOPECCAN, pela ajuda, direta
ou indireta, a qual foi imprescindível que essa pesquisa acontecesse.
Aos demais integrantes da pesquisa, a acadêmica Patrícia Macedo, que
com muita disposição e vontade de aprender me auxiliou na coleta de dados. Ao
Dr. Renato Iachinski, neurologista que prestou consultoria na elaboração e
execução da pesquisa. Vossa contribuição foi fundamental!
Aos membros da banca examinadora, Prof. Dr. Ricardo Della Coletta, Dra.
Andréia Aparecida Silva e Dra. Carine Ervolino de Oliveira, pela valiosa
contribuição no Exame de qualificação.
Aos meus colegas de doutorado Alexandre Almeida Webber, Eduardo
Tanaka de Castro, Helenara Salvati Bertolossi Moreira, Gustavo Kyosen
xvii
Nakayama, Iris Sawazaki, Joseane Rodrigues da Silva Nobre, José Neto da Costa,
Juliana Cristina Frare, Satio Inagaki. Alguns verdadeiros amigos e mestres há
muitos anos, e outros novos amigos, agradeço o companheirismo e a torcida
nesta jornada!
Aos coordenadores do curso de Odontologia da UNIOESTE, Eduardo
Tanaka de Castro, e da UNIPAR, Laerte Luiz Bremm, pela compreensão e
colaboração para que eu conseguisse cumprir minhas atividades de doutoranda e
docente.
Aos meus colegas de trabalho e amigos Claudia Caroline Bósio,
Christian Giampietro Brandão, Eduardo Tanaka de Castro, José Neto da Costa,
Lucila Piasecki, Satio Inagaki, Francielle Carneiro Hirata, Mariana Benedetti
Ferreira Webber e Ediuilson Ilo Lisboa que cobriram minhas ausências nas
atividades docentes, com muita generosidade, consideração e presteza.
À família Iachinski, agradeço a compreensão, o apoio a meus desafios
e por celebrarem minhas conquistas!
xviii
xix
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 - Teste de sensibilidade tátil com filamentos de
nylon
22
Figura 2 - Distribuição periférica do nervo trigêmeo, ramos
v1/v2/v3.
22
xx
xxi
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Estadiamento clínico do câncer colorretal (estágio
anatômico)
4
Tabela 2 - Descrição do esquema quimioterápico FOLFOX 4 5
Tabela 3 -
Critério para gradação da toxicidade baseado no
Common Terminology Criteria for Adverse Events
(CTCAE)
21
Tabela 4 - Características demográficas dos sujeitos da pesquisa
(n=23)
23
Tabela 5 - Perfil odontológico dos pacientes (n = 23) 24
Tabela 6 -
Alterações sensoriais e/ou motoras orofaciais
induzidas pela quimioterapia (n = 23)
26
Tabela 7 - Alterações sensoriais distais induzidas pela
quimioterapia (n = 23)
26
Tabela 8 - Descrição dos sintomas de neurotoxicidade por
paciente
27
xxii
xxiii
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
5-FU - Fluorouracil
AJCC - American Joint Committee on Cancer
ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária
Ca/ Mg - Cálcio e Magnésio
CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events
DNA - Ácido Desoxirribonucleico
FLOX - Oxaliplatina, Leucovorina e Fluorouracil (bolus)
FOLFOX 4- Oxaliplatina, Leucovorina e Fluorouracil
FULV - Fluorouracil e Leucovorina (bolus adjuvantes)
INCA - Instituto Nacional de Câncer
LV - Leucovorina
MOSAIC - Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/
Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer
NCI-CTC - National Cancer Institute’s Common Toxicity Criteria
OMS - Organização Mundial da Saúde
OXL - Oxaliplatina
RNA - Ácido Ribonucleico
TNM - Sistema Tumor-Nódulo-Metástase
UOPECCAN - União Oeste Paranaense de Estudos e Combate ao Câncer
XELOX - Oxaliplatina + Capecitabina (Xeloda)
1
1 INTRODUÇÃO
Diante do aumento da incidência do câncer, a doença é considerada um
problema de saúde pública mundial. O câncer colorretal está entre os tumores
malignos mais comuns nos países desenvolvidos (Stewart e Kleihues, 2003). No
Brasil, a estimativa é para que no ano de 2014 haja 15.070 casos novos de câncer
de cólon e reto em homens e 17.530 em mulheres (INCA, 2014).
O tratamento do câncer colorretal depende do estadiamento clínico do
tumor no momento do diagnóstico, e consiste na remoção cirúrgica do tumor, que
pode ou não ser associada à quimioterapia (André et al., 2004). Para pacientes
diagnosticados com câncer colorretal estadio III e IV, o protocolo quimioterápico
adjuvante indicado é o esquema FOLFOX 4, que inclui: Oxaliplatina (OXL),
Leucovorin (LV) e Fluorouracil (5-FU) (De Gramont et al., 2000; André et al., 2004;
Goldberg, 2006; Sociedade Brasileira de Cancerologia, 2011). A combinação
desses quimioterápicos tem efeitos adversos dose-limitantes, sendo os mais
importantes a mielossupressão e a neuropatia periférica sensorial (De Gramont et
al., 2000; Wilson et al., 2002; Kemeny et al. 2004; André 2004; Land 2007; Wang
2007; ANVISA, 2008; Argyriou et al., 2008; Park et al., 2012; Vatandoust et al.,
2014).
A neuropatia periférica induzida pela quimioterapia, chamada de
neurotoxicidade, é caracterizada por parestesia ou disestesia distal e perioral,
perda sensorial, disestesia laringofaríngea, fasciculações visíveis, alterações de
voz, ptose e alterações do campo visual, câimbras musculares, supressão dos
reflexos tendinosos profundos, alterações de propriocepção, ataxia e dores
neuropáticas (Wilson et al., 2002; André et al., 2004; Richardson et al., 2006;
Binder et al., 2007 Wang et al., 2007; Park et al., 2008; Windebank e Grisold,
2008; Wolf et al., 2008; Amptoulach e Tsavaris, 2011; Vantadoust et al., 2014).
2
A dor neuropática é uma experiência anormal de dor após uma injúria
nervosa (Bennett, 2004). A dor orofacial em pacientes oncológicos é considerada
comum (15 a 50%), principalmente em pacientes com câncer de cabeça e
pescoço, e pode ser uma neuropatia decorrente da quimioterapia (Grond et
al.,1996; Caraceni e Portenoy,1999; Foley, 1999; Benoliel et al., 2007; Epstein et
al., 2010).
As drogas antineoplásicas neurotóxicas representam um grande problema
clínico, pois mesmo quando a neurotoxicidade periférica dos agentes
antineoplásicos não é fator limitante da dose, a sua ocorrência pode afetar
gravemente a qualidade de vida de pacientes com câncer, durante e após o
tratamento (Epstein et al., 2009; Brennan et al., 2010; Khattak, 2011; Argyriou et
al., 2012).
Relatos de dor dentária neuropática provocada pela neurotoxicidade de
quimioterápicos são citados na literatura (Peterson e Sonis, 1982; Rosenberg,
1986; Sonis et al., 1996; Antunes et al., 2004; Santos e Fernandes, 2006; Zadik et
al., 2010) e podem ser um desafio ao profissional diagnosticá-la.
A elucidação da dor neuropática orofacial induzida pela quimioterapia é
claramente requerida, ainda mais especificamente, a da dor pulpar neuropática,
cuja prevalência é indeterminada. Desta forma, pesquisas clínicas que busquem
compreender a associação da dor pulpar e o tratamento quimioterápico se fazem
indispensáveis. Assim como, traçar o perfil dos fatores e drogas que podem
desencadear a dor neuropática pulpar e estabelecer estratégias para prevenção e
controle desta condição, buscando o conforto e a qualidade de vida do paciente.
3
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 CÂNCER COLORRETAL
O câncer é considerado um problema de saúde pública mundial. A
Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou para o ano de 2030, cerca de 21,4
milhões de novos casos de câncer no mundo, 13,2 milhões de óbitos associados à
doença e cerca de 75 milhões de pessoas vivendo com câncer (INCA, 2014).
Atualmente, o câncer é responsável por aproximadamente 20% de todas as
mortes que ocorrem em países economicamente desenvolvidos e 10% nos países
considerados de baixa renda. O crescimento na incidência de câncer se deve ao
aumento da idade populacional e à maior exposição a fatores de risco como o
tabagismo, alcoolismo, dietas nutricionalmente pobres, sedentarismo e infecções
(Petersen, 2009).
O câncer de cólon e reto é mais frequente nos países desenvolvidos
(Stewart e Kleihues, 2003). No Brasil, a estimativa das taxas brutas de incidência
de câncer de cólon e reto para o ano de 2014 seria de aproximadamente 33 mil
casos (INCA, 2014). Ao se excluir a incidência de tumores de pele, não
melanoma, o câncer de cólon e reto em homens é o segundo mais frequente na
região Sudeste (22,67/ 100 mil homens) e terceiro nas regiões Sul (20,43/ 100 mil
homens) e Centro-Oeste (12,22/ 100 mil homens) do país. Para as mulheres, é o
segundo mais frequente nas regiões Sudeste (24,56/ 100 mil mulheres) e Sul
(21,85/ 100 mil mulheres).
Dentre os principais sintomas do câncer colorretal estão: anemia,
sangramento retal, diarréia ou prisão de ventre (mudança no hábito intestinal),
perda de peso e dor abdominal (Astin et al., 2011). O diagnóstico é realizado por
meio da biopsia durante a colonoscopia e o estadiamento é realizado por meio do
exame físico, das tomografias de tórax, abdome e pelve e dosagem do antígeno
carcinoembrionário (Sociedade Brasileira de Cancerologia, 2011).
4
2.2 TRATAMENTO DO CÂNCER COLORRETAL
O estágio clínico-patológico continua sendo o fator prognóstico mais
importante no câncer colorretal. O sistema tumor-nódulo-metástase (TNM) da
American Joint Committee on Cancer (2010) é o mais utilizado para definir a
extensão da doença ou estadiamento, e serve de referência para predizer a
probabilidade de sobrevivência em 5 anos (Sociedade Brasileira de Cancerologia,
2011).
O tratamento do câncer colorretal, de um modo geral, depende do
estadiamento clínico do tumor (Tabela 1) no momento do diagnóstico e consiste
no tratamento cirúrgico que pode ou não ser associado à quimioterapia (André et
al., 2004). O tratamento quimioterápico, mesmo quando instituído com intuito
paliativo, tem demonstrado um aumento na sobrevida dos pacientes e melhora da
qualidade de vida (De Gramont et al., 2000; Andre et al., 2004; Grothey et al.;
Goldberg, 2006).
Tabela 1. Estadiamento clínico do câncer colorretal (estágio anatômico)
Estádio T N M
0 Tis N0 M0
I T1-2 N0 M0
IIA T3 N0 M0 IIB/C T4 N0 M0
IIIA T1-2 N1 M0 IIIB T3-4 N1 M0
IIIC Qualquer T N2 M0 IV Qualquer T Qualquer N M1
Baseado na classificação proposta pela AJCC (American Joint Committee on Cancer), 2010.
Abreviaturas: Tis: carcinoma in situ T1: tumor infiltra a submucosa T2: tumor infiltra a muscular própria T3: tumor infiltra através da muscular própria aos tecidos pericolorretais T4: tumor invade outros órgãos ou estruturas e/ou perfura o peritônio visceral N0: sem metástases linfonodais N1: metástases em 1 a 3 linfonodos regionais
5
N2: metástases em 4 ou mais linfonodos regionais M0: sem metástases à distância M1: metástases à distância
De acordo com os protocolos de tratamento estabelecidos pela Sociedade
Brasileira de Cancerologia (2011), em pacientes diagnosticados com câncer
colorretal estadio III e IV, continua sendo aplicado o protocolo quimioterápico
adjuvante o esquema FOLFOX 4, que inclui: Oxaliplatina (OXL), Leucovorin (LV) e
Fluorouracil (5-FU) de acordo com o descrito na Tabela 2 (De Gramont et al.,
2000; Andre et al., 2004; Goldberg, 2006).
Tabela 2. Descrição do esquema quimioterápico FOLFOX 4
Quimioterápico Concentração Via de administração Dia do ciclo
Oxaliplatina 85 mg/m2 EV* em 2h *D1
Leucovorin 200 mg/m2 EV em 2h D1 e *D2
Fluorouracil 400 mg/m2 EV bolus D1 e D2
Fluorouracil 600 mg/m2 EV em 22h D1 e D2
*EV: Via endovenosa. D1: dia 1 do ciclo. D2: dia 2 do ciclo
Intervalo de 14 dias, 12 ciclos
A OXL é um análogo da platina diaminocicloexano de terceira geração com
significante atividade no câncer colorretal, comumente utilizado em combinação
com o 5-FU e LV (De Gramont et al., 2000; André et al., 2004; Goldberg et al.,
2006; Amptoulach e Tsavaris, 2011). Seu mecanismo de ação consiste na
formação do complexo diamina-platina que reage com água e interage com o DNA
celular, resultando em ligações inter e intracadeias tendo como consequência a
desnaturação local da cadeia de DNA (Raymond et al., 1997; De Gramont et al.,
2000; André et al., 2004; Goldberg et al., 2006). Desta forma, ocorre a inibição da
síntese e posterior formação de novas moléculas nucléicas de DNA. A replicação
e posterior separação do DNA são inibidas, da mesma forma que,
6
secundariamente, é inibida a síntese do RNA e das proteínas celulares (Wilson et
al., 2002; Goldberg et al., 2006; ANVISA, 2009).
2.3 CONSEQUENCIAS DA QUIMIOTERAPIA FOLFOX 4
A dose administrada de um quimioterápico deve ser ajustada de acordo
com a tolerabilidade de cada paciente. Entre as reações adversas muito comuns
da OXL (>10%) se observa: anemia, neutropenia, trombocitopenia, neuropatia
periférica, sintomas neurosensoriais agudos, como parestesia transitória,
disestesia e hipoestesia de extremidades e disgeusia (Wilson et al., 2002;
ANVISA, 2008; Argyriou et al., 2008). Tais efeitos adversos podem limitar a dose
da droga antineoplásica e comprometer a efetividade da terapia (Epstein et al .,
2009; Brennan et al., 2010; Khattak, 2011; Argyriou et al., 2012).
A neuropatia periférica induzida pela quimioterapia é caracterizada por
parestesia ou disestesia distal e perioral, perda sensorial, disestesia
laringofarÍngea, fasciculações visíveis, alterações de voz, ptose e alterações do
campo visual, câimbras musculares, supressão dos reflexos tendinosos profundos,
alterações de propriocepção, ataxia e dores neuropáticas. Essa neuropatia
periférica é considerada o principal efeito adverso dose-limitante de muitos
agentes antineoplásicos, incluindo cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, vincristina,
taxol, suramina, talidomida ou bortezomibe (Wilson et al., 2002; André et al., 2004;
Richardson et al., 2006; Benoliel et al., 2007; Binder et al., 2007; Fisher e Epstein,
2008; Wang et al., 2007; Park et al., 2008; Windebank e Grisold, 2008; Wolf et al.,
2008; Authier et al., 2009; Epstein et al., 2009; Amptoulach e Tsavaris, 2011;
Zedan et al., 2014).
7
2.3.1 DOR NEUROPÁTICA OROFACIAL
A dor manifestada no paciente oncológico pode ser atribuída ao próprio
tumor ou ao tratamento. Mecanismos nociceptivo e neuropático podem estar
associados à dor, pois a quimioterapia é uma terapia citotóxica (Epstein et al.,
2010).
A dor na região orofacial é considerada comum em pacientes oncológicos,
principalmente em pacientes com câncer em região de cabeça e pescoço, sendo
que cerca de 50% dos pacientes apresentam sintomatologia em mandíbula,
maxila, dentes e periodonto (Epstein et al., 2010). A rica inervação da região da
cabeça e pescoço, particularmente na região orofacial, torna esta área susceptível
a danos nervosos. As características clínicas da neurotoxicidade dependem do
tipo de agente envolvido e do sítio de ação – variando de neuropatias motoras,
sensoriais e motoras ou exclusivamente sensoriais, com ou sem insuficiência
autônoma (Epstein et al., 2009; Brennan et al., 2010). Mesmo quando a
neurotoxicidade dos agentes antineoplásicos não é fator limitante da dose, a sua
ocorrência pode afetar gravemente a qualidade de vida de pacientes com câncer,
durante e após o tratamento (Epstein et al., 2009; Brennan et al., 2010; Khattak,
2011; Argyriou et al., 2012).
A dor, provocada pela neurotoxicidade, geralmente está relacionada à
toxicidade aguda e se manifesta no início do tratamento (Epstein et al., 2007;
Benoliel et al., 2007). Diversos pontos da distribuição dos nervos trigeminal e
glossofaríngeo podem ser afetados, principalmente a articulação
temporomandibular, mandíbula, dentes inferiores e ouvidos (McCarthy e Skillings,
1992; Epstein et al., 2007, 2009). A neurotoxicidade crônica do agente depende da
dose total cumulativa e do tipo de droga usada (Argyriou et al., 2008; Gamelin et
al., 2002).
Relatos de dor dentária neuropática provocada pela neurotoxicidade
induzida pela terapia citotóxica são citados na literatura (Peterson e Sonis, 1982;
8
Rosenberg, 1986; Sonis, Fazio e Fang, 1996; Antunes; Ribeiro e Filho, 2004;
Santos e Fernandes, 2006; Zadik et al., 2010) e podem ser um desafio ao
profissional diagnosticá-la.
A neurotoxicidade do quimioterápico pode envolver os nervos bucais e
provocar dor odontogênica, que pode ser aguda localizada ou generalizada, sem
sinais clínicos de cárie, doenças periodontais ou outras infecções bucais, sendo
descrita como semelhante à dor de uma pulpite. (Antunes; Ribeiro e Filho, 2004;
Santos e Fernandes, 2006; Zadik et al., 2010). O tratamento é sintomático e a
involução da dor se dá após a suspensão da medicação. No entanto, quando há
manutenção da persistência dos sintomas, mesmo após a suspensão da droga,
pode se observar evolução do quadro clínico em necrose pulpar, e em casos mais
graves, evolução para abscesso dento-alveolar (Sonis et al., 1996; Santos e
Fernandes, 2006). Nos casos de abscesso, a atuação rápida na remoção do foco
de infecção pelo cirurgião dentista é de fundamental importância com o fim de se
evitar uma repercussão sistêmica desta infecção local.
A neurotoxicidade representa cerca de 6% das complicações bucais dos
pacientes em tratamento quimioterápico (Antunes et al., 2004; Chaveli-López,
2014). No entanto, ainda não está bem estabelecido se o mecanismo da dor
pulpar é neuropático ou nociceptivo/inflamatório (Bennett, 2004). Até o presente
momento, na literatura científica internacional, poucas pesquisas avaliaram ou
reportaram o efeito direto da quimioterapia na polpa dentária humana (Rosenthal
et al., 1984; Zadik et al., 2010).
McCarthy e Skillings (1992a) avaliaram a dor orofacial em pacientes com
câncer de mama tratados com vincristina. A maioria dos sintomas da
neurotoxicidade orofacial ocorreu durante a primeira semana do tratamento, sendo
que neste período, 50% dos pacientes foram afetados, 22% relataram dor severa,
e 12% moderada. Os autores ainda descreveram que a dor e os sintomas
tornaram-se mais leves e pouco frequentes nas semanas subsequentes. Os
pacientes foram acompanhados até a oitava semana do tratamento.
9
Ainda no mesmo ano, McCarthy e Skillings (1992b) realizaram um estudo
coorte prospectivo para investigar a ocorrência de dor orofacial em pacientes
tratados com vincristina. Dos 40 pacientes avaliados, 55% apresentaram
neurotoxicidade no sintoma de dor orofacial. O sintoma iniciava cerca de três dias
após a administração da vincristina, e tinha duração de 2 dias. A dor foi distribuída
em diversos pontos dos nervos trigêmeo e glossofaríngeo, incluindo a articulação
temporomandibular, mandíbula (sem especificação), garganta, ouvidos, dentes,
língua, pescoço, olhos, boca, lábios e até mesmo região edentula.
Poucos trabalhos reportam o efeito direto da quimioterapia na polpa
dentária humana. Rosenthal et al. (1984) avaliaram por meio de teste elétrico a
sensibilidade pulpar de pacientes com doença de Hodgkin tratados com vincristina
antes e após a quimioterapia, durante 4 meses. Os autores não encontraram
diferença significativa entre os pacientes avaliados do grupo tratado e grupo
controle, no entanto, este estudo apresenta uma limitação importante, visto que
foram realizados teste elétrico na polpa dental de apenas 2 pacientes em
tratamento com vincristina e em 1 paciente do grupo controle.
Zadik et al. (2010) relataram o caso de um paciente em tratamento para
linfoma não-Hodgkin, o qual apresentou odontalgia induzida pela neurotoxicidade
do tratamento quimioterápico. De acordo com os autores, o paciente apresentou 2
episódios de dor pulpar intensa em dentes hígidos. No primeiro episódio, o
paciente relatou dor intensa (9/10) no primeiro molar inferior direito, 3 dias após a
infusão de ciclofosfamida, e o segundo episódio de dor intensa (10/10) no
segundo molar inferior esquerdo, no primeiro dia de infusão do segundo ciclo de
ciclofosfamida. Ao exame clínico e radiográfico, o paciente não apresentou
alterações dignas de nota, no entanto, a dor não era controlada mesmo após o
uso de analgésicos opiódes (oxicodona 30mg/4h). A resolução da odontalgia se
deu somente após realização da pulpectomia, proporcionando alívio imediato ao
paciente. Ao exame histopatológico, não foram detectadas células tumorais do
linfoma ou células inflamatórias nas polpas extirpadas.
10
2.3.2 NEUROTOXICIDADE DA OXL
A neuropatia periférica é considerada o principal efeito adverso dose-
limitante de muitos agentes antineoplásicos (McCarty e Skillings, 1992a; Wilson et
al., 2002; André et al., 2004; Wang et al., 2007; Windebank e Grisold, 2008;
Amptoulach e Tsavaris, 2011; Zedan et al., 2013). A associação do uso da OXL e
a neuropatia periférica distal de pacientes oncológicos está bem estabelecida na
literatura (Gamelin et al., 2002; Wilson et al., 2002; Land et al., 2007; Wang et al.,
2007; Amptoulach e Tsavaris, 2011; Park et al., 2012; Vatandoust et al., 2014).
A neuropatia induzida pela OXL pode se manifestar por meio de uma
síndrome aguda, transitória, durante ou imediatamente após a primeira infusão; e
por meio de uma síndrome crônica, cumulativa, que se desenvolve gradualmente,
e pode ser dose-limitante, sendo predominantemente uma disfunção sensorial
com parestesias distais (Gamelin et al., 2002; Zedan et al, 2014).
Tem se observado altas incidências de neuropatia periférica aguda
relacionada ao tratamento oncológico por meio de OXL, com taxas variando de
40% a 98% (Becouarn et al., 1998; De Gramont et al., 2000; Gamelin et al., 2002;
Kemeny et al. 2004; Andre 2004; Land 2007; Wang 2007; Park et al., 2012;
Vatandoust et al., 2014). Esta neurotoxicidade aguda se manifesta principalmente
por meio de sintomas sensoriais, como disgeusia, parestesia, disestesia e
hipoestesia em extremidades e região orofacial (Wilson et al., 2002; Marshall et
al., 2004; Argyriou et al., 2008). Adicionalmente, outros sintomas são
ocasionalmente observados, e podem se manifestar de forma associada ou
isolada, como a disfunção de nervos cranianos, incluindo: ptose, diplopia;
afonia/disfonia/rouquidão, algumas vezes descrito como paralisia nas cordas
vocais, sensação anormal na língua ou disartria, alguma vezes descrito como
afasia; dor ocular, facial ou neuralgia do trigêmeo; diminuição da acuidade visual e
distúrbios no campo visual. Complementarmente, foram observados os seguintes
sintomas: dormência ou queimação na mandíbula, contrações musculares
11
involuntárias, contração espasmódica muscular, mioclonos, coordenação motora
anormal, modo de andar anormal, ataxia, distúrbios de equilíbrio, rigidez no tórax
ou garganta, e dor (Gamelin et al., 2002; Passeto et al., 2006; ANVISA, 2008;
Argyriou et al., 2008; Zedan et al., 2014). A disestesia faringolaríngea pode
ocorrer entre 1 a 2% dos pacientes (Gamelin et al., 2002; Kumiali et al., 2010). É
um sintoma preocupante, sendo esta caracterizada por sensações subjetivas de
disfagia ou dispneia (sensação de asfixia), sem qualquer evidência de insuficiência
respiratória (sem cianose ou hipóxia) ou de laringoespasmo ou broncoespasmo
(sem estridor ou sibilos) (ANVISA, 2008).
Um fator desencadeante para a neurotoxicidade aguda, em pacientes
tratados com OXL, é a alteração de temperatura de alimentos, bebidas e objetos
frios e até mesmo diminuição da temperatura climática (Gamelin et al., 2002;
Wilson et al., 2002; Argyriou et al. 2008).
Na manifestação crônica da síndrome, o sintoma mais comum é a
parestesia distal não associada a variações de temperatura, que persiste entre os
ciclos do tratamento quimioterápico, podendo aumentar com o acúmulo das doses
no organismo. A sua progressão pode gerar ataxia sensorial e comprometimento
funcional pelo déficit de coordenação sensório-motora fina (Gamelin et al., 2002).
Uma predisposição geral para o desenvolvimento da neurotoxicidade foi
observada em feixes nervosos previamente danificados pelo diabetes mellitus,
consumo de álcool (Vantadoust et al., 2014) ou em pacientes que apresentavam
neuropatia prévia ao tratamento oncológico (Authier et al., 2009). Adicionalmente,
foi descrita em pacientes com que apresentaram mucosite quimio-induzida
(Coderre et al., 1993).
Diante da necessidade de padronizar a graduação dos eventos adversos
em oncologia, Grupos em Oncologia da América do Norte e o Canadá - National
Cancer Institute (NCI) estabeleceram um conjunto de definições para a
classificação de toxicidades, em 1983, chamado "National Cancer Institute’s
Common Toxicity Criteria - NCI-CTC (Critérios comuns de toxicidade)" (National
12
Cancer Institute, 2010). O guia foi sendo reformulado, e passou a ser usado
mundialmente como padrão no relato de eventos adversos em oncologia clínica e
em estudos clínicos. Finalmente, em 2003, os CTCs foram revisados e ampliados,
e foram publicados pelo NCI como Common Terminology Criteria for Adverse
Events (CTCAE). Essa classificação já se encontra na versão 4.3, publicada em
2010 (National Cancer Institute, 2010; Simão et al., 2012).
Gamelin et al., em 2002, encontraram neurotoxicidade grau 3 (NCI-CTC),
em 18% dos pacientes, e grau 2 em 29% dos pacientes, em um estudo
randomizado. Este estudo revelou que, no início do tratamento, a incidência e
graduação foram menores, e nos ciclos finais, os sintomas foram mais comuns
(25% após 12 ciclos, 50% após 14 ciclos), indicando a manifestação da síndrome
crônica.
No estudo clínico MOSAIC (Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-
Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer), a incidência
de neuropatia periférica foi encontrada em 92,1% dos pacientes acompanhados,
sendo de grau 2 ou 3, durante o tratamento, em 40% dos pacientes avaliados
(André et al., 2004).
Tournigand et al. (2006) avaliaram uma nova estratégia de tratamento, com
o emprego intermitente de OXL, com esquema FOLFOX 7, baseado em um
simplificado esquema de LV + 5-FU com OXL em alta dose. Seiscentos e vinte
pacientes, sem tratamento prévio, foram aleatoriamente divididos em dois grupos.
Para o grupo controle, FOLFOX 4 foi administrado a cada 2 semanas, e o grupo
teste foi tratado com FOLFOX 7, administrado por seis ciclos, seguido de
manutenção de 5-FU + LV sem OXL por 12 ciclos, e reintrodução da OXL por mais
seis ciclos. Toxicidade grau 3 ou 4 (NCI-CTC) foi observada em 54,4 % dos
pacientes no grupo controle versus 48,7 % dos pacientes no grupo teste. A partir
do ciclo 7, poucos pacientes experimentaram grau 3 ou 4 de toxicidade com o
regime FOLFOX7. Neuropatia sensorial grau 3 foi observada em 17,9% dos
pacientes no grupo FOLFOX 4 versus 13,3 % dos pacientes no grupo FOLFOX 7.
13
Binder et al. (2007) pesquisaram as características somatossensoriais e
tipos de dor em pacientes com neuropatia aguda induzida pela OXL. Para isso,
avaliaram 16 pacientes tratados com FOLFOLX 4, com o câncer gastrointestinal.
Do total, 9 pacientes apresentaram sintomas dolorosos, todos provocados pelo
frio, ou hiperalgesia mecânica, em membros e região orofacial. Dois deles,
adicionalmente, relataram dor espontânea nas mãos. Outros 7 pacientes não
tiveram nenhuma experiência dolorosa. A hiperalgesia térmica indica a
sensibilização do sistema nervoso periférico, enquanto que a hiperalgesia
mecânica é associada a sinais de sensibilização no sistema central. Isso reforça a
justificativa para o tratamento com anticonvulsivantes e antidepressivos, e
promove pesquisas sobre canal iônico e mecanismos receptores relacionados.
Land et al. (2007), em um estudo randomizado e multicêntrico, compararam
a eficácia de bolus adjuvantes fluorouracil e leucovorina (FULV) versus FULV com
oxaliplatina (FLOX) em pacientes estágio II ou III de câncer de cólon, e também
compararam a neurotoxicidade entre os tratamentos. Na avaliação da
neurotoxicidade foram incluídos 400 pacientes. Durante o tratamento, os pacientes
que receberam a OXL relataram significativamente mais toxicidade em mão e pé
(dor induzida pelo frio - 26% FLOX x 2,6% FULV) e fraqueza geral (fraqueza
moderada em 27,4% FLOX x 16,2% FULV). Os autores concluíram que a OXL
provoca uma neurotoxicidade significativa, sentida principalmente nas mãos e nos
pés. Contudo, na minoria dos pacientes a neurotoxicidade foi de longa duração.
Ta et al. (2009) instituíram modelos em camundongos para avaliar a
neuropatia induzida por OXL e cisplatina, usando doses semelhantes à aquelas
utilizadas em pacientes. Os camundongos foram tratados com injeção
intraperitoneal diária, durante 5 dias, seguido por 5 dias de repouso, durante dois
ciclos . A dose cumulativa total foi de 23 mg/kg de cisplatina e 30 mg/kg de OXL.
Foram realizadas avaliações comportamentais incluído placa fria, von Frey, calor
radiante, imersão da cauda, força de preensão e comportamento exploratório, no
início da pesquisa, e em intervalos semanais durante 8 semanas. Após dois ciclos
14
de tratamento, os ratos dos grupos de tratamento demonstraram alodínia
mecânica significativa, em relação ao grupo controle. Além disso, o grupo da
cisplatina apresentou hiperalgesia térmica nas patas traseiras e na cauda, e o
grupo da OXL desenvolveu hiperalgesia ao frio, significativo, nas patas traseiras.
Argyriou et al., em 2012, realizaram uma pesquisa prospectiva da incidência
e do padrão de neuropatia periférica induzida por OXL. Cento e cinquenta
pacientes tratados com FOLFOX 4 ou XELOX (OXL+ capecitabina - Xeloda) foram
acompanhados durante a quimioterapia. Os pacientes tratados com FOLFOX 4 ou
XELOX manifestaram taxas de incidência e gravidade semelhantes da neuropatia
periférica aguda induzida pela OXL. No entanto, no grupo FOLFOX 4 foi associado
o aumento da incidência da neurotoxicidade crônica, com uma dose cumulativa
muito semelhante da OXL em ambos os grupos. Dos 77 pacientes desse grupo,
84,4% reportaram algum sintoma de neurotoxidade aguda, e 83,1% sintomatologia
da toxidade cumulativa.
Em 2014, Vatandoust et al. realizaram um estudo retrospectivo para avaliar
a frequência da persistência da neuropatia periférica em membros superiores e
inferiores, em pacientes que receberam a OXL no tratamento de câncer colorretal.
Foram selecionados pacientes que receberam a primeira dose da quimioterapia
pelo menos 20 meses antes. A gradação dos sintomas foi baseada nos critérios
do “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE) (versão 4.03)
para neuropatia sensorial. Vinte e sete pacientes responderam o questionário.
Vinte e três casos (85,2%) receberam a combinação de 5-FU + OXL, e 4 casos
(14,8%), a combinação de capecitabina + OXL. Vinte e cinco pacientes (93%)
apresentaram sintomas de neuropatia periférica em algum momento do
tratamento. No momento do preenchimento do questionário, 17 pacientes ainda
eram sintomáticos, sendo 12 pacientes com sintomatologia grau 2 ou 3. Os
participantes que receberam mais de 900 mg/m2 de OXL tiveram um risco
significativamente maior de neuropatia persistente grau 2 ou 3. Houve uma
15
tendência de aumento do risco de neuropatia persistente de qualquer grau entre
os participantes com histórico de uso regular de álcool.
Até o presente momento, não se tem conhecimento na literatura científica
internacional de nenhuma droga que tenha se mostrado eficaz na prevenção ou
tratamento da neuropatia periférica induzida pelo tratamento quimioterápico
(Authier et al., 2009; Gutiérrez et al., 2010; Argyriou et al., 2012; Kono et al., 2011;
Grothey et al., 2011; Loprinzi et al., 2014). No entanto, os neuroprotetores são
possibilidades terapêuticas para a neurotoxidade, com o intuito de amenizar os
sintomas. Diversos agentes foram testados como neuroprotetores da neuropatia
induzida pela OXL, tais como: vitamina B1, vitamina B12, vitamina C, vitamina E,
vitamina B6, e vitamina B9, além de acetyl-L-carnitina, glutamina (Wang et al.,
2007; Strasser et al., 2008), ácido alfa-lipóico, amifostina (Penz et al., 2001),
pregabalina, carbamazepina e gabapentina (Lersch et al., 2002), glutationa
(Cascinu et al., 2002), xaliprodeno (Gibson et al., 2006) e infusão de
Cálcio/Magnésio (Ca/Mg) (Wolf et al., 2008; Paice, 2009; Gutiérrez et al., 2010,
Pachman et al., 2011; Weickhardt, Wells e Messersmith, 2011).
A administração intravenosa de gluconato de cálcio e sulfato de magnésio,
antes e após a infusão de OXL, é uma abordagem farmacológica, ainda
controversa (Argyriou et al., 2012; Gamelin et al., 2004; Gamelin et al., 2008).
Acredita-se que a infusão de Ca/Mg seria benéfica, devido ao fato que o oxalato
metabolizado por este fármaco cursar com a quelação do cálcio e magnésio, que
são elementos importantes na função dos canais iônicos das membranas
nervosas. O cálcio extracelular aumentado poderia se ligar ao canal de sódio e
fechá-lo, diminuindo a hiperexcitabilidade neuronal (Gamelin et al., 2004; Gamelin
et al., 2008; Knijn et al., 2011). No entanto, estudos recentes não encontraram
diferenças entre os grupos teste e controle, portanto, não sustentando o benefício
de tal medida (Kono et al., 2011; Grothey et al., 2011; Argyriou et al., 2012;
Loprinzi et al., 2014).
16
A disgeusia ou alteração do paladar é uma queixa comum entre os
pacientes com câncer, submetidos à quimioterapia. Conforme relatado na
literatura, alguns fármacos quimioterapêuticos, incluindo a cisplatina e os
derivados da platina, doxorubicina, 5-FU, docetaxel, paclitaxel (Ackerman e
Kasbekar,1997, Imai et al., 2013) e FOLFOX 6 (Ishikawa et al., 2013) podem
induzir a disgeusia
Ishikawa et al., em 2013, avaliaram 356 pacientes em quimioterapia
ambulatorial. Desses pacientes, 156 (43,8%) apresentaram disgeusia. A incidência
de disgeusia foi maior nos pacientes que receberam FOLFOX 6 (OXL+ 5-FU+ LV),
o docetaxel, paclitaxel, o docetaxel + ciclofosfamida ou epirrubicina +
ciclofosfamida do que nos que receberam outros regimes. A qualidade da
disgeusia foi difícil de definir, no entanto as mudanças nas sensações gustativas
eram sutis para o gosto salgado e umami. Concluem que esta alteração pode
reduzir significativamente a qualidade de vida dos pacientes submetidos à
quimioterapia para o câncer.
Embora a disgeusia seja um efeito adverso comum em pacientes de
quimioterapia, esta alteração não tem sido avaliada utilizando métodos objetivos.
Em 2013, Imai et al. empregaram tiras gustativas impregnadas de sal para avaliar
objetivamente a disgeusia em 38 pacientes em quimioterapia e grupo controle. A
disgeusia ocorreu em 38,8 % (14 /38) dos pacientes, e foi mais prevalente em
pacientes tratados com 5 - FU ou os seus análogos orais (48,1%, 13/27), seguido
pela terapia derivada da platina (4/16, 25%) e pela terapia baseada em taxanos
(2/5, 40%).
17
3 PROPOSIÇÃO
Este estudo propôs avaliar a existência da associação entre o uso do
protocolo quimioterápico FOLFOX 4 e manifestações de neuropatias orofaciais
sensoriais localizadas em dentes, periodonto, língua, mucosa e semimucosa dos
lábios, mucosa bucal, músculos e pele da face.
18
4 MATERIAL E MÉTODOS
O presente estudo foi avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética em
Pesquisa da Faculdade de Odontologia de Piracicaba – UNICAMP
(FOP/UNICAMP), sob o protocolo 139/2012 (Anexo 1).
Para realização deste estudo, foram selecionados 48 pacientes
diagnosticados com adenocarcinoma de cólon (submetidos ou não a tratamento
cirúrgico prévio) tratados no Hospital do Câncer de Cascavel/UOPECCAN (União
Oeste Paranaense de Estudos e Combate ao Câncer) por meio do esquema
quimioterápico FOLFOX 4, no período de novembro de 2012 a abril de 2014. Para
serem incluídos no estudo, os pacientes nunca apresentaram neuropatias
previamente ao início do tratamento quimioterápico, tais como: polineuropatia
diabética, neuralgia do trigêmeo.
Foram excluídos do estudo os pacientes que apresentaram dor referida de
tumor intracraniano, dor orofacial nociceptiva, ou ainda pacientes que não
concluíram os 12 ciclos, por alteração de protocolo do tratamento ou que
evoluíram a óbito.
A dose de OXL foi reduzida em 25% pela equipe médica responsável, ou os
ciclos espaçados para 21 dias, quando os pacientes apresentaram neutropenia ou
trombocitopenia severas, diarreia constante, parestesias persistentes entre os
ciclos do tratamento quimioterápico e que interferiam em suas atividades diárias.
Juntamente com o protocolo quimioterápico FOLFOX 4, prescrevia-se Gluconato
de Cálcio, Sulfato de Magnésio, Dexametasona e Ondansetrona.
As informações clínicas, demográficas (gênero, idade), histórico da doença
e do tratamento (história médica, diagnóstico do câncer, estadio do tumor, cirurgia
prévia, neuropatia periférica prévia, medicação sistêmica, medicação tópica) foram
coletadas nos prontuários do pacientes.
19
Foram avaliadas as possíveis alterações sensoriais em dentes, periodonto,
língua, mucosa e semimucosa dos lábios, mucosa bucal, músculos e pele da face
decorrentes do tratamento com FOLFOX 4. Primeiramente, foi realizada a
anamnese (Apêndice I) e confirmadas as informações coletadas no prontuário dos
pacientes. Em seguida, os pacientes foram avaliados clinicamente por um
cirurgião-dentista para realização dos exames extra-oral e intra-oral, com o intuito
de verificar alterações dentais, periodontais e presença de infecções
odontogênicas.
Na sequência, os pacientes foram submetidos à aplicação de um
questionário e avaliação física (Apêndice II), para a pesquisa de alterações
sensoriais, sendo esta etapa executada nas quatro avaliações da pesquisa (A1,
A2, A3 e A4). Os critérios avaliados incluíram presença ou ausência de dor,
parestesia ou disestesia distal e orofacial, disgeusia, disestesia laringofaríngea,
disartria, disfagia, câimbra muscular e perda de sensibilidade tátil facial.
Os pacientes que relataram odontalgia prévia foram excluídos do estudo
pois não foram condicionados previamente. Na ocorrência da odontalgia no
decorrer do tratamento, o paciente era submetido a exame clínico e radiográfico
(Apêndice III) para estabelecer etiologia e diagnóstico da dor pulpar no
determinado elemento dental ou região álgica.
Primeira Avaliação (A1): foi realizada no dia programado para iniciar a
quimioterapia (ciclo 1) antes da infusão da droga.
Segunda Avaliação (A2): foi realizada no segundo ou terceiro ciclo o
tratamento quimioterápico, em média 14 a 28 dias após o primeiro ciclo.
Terceira Avaliação (A3): foi realizada aproximadamente 3 meses após o
início do tratamento quimioterápico (ciclo 6 a 8).
Quarta Avaliação (A4): foi realizada concomitantemente ao último ciclo de
quimioterapia (ciclo 12), aproximadamente 6 meses após o início do tratamento
quimioterápico (ciclo 1).
20
Os algoritmos utilizados para graduar os sintomas neuropáticos foram
baseados no CTCAE – versão 4.3, para neuropatia sensorial e parestesia (Tabela
3).
Para a realização do teste, o sintoma de parestesia foi definido como
sensação anormal espontânea vivenciada na ausência de estimulação específica
(no caso de dormência ou formigamento) e disestesia foi classificada como
sensações anormais, desagradáveis ou dolorosas, espontâneas ou após um
estímulo não doloroso (no caso, choque ao frio) (Campbell e DeJong, 2005).
Um teste sensorial foi realizado para avaliação de perda de sensibilidade
tátil na face. Para percepção de tato leve, foi utilizado o pincel do martelo de Buck,
com multifilamentos de nylon, passando nos lados direito e esquerdo da face, na
região dos dermátomos V1/V2/V3 do nervo trigêmeo, com estímulo não
suficientemente pesado para produzir pressão nos tecidos subcutâneos.
21
Tabela 3. Critério para gradação da toxicidade baseado no Common Terminology
Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v4.3)
Sintoma Grau
1 2 3 4
Parestesia Sintomas leves
Sintomas moderados; limitação das atividades da vida diária
Sintomas graves; limitação do autocuidado
-
Definição: A desordem caracterizada por distúrbios funcionais de neurônios sensoriais, resultando em sensações cutâneas anormais de formigamento, dormência, pressão, frio e calor que são experimentadas na ausência de um estímulo.
Disestesia
Alteração sensorial leve
Alteração sensorial moderada; limitando as atividades da vida diária
Alteração sensorial grave; limitando o autocuidado
-
Definição: Um distúrbio caracterizado pela distorção da percepção sensorial, resultando em uma sensação desagradável ou dolorosa, sendo espontânea ou provocada por estímulo normalmente não doloroso.
Disgeusia
Alteração do paladar, mas nenhuma mudança na dieta
Alteração do paladar, com mudança na dieta; sabor nocivo ou desagradável; perda de sabor
- -
Definição: Um distúrbio caracterizado por uma experiência sensorial anormal com o sabor dos alimentos, que pode estar relacionada com um decréscimo no sentido do olfato.
Disartria
Fala arrastada ligeiramente
Insuficiência moderada da articulação ou fala arrastada
Grave comprometimento da articulação ou fala arrastada
-
Definição: Um distúrbio caracterizado pela fala lenta e arrastada, resultante de uma incapacidade de coordenar os músculos usados na fala.
Disfagia
Sintomático, capaz de comer dieta regular
Sintomático e alteração ao comer/engolir
Alteração severa ao comer/ engolir; alimentação por sonda ou indicação de hospitalização
Risco de morte; intervenção urgente
Definição: Um distúrbio caracterizado pela dificuldade de deglutição.
Disestesia laringofaríngea
Sintomas leves; nenhuma ansiedade
Sintomas moderados; ansiedade leve, mas sem dispnéia; curto período de observação, indicação de ansiolítico; limitação das atividades diárias
Sintomas graves; dispnéia e dificuldade de deglutição; limitação do autocuidado
Risco de morte
Definição: Distúrbio caracterizado por uma sensação desconfortável persistente na área da laringofaringe
22
Figura 1. Teste de sensibilidade tátil com filamentos de nylon
Figura 2. Distribuição periférica do nervo trigêmeo, ramos v1/v2/v3.
Por se tratar de um estudo descritivo, os resultados foram expressos em números
absolutos e em porcentagem.
23
5 RESULTADOS
Do total de 48 pacientes selecionados, 25 pacientes foram excluídos do
estudo. Os motivos da exclusão foram: óbito (5 pacientes), por apresentarem dor
por mecanismo nociceptivo/inflamatório (2 pacientes), por não completarem os 12
ciclos propostos para a avaliação por mudança de protocolo quimioterápico (11
pacientes) ou por interrupção do tratamento para procedimento cirúrgico (7
pacientes).
A média de idade da população estudada foi de 57 anos, variando entre 39
a 70 anos de idade. Foram avaliados 10 (43%) pacientes do gênero masculino e
13 do gênero feminino (57%). As características clínicas dos 23 pacientes
inseridos na amostra estão descritas na Tabela 4.
Tabela 4. Características demográficas dos sujeitos da pesquisa (n = 23)
Variável Categoria Frequência (%)
Gênero
Masculino 10 (43%)
Feminino 13 (57%)
Estadiamento do tumor
I 0
II 0
III 15 (65%)
IV 8 (35%)
Cirurgia prévia
Sim 15 (65%)
Não 8 (35%)
Tratamento quimioterápico prévio
Sim 3 (13%)
Não 20 (87%)
24
O perfil odontológico dos pacientes avaliados no momento A1 está
representado na Tabela 5. Dos 23 pacientes avaliados, a higiene oral foi
considerada ruim em 10 pacientes (43%). O critério utilizado foi a presença de
placa visível nos dentes presentes ou resíduos alimentares em rebordo ou
próteses. Dos 8 pacientes desdentados superior e inferior, 7 utilizavam prótese
total (PT) superior e inferior, e apenas 1 somente a PT superior. Um paciente
portador de PT superior e inferior teve o uso descontinuado, pois as próteses
estavam desadaptadas, favorecendo o aparecimento de mucosite oral. Além deste
paciente, 2 dos 4 pacientes portadores de PT superior e Prótese parcial removível
(PPR) inferior estavam com as próteses mal adaptadas. Quinze pacientes eram
dentados parcial ou total. Destes, 6 pacientes (40%) apresentaram cálculo
supragengival e 6 pacientes (40%) tinham restauração insatisfatória ou cárie.
Tabela 5. Perfil odontológico dos pacientes (n = 23)
Condição Bucal Pacientes n (%)
Desdentados total superior e inferior
Portadores de PT superior e inferior
Portadores de PT superior somente
8 (34,78%)
7 (30,43%)
1 (4,34%)
Desdentados total superior e parcial inferior
Portadores de PT superior
Portadores de PPR inferior
4 (17,39%)
4 (17,39%)
1 (4,34%)
Desdentados parcial superior e inferior
Portadores de PPR superior e inferior
6 (26,10%)
1 (4,34%)
Dentição completa 5 (21,73%)
PT = Prótese Total; PPR = Prótese Parcial Removível
A mucosite oral foi registrada quando presente no momento da avaliação.
No total, 9 pacientes apresentaram o sintoma ao longo das avaliações, sendo 3
pacientes na A2, 4 pacientes na A3, 1 paciente na A4, e 1 paciente na A3 e A4.
25
As alterações sensoriais decorrentes do tratamento quimioterápico com
FOLFOX 4 na Tabela 6 e 7. Na Tabela 8 está a relação dos sintomas por
pacientes. A disgeusia foi a alteração sensitiva de maior incidência, sendo que 6
(26%) pacientes relataram alteração do paladar após segunda avaliação (entre 14
e 28 dias após o inicio do tratamento), 13 pacientes (57%) 3 meses após o início
do tratamento quimioterápico e 4 (17%) na última avaliação (6 meses após o inicio
o tratamento). Em uma análise subjetiva das limitações do paladar enfrentadas
durante o tratamento, entre os 13 pacientes que relataram a disgeusia, 9 (70%)
pacientes não souberam identificar quais sabores estiveram alterados durante a
alimentação, no entanto, 4 (30%) relataram não sentir o sabor salgado dos
alimentos. A média de duração da disgeusia foi de 3 dias, sendo o tempo máximo
de duração relatado 7 dias.
Quatro pacientes (18%) descreveram alterações de sensibilidade na região
orofacial. Em três pacientes (13%) a manifestação foi parestesia em mento, lábios
e ápice lingual, com média de duração de 2 a 3 dias após a infusão do
quimioterápico. Esses sintomas foram reportados na segunda avaliação (A2). Um
destes pacientes (4,3%) retornou com o sintoma de parestesia no ápice lingual na
última avaliação (A4). A disestesia orofacial foi relatada por apenas 1 paciente
(4,3%), na última avaliação (A4), reportando choque em lábios ao consumo de
alimentos frios.
Do total da amostra avaliada, nenhum paciente apresentou dor orofacial,
dor pulpar de origem neuropática, perda total da sensibilidade tátil do nervo
trigêmeo, disestesia lanríngofaríngea, disartria, câimbra muscular (músculos
mastigatórios) ou disfagia durante as quatro avaliações realizadas.
Na segunda avaliação realizada, 2 (9%) pacientes relataram parestesia em
mãos e pés, que durou dias, e na terceira avaliação, 8 pacientes (35%) relataram
o sintoma. Na última avaliação (A4), 10 pacientes (44%) reportaram parestesia
distal, sendo que dentre estes pacientes, em 70% (7) o sintoma permanecia entre
os ciclos. Disestesia em mãos e pés também foi relatada pelos pacientes, 4 (17%)
26
manifestaram esta alteração na segunda avaliação e 6 pacientes (24%) na terceira
avaliação (A3).
Tabela 6. Alterações sensoriais orofaciais induzidas pela quimioterapia (n = 23)
Sintomas de Neurotoxicidade A1 A2 A3 A4
Parestesia orofacial 0 (0%) 3 (13%) 0 (0%) 1 (4,3%)
Disestesia orofacial 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (4,3%)
Disgeusia 0 (0%) 6 (26%) 13 (57%) 4 (17%)
Dor orofacial 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Dor pulpar neuropática 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Perda total da sensibilidade (tátil) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Disestesia lanríngofaríngea 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Disartria 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Câimbra muscular (músculos
mastigatórios) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Disfagia 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Tabela 7. Alterações sensoriais distais induzidas pela quimioterapia (n = 23)
Outros sintomas de Neurotoxicidade A1 A2 A3 A4
Parestesia (mãos e pés) 0 (0%) 2 (9%) 8 (35%) 10 (44%)
Disestesia (mãos e pés) 0 (0%) 4 (16%) 6 (24%) 0 (0%)
27
Tabela 8. Descrição dos sintomas de neurotoxicidade por paciente
Paciente Gênero Idade
Sintomas de neurotoxicidade apresentados na avaliação
A1 A2 A3 A4
1 M 63 DG g2 DG g2 DG g2
2 M 75
3 F 45 PD; DG g1 PD
4 M 64 PD
5 F 61 PD PD; DG g1 PD
6 F 52
7 M 64 PD;PO (mento);
DG g2 DG g2 DG g1
8 M 63
9 F 68 DG g2 DG g2
10 F 69 DD DD; DG g1 PD
11 M 39
12 F 59 DG g2
13 F 58
DD;PD; DG g2
14 F 57 PO (língua); DG
g2 PD; DG g2
15 F 39
16 M 75 DG g2 PD
17 M 40
DD DD; PD PD; DG g1
18 F 51 DG g2 DG g2
19 M 54
DD; PD; DG g2
PD
20 F 67
21 F 58 DD DD; PD PD
22 F 42
DD; PO (lábios); DG g1
PD; DG g2 PD; PO (língua); DG g2
23 M 59
DD PD; DO (lábios)
Abreviações: M= masculino; F= feminino; DD = Disestesia Distal; DO = Disestesia Orofacial; PD = Parestesia Distal; PO= Parestesia Orofacial; DG = Disgeusia g1: grau 1, g2: grau 2
28
6 DISCUSSÃO
A OXL é considerada atualmente o principal agente quimioterápico
utilizado tanto para adjuvância quanto para o tratamento do câncer colorretal
metastático, sendo a sua taxa de resposta em torno de 53%. Além da
mielossupressão causada pela OXL, a maior causa de atraso no tratamento,
redução da dose e interrupção do uso é a neurotoxicidade associada ao
quimioterápico (de Gramont et al., 2000; André et al., 2004; Kiernan, 2007;
Khattak, 2011).
A incidência da neuropatia aguda secundária a OXL varia de 40% a
98% (de Gramont et al., 2000; Wilson et al., 2002; André et al., 2004; Grothey e
Goldberg, 2004; Passeto et al., 2006; Land et al., 2007; Argyriou et al., 2012;
Vatandoust et al., 2014). Neste estudo, dos 23 pacientes avaliados, cerca de 74%
apresentaram algum sintoma de neurotoxidade ao protocolo quimioterápico
FOLFOX 4.
A disgeusia e a parestesia foram os principais sintomas orofaciais relatados
pelos pacientes no presente estudo. A disgeusia manifestou-se principalmente na
metade do tratamento, persistindo em média de 2 a 3 dias em após a infusão do
FOLFOX 4. Entre a avaliação A2 e a A3 (metade do tratamento), mais que dobrou
o número de pacientes com disgeusia, enquanto que no final do tratamento, na
A4, o número de pacientes acometidos pelo sintoma foi menor que na A2. Este
fato indica a associação desse sintoma com a síndrome aguda da toxicidade, pois
é transitória, não persistindo entre ciclos, e não apresenta relação com o acúmulo
de dose.
Como este sintoma é bem prevalente em pacientes tratados com 5-FU
(Ackerman e Kasbekar,1997; Imai et al., 2013), não podemos afirmar se é uma
alteração da OXL ou do 5-FU, ou ainda, de ambos, pois não se encontram na
29
literatura pesquisas que avaliam a disgeusia com OXL sem associação com 5-FU,
ou mesmo trabalhos exclusivos com FOLFOX.
Este trabalho é pioneiro em avaliar a disgeusia exclusivamente em
pacientes submetidos à FOLFOX 4, porém as pesquisas do assunto não divergem
muito ao presente estudo. Ishikawa et al. (2013) encontraram a disgeusia em
43,8% dos pacientes avaliados, porém avaliaram diversos quimioterápicos,
estando o regime FOLFOX 6 entre as maiores incidências. No estudo de Imai et
al. (2013), 38.8% dos pacientes avaliados desenvolveram a disgeusia, e os
pacientes acima de 70 anos foram mais susceptíveis à alteração. Em pacientes
submetidos a 5-FU a disgeusia foi relatada em 48% dos pacientes, e dos
submetidos à derivados da platina, a incidência da disgeusia foi de 25%, mas os
autores não especificaram qual o quimioterápico estudado. A literatura não
apresenta trabalhos específicos para determinado quimioterápico ou protocolo de
uso, o que dificulta o confronto dos resultados.
Nenhum trabalho também correlacionou essa alteração com a condição
bucal do paciente. No presente estudo, dos 11 pacientes dentados superior, 9
pacientes apresentaram disgeusia, enquanto que, dos 12 pacientes portadores de
prótese total superior, apenas 4 pacientes reportaram o sintoma, sendo que, um
desses pacientes não fazia uso contínuo das próteses. Os botões gustativos ou
corpúsculos gustativos estão dispostos aleatoriamente pelo dorso da língua e pelo
palato, em menor número na epligote, na faringe e na laringe (Pellegrini et al.,
2005). Diante disso, podemos presumir que o paciente portador de prótese total
superior já possui uma sensação gustativa menor, podendo então, ter uma menor
percepção da alteração. Em relação à higiene bucal, 46% (6 pacientes) dos
pacientes com disgeusia a realizavam insatisfatoriamente, enquanto que 54% (7
pacientes) apresentavam boas condições de higiene bucal, no entanto, nenhum
paciente apresentava doença periodontal severa.
No presente estudo, a avaliação da disgeusia foi subjetiva, baseada no
CTCAE- versão 4.3 - por meio do relato do paciente, sendo observada uma maior
30
incidência de disgeusia grau 2. Em geral, a perda gustativa é mais acentuada no
paladar para os sabores salgado e amargo (Winkler et al., 1999). Os pacientes
avaliados, no geral, não distinguiram a alteração do sabor, mas 4 pacientes
relataram não sentir o salgado, dando preferências para alimentos doces.
Contudo, tal sintoma deve ser rotineiramente avaliado, com métodos objetivos,
para intervenções necessárias, pois as alterações de paladar podem comprometer
a nutrição do paciente e prejudicar sua qualidade de vida (Imai et al., 2013).
As alterações do paladar e do olfato são geralmente transitórias após a
quimioterapia (Fischer e Epstein, 2008). A principal causa da disgeusia em
pacientes com câncer é a ação do agente quimioterápico ou do tratamento
radioterápico sobre a renovação das células do epitélio bucal e os efeitos desses
tratamentos sobre as ramificações dos nervos bucais, as papilas gustativas e
receptores olfativos (Epstein et al., 2002; Just et al., 2005; Chaveli-López, 2014).
Outros mecanismos também podem estar relacionados, com modificações nas
concentrações de sódio, potássio e cálcio nos receptores das células das papilas
gustativas (Cowart, 2011). A alteração do paladar pode prejudicar a qualidade de
vida dos pacientes (Bernhardson et al., 2007), diminuir o apetite e ingestão
nutricional (Brisbois et al., 2006), o que leva à perda de peso involuntária e
finalmente, a desnutrição (Hutton et al., 2007).
Poucos estudos reportam a manifestação orofacial da neurotoxicidade
separadamente. A manifestação da parestesia na região orofacial foi reportada em
3 pacientes por Wilson et al., em 2002. Em 13 pacientes avaliados, 1 apresentou
parestesia perioral, 1 em garganta e 1 na boca. No presente estudo, a parestesia
envolvendo lábios, mento e língua, foram descritas em 3 pacientes, também se
apresentaram na forma aguda da síndrome, transitória, se manifestando na
segunda avaliação realizada, o que reforça a falta de relação com a dose
cumulativa do medicamento. Porém, na A4, um destes pacientes reportou a
parestesia sem remissão, no ápice da língua e membros. A persistência do
sintoma caracteriza a forma crônica da neurotoxidade, e para a ocorrência foi
31
prescrito gabapentina. Ainda na A4, apenas 1 paciente relatou disestesia em
lábios, ao consumir alimentos frios e gelados. O mesmo paciente apresentava no
momento da avaliação parestesia distal persistente em mãos, e também estava
medicado com o anticonvulsivante.
A síndrome crônica da neurotoxidade induzida pela OXL é mais
incapacitante. Neuropatias periféricas severas se manifestam em cerca de 10% a
20% dos pacientes após uma dose cumulativa de OXL entre 510 a 765 mg/m2,
podendo ocorrer em cerca de 50% dos pacientes em tratamento com doses
superiores a 1000 mg/m2 (Gamelin et al., 2002; André et al., 2004; Passeto et al.,
2006; Park et al., 2009; Vatandoust et al., 2014). Os pacientes do estudo foram
tratados com dose moderada de OXL, 85 mg/m2 por ciclo, enquanto que 130
mg/m2 é considerada uma dose alta. A dose de OXL por ciclo e a duração do
tratamento influenciam na ocorrência e intensidade dos sintomas e características
da neurotoxicidade (Gamelin et al., 2004; Passeto et al, 2006; Land et al., 2007;
Argyriou et al., 2012; Vatandoust et al., 2014).
Parestesia e disestesia em mãos em pés foram classificados como “outros
sintomas”, pois o foco do trabalho era avaliar manifestações orofaciais, e por isso,
a intensidade desses sintomas não foi graduada. Alguns trabalhos (André et al.,
2004; Kemeny et al., 2004; Gutiérrez et al., 2010; Argyriou et al., 2012) não
classificam separadamente os sintomas de disestesia e parestesia, ou determinam
o seu local. Com terminologias diferentes, os resultados podem divergir e causar
confusão em relação à frequência de sintomas (Paice, 2009).
Os mecanismos para a neurotoxicidade seletiva dos compostos de platina e
sensibilidade reversível ao frio ainda não são totalmente compreendidos (Ta et al.,
2009). Está estabelecido que o frio induz a sensação de desconforto em
extremidades durante o tratamento, principalmente até alguns dias após a infusão.
A disestesia, quando relatada nessa pesquisa, era provocada pelo frio, quando o
paciente pegava alimentos na geladeira, ao lavar as mãos ou pisar descalço em
pisos frios. No início do tratamento, os pacientes foram orientados da
32
manifestação do sintoma ao frio, e como evitavam tais situações, inclusive a de
levar alimentos gelados à boca, a disestesia não foi reportada com tanta
frequência. Por esta razão, não foi pesquisada alteração de sensibilidade pulpar,
pois a aplicação de gás refrigerante nos dentes poderia apresentar uma resposta
exacerbada, mesmo sem alterações pulpares.
A parestesia distal é bastante comum no tratamento com a OXL. Quando o
sintoma é avaliado separadamente, diferentes incidências são reportadas. De
Gramont et al., em 2000, encontraram 65,1% dos pacientes com o sintoma,
enquanto Wilson et al., em 2002, reportaram a ocorrência em 77% da amostra. A
parestesia distal teve ocorrência crescente ao longo das avaliações, chegando a
43% dos pacientes na última avaliação. Alguns pacientes relataram a duração de
dois a três dias após a infusão, e outros, o sintoma não ter remissão entre ciclos.
Esta última, por ser uma manifestação crônica, é natural que com o acúmulo das
doses esse sintoma esteja mais presente. Desses pacientes, antes de apresentar
parestesia distal, 6 pacientes reportaram disestesia ao pisar no chão descalço ou
ao lavar as mãos em avaliação anterior(es), porém nem todos que reportaram a
disestesia apresentaram parestesia. Um curso clínico comum é o início afetar
apenas os dedos dos pés e mão, com parestesias (formigamento) e disestesia
(Wolf et al., 2008). Após os 12 ciclos de avaliação, 7 pacientes apresentaram
permanência da parestesia distal. A dificuldade de ter uma amostra padronizada
em número de pacientes, quantidade de ciclos avaliados, fatores externos (como
clima frio), conduta diante do sintoma, pode produzir discrepância nos resultados
de parestesia entre diferentes pesquisas.
A OXL demonstra neurotoxicidade intermediária, atribuída às ações de
formas específicas de canais de sódio, aumentando, assim, a excitabilidade
nervosa (Gamelin et al., 2002). A recuperação de neuropatias nestes pacientes
pode ser lenta (Forman et al., 2004), devido à concentração residual de platina
nos nervos periféricos e gânglios da raiz dorsal (Gregg et al., 1992). A
citotoxicidade do agente depende da dose total cumulativa e do tipo de droga
33
usada. No presente estudo, dos 10 pacientes que reportaram parestesia distal ou
orofacial, em 70% (7 pacientes), o sintoma foi persistente mesmo após o término
da quimioterapia. O tempo de duração do sintoma não foi avaliado. Diversos
estudos (Gamelin et al., 2002; Andre et al., 2004; Land et al., 2007; Park et al.,
2012; Vatandoust et al., 2014) relataram parestesia durante o tratamento dos
pacientes, e a persistência do sintoma no fim do tratamento. A reversibilidade da
neuropatia pode ocorrer entre 6 meses (Land et al., 2007) até dois anos ou mais
(Park et al., 2012).
Até agora, nenhuma droga eficaz está disponível para prevenir ou tratar
a neuropatia induzida pela quimioterapia (Stillman e Cata, 2006; Authier et al.,
2009). O tratamento destas neuropatias dolorosas é baseado no uso de
antidepressivos tricíclicos e antiepilépticos, mas, apesar de relatos de casos
positivos (van Deventer e Bernard,1999), estes nem sempre demonstram
resultados satisfatórios e uniformes (Wilson et al., 2002). Neuroprotetores são
possibilidades terapêuticas para evitar ou amenizar a neuropatia induzida pela
OXL. A administração intravenosa de gluconato de cálcio e sulfato de magnésio,
antes e após a infusão de OXL é controversa (Gamelin et al., 2004; Gamelin et al.,
2008; Kono et al., 2011; Grothey et al., 2011; Argyriou et al., 2012; Loprinzi et al.,
2014). No protocolo da quimioterapia do estudo, todos os pacientes avaliados
receberam infusão de Ca/Mg durante a infusão dos quimioterápicos. Devido à
divergência da literatura não se pode afirmar que esta medida tenha diminuído a
incidência da neurotoxidade periférica.
O estudo da dor orofacial e de cabeça e pescoço em oncologia é
complicado pela etiologia multifatorial da dor durante o tratamento, que pode
incluir dor devido ao tumor, dor devido à toxicidade relacionada com o tratamento,
e as causas secundárias, como infecção (Epstein et al., 2010). Neste estudo, 25
pacientes foram excluídos por apresentarem dor por mecanismo
nociceptivo/inflamatório, ou por não completarem os 12 ciclos propostos para a
avaliação, por motivo de óbito ou mudança de tratamento, sendo difícil obter uma
34
amostra grande e controlada. É importante ressaltar que as complicações bucais,
muitas vezes aparecem simultaneamente. Por exemplo, um paciente pode
experimentar a dor de um tumor oral, mucosite, xerostomia, disgeusia, e uma
infecção por fungos, ao mesmo tempo. A exclusão desses sintomas cria desafios
na análise devido à sobreposição da dor durante e após o tratamento, o que pode
ser devido a múltiplas causas (Epstein et al., 2010), e limita muito o número de
pacientes a serem incluídos em uma pesquisa. Uma compreensão mais clara da
relação temporal, causal e do impacto de um conjunto de complicações orais
precisa ser mais explorada (Brennan et al., 2010).
Diante da incidência do câncer nos dias atuais e da diversidade de opções
terapêuticas, uma compreensão mais clara das neuropatias orofaciais e de outras
complicações bucais decorrentes do tratamento do câncer precisa ser explorada
em todos pacientes oncológicos, e não somente em pacientes com câncer de
cabeça e pescoço. Apesar de não ter sido verificada a dor neuropática orofacial ou
pulpar em pacientes com carcinoma de cólon e reto tratados com o quimioterápico
FOLFOX 4, é necessário a realização de estudos complementares com um grupo
maior de pacientes para comprovação dos achado aqui descritos, a fim de
aprimorar o entendimento do mecanismo da dor orofacial neste contexto,
norteando o tratamento e melhorando a qualidade de vida dos pacientes
oncológicos.
35
7 CONCLUSÃO
A dor neuropática orofacial ou pulpar não foi detectada em nenhum
paciente avaliado. Os efeitos adversos mais relatados na região orofacial de
pacientes realizando tratamento de câncer de colón por meio do protocolo
quimioterápico FOLFOX 4 foram a disgeusia (57%) e a parestesia em língua,
lábios ou mento (13%).
* De acordo com as normas da UNICAMP/FOP, baseadas na padronização do International
Committee of Medical Journal Editors. Abreviatura dos periódicos em conformidade com o Medline.
REFERENCIAS*
Ackerman BH, Kasbekar N. Disturbances of taste and smell induced by drugs.
Pharmacotherapy. 1997; 17(3): 482–496.
American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual. Edge S,
Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A. (Eds.) 7. ed. New York:
Springer; 2010. p. 185-202.
Amptoulach S, Tsavaris N. Neurotoxicity Caused by the Treatment with Platinum
Analogues. Chemother Res Pract. 2011; 2011:843019. doi: 10.1155/2011/843019.
André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, et al.
Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treat ment for colon cancer. N
Engl J Med. 2004; 350(23): 2343-51.
Antunes RCP, Ribeiro ANV, Mendes Filho G. Abordagem Multidisciplinar
Preventiva das Complicações Orais da Radioterapia e Quimioterapia. Prática
Hospitalar. 2004;(33). [acesso 26 dez 2011]. Disponível em:
http://www.praticahospitalar.com.br/pratica%2033/paginas/artigos%2033.
ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Ministério da Saúde. Bulário.
2009. [acesso 29 ago 2012]. Disponível em:
http://www4.anvisa.gov.br/base/visadoc/BM/BM[26393-1-0].PDF
37
Argyriou AA, Chroni E, Polychronopoulos P, Iconomou G, Koutras A, Makatsoris T,
et al. Efficacy of oxcarbazepine for prophylaxis against cumulative oxaliplatin-
induced neuropathy. Neurology. 2006; 67(12): 2253–5.
Argyriou AA, Polychronopoulos P, Iconomou G, Chroni E, Kalofonos HP. A review
on oxaliplatin-induced peripheral nerve damage. Cancer Treatment Reviews. 2008;
34(4): 368– 377.
Argyriou AA, Bruna J, Marmiroli P, Cavaletti G. Chemotherapy-induced peripheral
neurotoxicity (CIPN): An update. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2012;
82(1): 51–77.
Argyriou AA, Velasco R, Briani C, Cavaletti G, Bruna J, Alberti P, et al. Peripheral
neurotoxicity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (FOLFOX) or
capecitabine (XELOX): a prospective evaluation of 150 colorectal cancer patients.
Ann Oncol. 2012; 23(12): 3116-22.
Astin M, Griffin T, Neal RD, Rose P, Hamilton W. The diagnostic value of
symptoms for colorectal cancer in primary care: a systematic review. Br J Gen
Pract. 2011; 61(586): e231-43.
Authier N, Balayssac D, Marchand F, Ling B, Zangarelli A, Descoeur J, et al.
Animal Models of Chemotherapy-Evoked Painful Peripheral Neuropathies.
Neurotherapeutics. 2009; 6(4): 620-9.
Bécouarn Y, Ychou M, Ducreux M, Borel C, Bertheault-Cvitkovic F, Seitz JF, et al.
Phase II trial of oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic colorectal
38
cancer patients. Digestive Group of French Federation of Cancer Centers. J Clin
Oncol. 1998; 16(8): 2739-44.
Bennett GJ. Neuropathic Pain in the Orofacial Region: Clinical and Research
Challenges. J Orofac Pain. 2004; 18(4): 281-6.
Benoliel R. Orofacial Pain in Cancer: Part I - Mechanisms. J Dent Res. 2007;
86(6): 491-505.
Bernhardson BM, Tishelman C, Rutqvist LE. Chemosensory changes experienced
by patients undergoing cancer chemotherapy: A qualitative interview study. J Pain
Symptom Manage. 2007; 34(4): 403-412.
Binder A, Stengel M, Maag R, Wasner G, Schoch R, Moosig F, et al. Pain in
oxaliplatin-induced neuropathy: sensitization in the peripheral and central
nociceptive system. Eur J Cancer. 2007; 43(18): 2658-63.
Brennan MT, Spijkervet FK, Elting LS. Systematic reviews and guidelines for oral
complications of cancer therapies: current challenges and future opportunities.
Support Care Cancer. 2010; 18(8): 977-8.
Brisbois TD, Hutton JL, Baracos VE, Wismer WV. Taste and smell abnormalities
as an independent cause of failure of food intake in patients with advanced
cancer—an argument for the application of sensory science. J Palliat Care. 2006;
22(2): 111–114.
Campbell WW, DeJong RN. DeJong's the Neurologic Examination. 6th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. p. 357-369.
39
Caraceni A, Portenoy RK. An international survey of cancer pain characteristics
and syndromes. IASP Task Force on Cancer Pain. International Association for the
Study of Pain. Pain. 1999; 82(3): 263-274.
Cascinu S, Catalano V, Cordella L, Labianca R, Giordani P, Baldelli AM, et al.
Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin-based chemotherapy in
advanced colorectal cancer: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J
Clin Oncol. 2002; 20(16): 3478-3483.
Chaveli-López B. Oral toxicity produced by chemotherapy: A systematic review. J
Clin Exp Dent. 2014; 6(1): e81-e90. doi: 10.4317/jced.51337.
Coderre TJ, Katz J, Vaccarino AL, Melzack R. Contribution of central
neuroplasticity to pathological pain: review of clinical and experimental evidence.
Pain. 1993; 52(3): 259-85.
Cowart BJ. Taste dysfunction: a practical guide for oral medicine. Oral Dis. 2011;
17(1) :2-6.
de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J, et al.
Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in
advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2000; 18(16): 2938–47.
Epstein JB, Elad S, Eliav E, Jurevic R, Benoliel R. Orofacial Pain in Cancer: Part
II—Clinical Perspectives and Management. J Dent Res. 2007; 86(6): 506-18.
40
Epstein JB, Hong C, Logan RM, Barasch A, Gordon SM, Oberle-Edwards L, et al.
A systematic review of orofacial pain in patients receiving cancer therapy. Support
Care Cancer. 2010; 18(8): 1023-31.
Epstein JB, Tsang AH, Warkentin D, Ship JA. The role of salivary function in
modulating chemotherapy-induced oropharyngeal mucositis: a review of the
literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2002; 94(1): 39-44.
Epstein JB, Wilkie DJ, Fischer DJ, Kim YO, Villines D. Neuropathic and nociceptive
pain in head and neck cancer patients receiving radiation therapy. Head Neck
Oncol. 2009; 1: 26. doi: 10.1186/1758-3284-1-26.
Fischer DJ, Epstein JB. Management of patients who have undergone head and
neck cancer therapy. Dent Clin North Am. 2008; 52(1): 39-60.
Foley KM. Advances in cancer pain (review). Arch Neurol. 1999; 56(4): 413-417.
Forman AD Peripheral neuropathy and cancer. Curr Oncol Rep. 2004; 6(1): 20-25.
Gamelin E, Gamelin L, Bossi L, Quasthoff S. Clinical aspects and molecular basis
of oxaliplatin neurotoxicity: current management and development of preventive
measures. Semin Oncol. 2002; 29(5 Suppl 15): 21–33.
Gamelin L, Boisdron-Celle M, Delva R, Guérin-Meyer V, Ifrah N, Morel A, et al.
Prevention of oxaliplatin related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions:
A retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5-
fluorouracil and leucovorin for advanced colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2004;
10(12 Pt 1): 4055–4061.
41
Gamelin L, Boisdron-Celle M, Morel A, Poirier AL, Berger V, Gamelin E, et al.
Oxaliplatin-related neurotoxicity: interest of calcium-magnesium infusion and no
impact on its efficacy. J Clin Oncol. 2008; 26(7): 1188–9.
Gibson TB, Ranganathan A, D’Orazio A. Highlights from: the 2006 American
Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium San Francisco,
CA, January 2006. Clin Colorectal Cancer 2006; 5: 398–402.
Goldberg R, Tabah-Fisch I, Bleiberg H, Gramont A, Tournigand C, Andre T, et al.
Pooled Analysis of Safety and Efficacy of Oxaliplatin Plus Fluorouracil/Leucovorin
Administered Bimonthly in Elderly Patients With Colorectal Cancer. J Clin Oncol.
2006; 24(25): 4085-91.
Gregg RW, Molepo JM, Monpetit VJ, Mikael NZ, Redmond D, Gadia M, et al.
Cisplatin neurotoxicity: the relationship between dosage, time, and platinum
concentration in neurologic tissues, and morphologic evidence of toxicity. J Clin
Oncol. 1992; 10(5): 795-803.
Grond S, Zech D, Diefenbach C, Radbruch L, Lehmann KA. Assessment of cancer
pain: a prospective evaluation in 2266 cancer patients referred to a pain service.
Pain. 1996; 64(1): 107-114.
Grothey A, Goldberg RM. A review of oxaliplatin and its clinical use in colorectal
cancer. Expert Opin Pharmacother. 2004; (10)5: 2159-70.
42
Grothey A, Nikcevich DA, Sloan JA, Kugler JW, Silberstein PT, Dentchev T, et al.
Intravenous calcium and magnesium for oxaliplatin-induced sensory neurotoxicity
in adjuvant colon cancer: NCCTG N04C7. J Clin Oncol 2011; 29(4): 421–7.
Gutiérrez-Gutiérrez G, Sereno M, Miralles A, Casado-Sáenz E, Gutiérrez-Rivas.
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: clinical features, diagnosis,
prevention and treatment strategies. Clin Transl Oncol. 2010; 12(2): 81-91.
Heckmann JG, Heckmann SM, Lang CJ, Hummel T. Neurological aspects of taste
disorders. Arch Neurol. 2003; 60(5): 667– 671.
Hutton JL, Baracos VE, Wismer WV. Chemosensory dysfunction is a primary factor
in the evolution of declining nutritional status and quality of life in patients with
advanced cancer. J Pain Symptom Manage. 2007; 33(2): 156–165.
Imai H, Soeda H, Komine K, Otsuka K, Shibata H. Preliminary estimation of the
prevalence of chemotherapy-induced dysgeusia in Japanese patients with cancer.
BMC Palliat Care. 2013;12(1): 38.
INCA (Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva). Coordenação
Geral de Ações Estratégicas. Coordenação de Prevenção e Vigilância. Estimativa
2014: incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA, 2014. 124p.
Ishikawa T, Morita J, Kawachi K, Tagashira H. Incidence of dysgeusia associated
with chemotherapy for cancer. Gan To Kagaku Ryoho. 2013; 40(8): 1049-54.
Just T, Pau HW, Bombor I, Guthoff RF, Fietkau R, Hummel T. Laryngoscope.
Confocal microscopy of the peripheral gustatory system: comparison between
43
healthy subjects and patients suffering from taste disorders during
radiochemotherapy. 2005; 115(12): 2178-82.
Kemeny N, Garay Ca, Gurtler J, Hochster H, Kennedy P, Benson Ds, Brandt Ds, et
al. Randomized multicenter phase II trial of bolus plus infusional
fluorouracil/leucovorin compared with fluorouracil/leucovorin plus oxaliplatin as
third-line treatment of patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004;
22(23): 4753–61.
Kiernan MC. The pain with platinum: oxaliplatin and neuropathy. Eur J Cancer.
2007; 43(18): 2631-3.
Khattak MA. Calcium and magnesium prophylaxis for oxaliplatin-related
neurotoxicity: is it a trade-off between drug efficacy and toxicity? Oncologist. 2011;
16(12): 1780–1783.
Knijn N, Tol J, Koopman M, Werter MJ, Imholz AL, Valster FA, Mol L, et al. The
effect of prophylactic calcium and magnesium infusions on the incidence of
neurotoxicity and clinical outcome of oxaliplatin-based systemic treatment in
advanced colorectal cancer patients. Eur J Cancer. 2011; 47(3): 369-74.
Kono T, Mamiya N, Chisato N, Ebisawa Y, Yamazaki H, Watari J,et al. Efficacy of
goshajinkigan for peripheral neurotoxicity of oxaliplatinin patients with advanced or
recurrent colorectal cancer. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011:
418481. doi: 10.1093/ecam/nep200.
44
Kurniali PC, Luo LG, Weitberg AB. Role of calcium/ magnesium infusion in
oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal cancer patients. Oncology (Williston
Park). 2010; 24(3): 289-92.
Land SR, Kopec JA, Cecchini RS, Ganz PA, Wieand HS, Colangelo LH,et al.
Neurotoxicity from oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and
leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer:
NSABP C-07. J Clin Oncol. 2007; 25(16): 2205-11.
Leonard GD, Wright MA, Quinn MG, Fioravanti S, Harold N, Schuler B, et al.
Survey of oxaliplatin-associated neurotoxicity using an interview-based
questionnaire in patients with metastatic colorectal cancer. BMC Cancer. 2005; 5:
116.
Lersch C, Schmelz R, Eckel F, Erdmann J, Mayr M, Schulte-Frohlinde E, et al.
Prevention of oxaliplatin-induced peripheral sensory neuropathy by carbamazepine
in patients with advanced colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2002; 2(1): 54-
58.
Loprinzi CL, Qin R, Dakhil SR, Fehrenbacher L, Flynn KA, Atherton P, et al. Phase
III Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study of Intravenous Calcium
and Magnesium to Prevent Oxaliplatin-Induced Sensory Neurotoxicity
(N08CB/Alliance). J Clin Oncol. 2014; 32(10): 997-1005.
Mantyh PW. Cancer pain and its impact on diagnosis, survival and quality of life.
Nat Ver Neurosci. 2006; 7(10): 797–809.
45
Marshall JL, Eisenberg SG, Johnson MD, Hanfelt J, Dorr FA, El-Ashry D, et al. A
phase II trial of ISIS 3521 in patients with metastatic colorectal cancer. Clin
Colorectal Cancer. 2004; 4(4): 268-74.
McCarthy GM, Skillings JR. A prospective cohort study of the orofacial effects of
vincristine neurotoxicity. J Oral Pathol Med. 1991; 20(7): 345-9.
McCarthy GM, Skillings JR. Orofacial complications of chemotherapy for breast
cancer. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1992a; 74(2): 172–8.
Mccarthy GM, Skillings JR. Jaw and other orofacial pain in patients receiving
vincristine for the treatment of cancer. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1992b;
74(3): 299-304.
Mosel DD, Bauer RL, Lynch DP, Hwang ST. Oral complications in the treatment of
cancer patients. Oral Dis. 2011; 17(6): 550-9.
NCI - National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events
(CTCAE). 2010. [acesso 26 mar. 2012]. Disponível em:
http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm
Pachman DR, Barton DL, Watson JC, Loprinzi CL. Chemotherapy-induced
peripheral neuropathy: prevention and treatment. Clin Pharmacol Ther. 2011;
90(3): 377-87.
Paice JA. Clinical Challenges: Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy.
Seminars in Oncology Nursing. 2009; 25(2) Suppl 1: S8-S19.
46
Park SB, Koltzenburg M, Lin CSY, Kiernan MC. Longitudinal assessment of
oxaliplatin induced neuropathy. Neurology. 2012; 78(2): 152.
Park SB, Krishnan AV, Lin CS, Goldstein D, Friedlander M, Kiernan MC.
Mechanisms underlying chemotherapy-induced neurotoxicity and the potential for
neuroprotective strategies. Curr Med Chem. 2008; 15(29): 3081-94.
Park SB, Lin CS, KrishnanAV, Goldstein D, Friedlander ML, Kiernan MC.
Oxaliplatin-induced neurotoxicity: changes in axonal excitability precede
development of neuropathy. Brain. 2009; 132(10): 2712–23.
Pasetto LM, D'Andrea MR, Rossi E, Monfardini S. Oxaliplatin-related neurotoxicity:
how and why? Crit Rev Oncol Hematol. 2006; 59(2): 159-68.
Pellegrini G, Veleiro RVP, Gomes ICD. A percepção do gosto salgado em
indivíduos com obstrução nasal. Rev. CEFAC. 2005; 7(3): 331-7.
Penz M, Kornek GV, Raderer M, Ulrich-Pur H, Fiebiger W, Scheithauer W.
Subcutaneous administration of amifostine: A promising therapeutic option in
patients with oxaliplatin-related peripheral sensitive neuropathy. Ann Oncol. 2001;
12(3): 421–2.
Petersen PE. Oral cancer prevention and control – The approach of the World
Health Organization. Oral Oncology. 2009; 45(4-5): 454-460.
Peterson DE, Sonis ST. Oral complications of cancer chemotherapy: present
status and future studies. Cancer Treat Rep. 1982 Jun; 66(6): 1251-6.
47
Raymond E, Buquet-Fagot C, Djelloul S, Mester J, Cvitkovic E, Allain P, et al.
Antitumor activity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil and the
thymidylate synthase inhibitor AG337 in human colon, breast, and ovarian cancers.
Anticancer Drugs. 1997; 8(9): 876-885.
Richardson PG, Briemberg H, Jagannath S, Wen PY, Barlogie B, Berenson J, et
al. Frequency, characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during
treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. J Clin Oncol. 2006;
24(19): 3113-20.
Rosenberg,SW. Oral complications of cancer chemotherapy: a review of 398
patients. J Oral Med. 1986; 41(2): 93–7.
Rosenthal AB, Taintor JF, Karp G. Human pulp's electrical responsiveness in
Hodgkin's disease patients who are undergoing chemotherapy. J Endod. 1984;
10(1): 28-33.
Santos PSS, Fernandes KS. Complicações Bucais da Quimioterapia. Prática
Hospitalar. 2006. (44). [acesso 26 dez. 2011]. Disponível em:
<http://www.praticahospitalar.com.br/pratica%2044/pgs/materia%2004-44.html>.
Simão DAS, Lima EDRP, Souza RS, Alves KR, Maia WM. Instrumentos de
avaliação da neuropatia periférica induzida por quimioterapia: revisão integrativa e
implicações para a prática de enfermagem oncológica. Rev Min Enferm. 2012;
16(4): 609-615.
48
Sociedade Brasileira de Cancerologia. Câncer de Cólon. Tratamento
Quimioterápico. Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar. 2011. [acesso em:
2014 jan 25]. Disponível em: <http://www.projetodiretrizes.org.br/ans/
diretrizes/cancer_de_colon: tratamento_quimioterapico.pdf>.
Sonis ST, Fazio RC, Fang L. Princípios e Prática de Medicina Oral. 2a ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan; 1996. p. 358 – 83.
Stewart BW, Kleihues P. World Cancer Report. World Health Organization.
International Agency for Research on Cancer (IARC). 2003.
Stillman M, Cata JP. Management of chemotherapy-induced peripheral
neuropathy. Curr Pain Headache Rep. 2006; 10(4): 279 –287.
Strasser F, Demmer R, Böhme C, Schmitz SF, Thuerlimann B, Cerny T, et al.
Prevention of docetaxel- or paclitaxel-associated taste alterations in cancer
patients with oral glutamine: a randomized, placebo-controlled, double-blind study.
Oncologist. 2008; 13(3): 337-46.
Ta LE, Low PA, Windebank AJ. Mice with cisplatin and oxaliplatin-induced painful
neuropathy develop distinct early responses to thermal stimuli. Mol Pain. 2009; 5:
9. doi: 10.1186/1744-8069-5-9.
Tournigand C, Cervantes A, Figer A, Lledo G, Flesch M, Buyse M, et al.
OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a
stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer--a GERCOR study. J Clin
Oncol. 2006; 24(3): 394-400.
49
van Deventer H, Bernard S. Use of gabapentin to treat taxane-induced myalgias. J
Clin Oncol. 1999; 17(1): 434-435.
Vatandoust S, Joshi R, Pittman KB, Esterman A, Broadbridge V, Adams J, et al. A
descriptive study of persistent oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in patients
with colorectal cancer. Support Care Cancer. 2014; 22(2): 513-8.
Wang WS, Lin JK, Lin TC, Chen WS, Jiang JK, Wang HS, et al. Oral glutamine is
effective for preventing oxaliplatin-induced neuropathy in colorectal cancer
patients. Oncologist. 2007; 12(3): 312–9.
Weickhardt A1, Wells K, Messersmith W. Oxaliplatin-induced neuropathy in
colorectal cancer. J Oncol. 2011; 2011: 201593. doi: 10.1155/2011/201593.
Wickham RS, Rehwaldt M, Kefer C, Shott S, Abbas K, Glynn-Tucker E, et al. Taste
changes experienced by patients receiving chemotherapy. Oncol Nurs Forum.
1999; 26(4): 697–706.
Wilson RH, Lehky T, Thomas RR, Quinn MG, Floeter MK, Grem JL. Acute
oxaliplatin-induced peripheral nerve hyperexcitability. J Clin Oncol. 2002;
20(7):1767–74.
Windebank AJ e Grisold W. Chemotherapy-induced neuropathy. J Peripher Nerv
Syst. 2008; 13(1): 27-46
Winkler S, Garg AK, Mekayarajjananonth T, Bakaeen LG, Khan E. Depressed
taste and smell in geriatric patients. J Am Dent Assoc. 1999; 130(12): 1759-65.
50
Wolf S, Barton D, Kottschade L, Grothey A, Loprinzi C. Chemotherapy-induced
peripheral neuropathy: prevention and treatment strategies. Eur J Cancer. 2008;
44(11): 1507-15.
Zadik Y, Vainstein V, Heling I, Neuman T, Drucker S, Elad S. Cytotoxic
Chemotherapy-induced Odontalgia: A Differential Diagnosis for Dental Pain. J
Endod. 2010; 36(9): 1588-92.
Zedan AH, Hansen TF, Svenningsen AF, Vilholm OJ. Oxaliplatin-Induced
Neuropathy in Colorectal Cancer: Many Questions With Few Answers. Clin
Colorectal Cancer. 2014; 13(2): 73-80.
51
APENDICE I
Anamnese
Paciente:______________________________________________________________
Registro Hospitalar:_______________________________________________________
Data de Nascimento:________________ Idade:____________________
Gênero: ( ) masculino ( ) feminino
Raça:____________________ Estado civil:__________________________
Ocupação:________________ Escolaridade:_________________________
Telefone para contato:__________________________________________________
Diagnóstico do Câncer:_________________________________________
Estadiamento:________________________________________________
Cirurgia para remoção do tumor:_________________________________
Agentes quimioterápicos/dose/via/tempo de infusão/ previsão do esquema
quimioterápico:___________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
Medicação sistêmica associada? Se sim, qual?________________________________
História Médica
Apresenta outra doença além do câncer?______________________________
Síndromes demenciais (como doença de Alzheimer) ou senilidade_________________
Diabetes? (tipo I ou II e tempo de descoberta) _________________________________
Toma/passa algum medicamento?(medicação sistêmica ou tópica)
______________________________________________________________________
Já realizou algum tratamento de câncer anteriormente? Se sim, qual?_____________
É fumante? Se sim, há quanto tempo?________________________________________
Faz uso de álcool? Com que frequência?______________________________________
Critérios de Exclusão
Você já apresentou/apresenta alguma doença que acometa os nervos?(dor neuropática prévia
como polineuropatia diabética, neuralgia trigeminal)
52
APENDICE II
Questionário de avaliação das alterações orofaciais induzidas pela quimioterapia
Paciente / Registro Hospitalar:___________________________________________
A1( ) A2( ) A3( ) A4( )
SINTOMA Presença
Se o sintoma estiver manifestado...
Localização Duração Intensidade
(Score)
1. Dor* – tipo:
- queimação /ardência
- pontada/ferroada/ facada/alfinetada
- pressão/aperto
- choque elétrico
- púlsatil/latejante
- intermitente
- contínua
- espontânea
- provocada/induzida por:
(frio, calor, mastigação, fala, escovação dos dentes)
Sim Não
2. Parestesia** Sim Não 1 2 3
3. Disgeusia** Sim Não 1 2
4. Disestesia laringofaríngea** Sim Não 1 2 3 4 5
5. Disestesia oral** Sim Não 1 2 3
6. Disartria** Sim Não 1 2 3
7. Disfagia** Sim Não 1 2 3
8. Cãimbra muscular (músculos mastigatórios)
Sim Não
9. Perda da sensibilidade tátil Sim Não V1 V2 V3
* Intensidade da dor mensurada pela Escala Visual Analógica
** Intensidade dos sintomas mensuradas pela Escala do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0
Presença de mucosite? __________________________________________________
A dor interfere em alguma atividade diária? ____________________________________
( ) sono ( ) humor ( ) apetite
53
APENDICE III
Critérios de exclusão do paciente para a dor dentária:
Diagnóstico diferencial para alterações odontogênicas: ( ) lesão endo-pério ( ) pulpites por cárie, restaurações profundas e/ou recentes, traumatismo ( ) periodontite apical aguda de origem microbiana, traumática ou química ( ) fratura radicular ( ) impacção alimentar ( ) doença periodontal – abscesso periodontal ( ) dor por infiltração tumoral ( ) Reabsorção dentária inflamatória
Exame físico auxiliar para diagnóstico – aplicado para o dente álgico
1. DOR: Presente : Dente(s) _____________ Características: avaliadas no questionário
2. EXAME RADIOGRÁFICO: Presença de: ( )cárie ( ) restauração profunda/ há quanto tempo fez a restauração?______ - Periápice: ( ) espessamento do ligamento ( ) rarefação óssea ____________ - Reabsorção: ( ) interna ( ) externa: ________________________________ - Tratamento endodôntico ( ) satisfatório ( ) insatisfatório
3. INSPEÇÃO:
( ) dente hígido ( ) restauração íntegra ( ) restauração infiltrada ( ) cárie
( ) exposição pulpar ( ) coroa protética ( ) presença de bolsa periodontal
4. SENSIBILIDADE TÉRMICA: (aplicado somente em suspeita de necrose pulpar)
FRIO: ( ) demorada ( ) imediata fugaz ( ) imediata prolongada ( ) ausente
CALOR: ( ) demorada ( ) imediata fugaz ( ) imediata prolongada ( ) ausente
5. PERCUSSÃO:
Vertical: ( ) Não ( ) Sim
Horizontal: ( ) Não ( ) Sim
6. MOBILIDADE DENTAL: ( ) Ausente ( ) Presente: ___________________ 7. PALPAÇÃO: ( ) Sensibilidade região apical Edema: ( ) Intra-oral ( ) Extraoral
( ) Fístula _______________ ( ) Consistente ( ) c/Flutuação
54
ANEXO 1