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ESTUDO DO CARCINOMA FOLICULAR DA TIREÓIDE: ANÁLISE COMPARATIVA
COM CARCINOMA PAPILÍFERO
Heloisa Marques Moreira Nobrega
Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).
Orientador: Prof. Dr. Alexandru Buescu
Rio de Janeiro
Fevereiro/2008
ii
ESTUDO DO CARCINOMA FOLICULAR DA TIREÓIDE: ANÁLISE COMPARATIVA
COM CARCINOMA PAPILÍFERO
Heloisa Marques Moreira Nobrega
Orientador: Prof. Dr. Alexandru Buescu
Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina
(Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro –
UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de mestre em
Medicina (Endocrinologia).
Aprovada por:
______________________________________________________
______________________________________________________
_______________________________________________________
Rio de Janeiro
Fevereiro/ 2008
iii
FICHA CATALOGRÁFICA
Nobrega, Heloisa Marques Moreira
Estudo do carcinoma folicular da tireóide: análise comparativa com carcinoma papilífero / Heloisa Marques Moreira Nóbrega. – Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2008.
xiii, 56 f. : il. ; 31 cm. Orientador: Alexandru Buescu
Dissertação (mestrado) – UFRJ/Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Medicina, Endocrinologia, 2008.
Referências bibliográficas: f. 48-53 1. Neoplasias da glândula tireóide. 2. Prognóstico. 3. Recidiva.
4. Carcinoma. 5. Metástase neoplásica. 6. Distribuição por idade e sexo. 7. Estadiamento de neoplasias. 8. Humano. 9. Endocrinologia – Tese. I. Buescu, Alexandru. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Medicina, Endocrinologia. III. Título.
iv
DEDICATÓRIA
Para meu filho Felipe,
que mesmo sem entender participou de tudo.
v
AGRADECIMENTOS
Ao meu amado marido Eduardo, que faz dos meus, os nossos sonhos e que
com carinho e paciência realizou o trabalho estatístico deste estudo.
Aos meus pais, Terezinha e Márcio, alicerce de meus valores, sempre
disponíveis e presentes de forma incondicional em todos os meus projetos.
As minhas queridas irmãs, Letícia e Marilia, pelo eterno incentivo e carinho.
Em especial a minha querida amiga Sabrina Mendes Coelho, presença
fundamental em todas as etapas de minha tese com quem sempre pude contar em
todos os momentos.
Ao Prof. Dr Mário Vaisman por seu estímulo e objetividade.
Ao meu querido orientador Prof. Dr Alexandru Buescu que com tranqüilidade me
orientou na elaboração de minha tese.
vi
RESUMO
Dentre os carcinomas bem diferenciados da tireóide o carcinoma folicular é tido como
mais agressivo que o papilífero. Questiona-se, entretanto se a maior morbi-mortalidade
do carcinoma folicular está relacionada diretamente ao estadiamento inicial mais
avançado ou a sua própria história natural. Este estudo tem por objetivos: 1- Avaliar o
carcinoma folicular quanto a seu estadiamento inicial e sua evolução ao longo do
tempo comparando com carcinoma papilífero de mesmo estadiamento inicial e 2-
Analisar risco de persistência e recorrência da doença em carcinoma folicular através
dos seguintes fatores prognósticos: sexo, idade, subtipo histológico, tamanho do tumor,
tipo de tratamento inicial, estadiamento inicial, invasividade, presença de metástases
para linfonodos e metástases à distância ao diagnóstico. Foram estudados
retrospectivamente 42 pacientes com carcinoma folicular e 68 com carcinoma
papilífero. Os seguintes fatores foram relacionados à maior risco de persistência e/ou
recorrência em carcinoma folicular: idade maior que 45 anos (p: 0,040), tumores
amplamente invasivos (p: <0,001), tumor maior que 4 cm (p: 0,011), estadiamentos
iniciais III e IV (p: 0,011). Neste estudo, carcinoma folicular e papilífero apresentaram
taxa de remissão de 71 e 63%, respectivamente. Quando comparados a partir do
mesmo estadiamento inicial, a evolução foi semelhante entre os 2 tipos histológicos.
Palavras-chave: Câncer de tireóide, prognóstico.
vii
ABSTRACT
Among the well-differentiated thyroid carcinomas, the follicular carcinoma is considered
more aggressive than the papillary. However, the question is if the higher morbimortality
of follicular carcinoma is directly associated with its more advanced initial staging or its
own natural history. The objectives of this study are: 1- Evaluate the follicular carcinoma
regarding its initial staging and its prognosis over time compared with the papillary
carcinoma presenting with the same initial staging and 2- Analyze the risks of persistent
and recurrent disease in follicular carcinoma considering the following prognostic
factors: sex, age, histologic subtype, tumor size, type of treatment, initial staging,
pattern of invasion, presence of lymph node metastases and distant metastases at
diagnosis. Forty-two patients with follicular carcinoma and 68 patients with papillary
carcinoma were studied retrospectively. The following factors were associated with high
risk for persistent and/or recurrent disease in follicular carcinoma: patients with more
than 45 years old (p: 0,040), widely invasive tumors (p<0,001), tumors larger than 4 cm
(p: 0,011) and initial stages III and IV (p: 0,011). In this study, follicular and papillary
carcinoma presented disease-free rates of 71 and 63%, respectively. Both histologic
types presented similar prognosis considering the same initial staging.
Keywords: Thyroid cancer, prognosis.
viii
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
Ac anti -Tg Anticorpo anti-tireoglobulina
AGES Age, Grade, Extrathyroid Extension and Size
AJCC American Joint Committee on Cancer
AMES Age, Metastases, Extrathyroid extension and Size
CCH Carcinoma de células de Hürthe
EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer
MACIS Metastases, Age, Completeness of resection, Invasion, Size
PAAF Punção aspirativa por agulha fina
PCI Pesquisa de corpo inteiro
rhTSH TSH recombinante humano
T3 livre Triiodotironina livre
T4 livre Tiroxina livre
Tg Tireoglobulina
TSH Hormônio estimulador da tireóide
UICC International Union Against Cancer
ix
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Pág.
Tabela 1: Sobrevida de pacientes com carcinoma papilífero da tireóide
(Adaptado de Lang e cols, 2007 C) 16
Tabela 2 Classificação quanto ao tamanho tumoral segundo
a UICC 23
Tabela 3 Classificação quanto ao estadiamento inicial segundo a UICC 23
Tabela 4 Características iniciais dos pacientes com carcinoma folicular e
papilífero 29
Figura 1 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: sexo 30
Figura 2 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: Idade 31
Figura 3 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: Tipo de tratamento 32
Figura 4 Comparação entre estadiamento inicial e tipo de tratamento
em carcinoma folicular 33
Figura 5 Carcinoma folicular: Fator prognóstico: Estágio inicial 34
Figura 6 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: Grau de invasão 35
Figura 7 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: Diâmetro tumoral 36
Figura 8 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: Tipo histológico 37
Figura 9 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: Metástases para linfonodos 38
Figura 10 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: Metástases à distância 39
Figura 11 Comparação da evolução entre carcinomas folicular e papilífero 40
x
Figura 12 Comparação da evolução entre carcinomas folicular e papilífero
a partir de seu estadiamento inicial 41
xi
LISTA DE ANEXOS
Pág.
Anexo 1 Classificação do carcinoma da tireóide pela 6ª edição da UICC 55
Anexo 2 Base de dados dos pacientes com carcinoma papilífero e folicular 56
xii
SUMÁRIO
Pág.
1 INTRODUÇÃO 01
2 REVISÃO DA LITERATURA 04
I. Tratamento do carcinoma diferenciado da tireóide 04
Ia. Cirurgia 04
Ib. Radioiodoterapia 07
Ic. Terapia supressora de TSH 08
II. Acompanhamento 08
IIa. Seguimento após tratamento inicial 08
IIb. Seguimento de pacientes com doença recorrente ou
metastática 13
III. Fatores prognósticos 14
3 OBJETIVOS 20
4 PACIENTES E MÉTODOS 21
I.Características do estudo 21
II. Seleção de pacientes 21
III. Coleta de sangue e testes hormonais 25
IIII. Exames de imagem 26
V. Ética em pesquisa 26
VI. Análise estatística 26
5 RESULTADOS 28
xiii
I. Características iniciais dos pacientes 28
II. Análise dos fatores prognósticos em carcinoma folicular 30
III. Análise comparativa da evolução entre carcinoma folicular e
papilífero 39
6 DISCUSSÃO 42
7 CONCLUSÕES 48
8 REFERÊNCIAS 49
9 LISTA DE ANEXOS 55
1
INTRODUÇÃO
Nódulos tireoidianos são comuns, com prevalência de cerca de 20-50% em
estudos ultrassonográficos. O câncer de tireóide, entretanto, corresponde a 1% das
neoplasias malignas diagnosticadas e está presente em aproximadamente 5% destes
nódulos. Desta forma, apesar do carcinoma de tireóide representar a neoplasia
endócrina mais comum é considerado um câncer raro (Golbert e cols, 2005; Pacini e
cols, 2006). No Brasil ocorrem aproximadamente 66 novos casos por ano para cada
100.000 habitantes (Golbert e cols, 2005).
Nas últimas décadas observou-se aumento da incidência de carcinomas de
tireóide, o que pode, em parte, ser relacionado ao aperfeiçoamento das técnicas
diagnósticas citológicas e de imagem. Com a introdução da PAAF (punção aspirativa
por agulha fina) na avaliação dos nódulos da tireóide a indicação de tireoidectomia
diminuiu em 25%, aumentando de 15 para 30% a presença de câncer de tireóide em
pacientes submetidos tireoidectomia. Sua apresentação clinica, entretanto, tem mudado
de casos avançados requerendo tratamento agressivo para tumores pequenos
detectados incidentalmente em ultra-sonografias. O tratamento e acompanhamento
também melhoraram, o que somado com o diagnóstico precoce, favorece a diminuição
da mortalidade (Golbert e cols, 2005; Pacini e cols, 2006; Gharib e cols, 1993). No
Brasil ocorreu ao longo dos últimos 20 anos uma queda da mortalidade por carcinoma
da tireóide em ambos os sexos (Coeli e cols, 2005).
Os carcinomas papilífero e folicular são os mais comuns correspondendo a
94% dos carcinomas de tireóide. São denominados diferenciados por manterem
semelhança estrutural e funcional com o tecido tireoidiano normal, tendo sua origem
2
nas células foliculares da tireóide. Dentre os carcinomas diferenciados, o papilífero é o
mais comum representando 80% dos casos diagnosticados (Golbert e cols,2005).
O carcinoma folicular geralmente acomete indivíduos com idade mais
avançada quando comparado ao carcinoma papilífero, com idade média ao diagnóstico
de 50 anos, cerca de 10 anos a mais do que no carcinoma papilífero clássico
(Schlumberger e cols, 2002). Apresenta, além disso, estágio mais avançado em relação
ao carcinoma papilífero no momento do diagnóstico (Mazzaferi e Kloos, 2001). Sua
disseminação ocorre por via hematogênica diferente do papilífero que ocorre por via
linfática (Schlumberger, 1998).
Os carcinomas diferenciados estão entre as neoplasias malignas com maior
índice de cura (Schlumberger, 1998). Em 10 anos a taxa de sobrevida para os
carcinomas papilífero e folicular é de 93% e 85%, respectivamente (Mazzaferi e Kloss,
2001).
Apesar de excelente prognóstico, os pacientes com carcinoma diferenciado
devem ter acompanhamento no longo prazo pois pode ocorrer recorrência local ou
metástases à distância após vários anos do diagnóstico (Utiger, 1997). Segundo estudo
feito por Mazzaferi e Kloos (2001), a taxa de recorrência (local e à distância) para
carcinomas diferenciados em 40 anos foi de 35%. Destes, dois terços ocorreram antes
do final da primeira década de acompanhamento. Estes índices são maiores em
pacientes com menos de 20 anos e com mais de 60 anos. Recorrência local foi o
evento mais comum, sendo responsável por 68% dos casos.
Assim, o conhecimento dos fatores prognósticos relacionados ao carcinoma
diferenciado da tireóide é de suma importância para determinar o risco de recorrência e
melhorar a abordagem terapêutica (Golbert e cols, 2005).
3
Os carcinomas diferenciados da tireóide são, em geral, estudados em conjunto
devido a sua grande semelhança evolutiva. Alguns estudos entretanto, como o de Lang
e colaboradores (2007 A), demonstram que seria mais apropriado utilizar sistemas de
estadiamento distintos para carcinoma papilífero e folicular pois estes carcinomas
apresentam diferentes fatores prognósticos independentes. Além disso, na prática
clínica há uma tendência de ser indicado tratamento mais agressivo para o carcinoma
folicular, apesar dos protocolos de acompanhamento não fazerem tal distinção.
Os indicadores prognósticos mais associados ao risco de recorrência e morte
incluem a idade do paciente, o subtipo histológico e a extensão do tumor ao diagnóstico
(Golbert e cols, 2005).
Como citado, pacientes com carcinoma folicular são mais velhos e apresentam
estágio mais avançado no momento do diagnóstico. Questiona-se, entretanto se a
maior morbi-mortalidade do carcinoma folicular está relacionada diretamente ao
estadiamento inicial mais avançado ou a sua própria história natural.
4
REVISÃO DA LITERATURA
Apesar do carcinoma diferenciado da tireóide ser considerado uma neoplasia
maligna de bom prognóstico, alguns pacientes apresentam alto risco de recorrência
tumoral, ou mesmo de morte, e o prognóstico é afetado por fatores relacionados ao
paciente, ao tratamento e à própria doença.
I.TRATAMENTO DO CARCINOMA DIFERENCIADO DA TIREÓIDE
O tratamento do carcinoma diferenciado da tireóide baseia-se na cirurgia
(tireoidectomia total ou quase total), ablação do remanescente tireoidiano com radioiodo
e supressão do TSH com uso de doses suprafisiológicas de levotiroxina.
Ia. CIRURGIA:
Ainda hoje existem controvérsias sobre a cirurgia mais adequada para o
carcinoma diferenciado da tireóide, entretanto, a tireoidectomia total ou quase total é o
procedimento de escolha pela maioria dos médicos para este tipo de câncer.
Os argumentos contra a tireoidectomia total baseiam-se no risco de
complicações cirúrgicas como lesão do nervo laríngeo recorrente e hipoparatireoidismo
(Schlumberger, 1998). Entretanto, tais complicações ocorrem em 4,3% dos casos nas
mãos de cirurgiões experientes (Mazzaferri e Kloos, 2001).
Argumentos a favor da tireoidectomia total incluem: baixo índice de
recorrência, aumento da eficácia do radioiodo para ablação dos restos tireoidianos
(Schlumberger, 1998) e maior facilidade no acompanhamento do paciente com
5
aumento da acurácia da tireoglobulina (tg) sérica e pesquisa de corpo inteiro (PCI)
(Maia e cols, 2007).
Hay e colaboradores (1998) em estudo com pacientes com carcinoma
papilífero de baixo risco mostrou índice de recorrência local e metástases para
linfonodo de 14 e 19%, respectivamente em pacientes submetidos à lobectomia. Neste
mesmo estudo foram encontrados índices significantemente menores de recorrência
local e metástases para linfonodo (2 e 6%, respectivamente) em pacientes submetidos
à tireoidectomia total. Tais autores concluem que a tireoidectomia total é o
procedimento de escolha para pacientes com carcinoma papilífero da tireóide incluindo
aqueles classificados como de baixo risco. Pacientes submetidos à lobectomia com
diagnóstico pós-operatório de carcinoma diferenciado da tireóide devem ser submetidos
a complementação da tireoidectomia em um segundo tempo cirúrgico (Cooper e cols,
2006). Segundo Scheumann e colaboradores (1996) o segundo tempo cirúrgico deveria
ser realizado até 6 meses após a cirurgia inicial pois esta conduta diminuiria o risco de
progressão tumoral.
O Consenso Europeu para acompanhamento de pacientes com carcinoma
diferenciado da tireóide (Pacini e cols, 2006) orienta que pacientes com carcinoma
menor do que 1 cm, unifocal sem evidência de acometimento de linfonodos ou
metástases à distância podem ser submetidos à uma cirurgia mais conservadora. Já as
diretrizes para acompanhamento de pacientes com nódulos da tireóide e câncer
diferenciado da tireóide da Sociedade Americana de Tireóide (Cooper e cols, 2006)
orientam que apenas carcinomas papilíferos com as características acima devam ser
submetidos à tireoidectomia parcial. O Consenso Brasileiro para nódulos da tireóide e
carcinoma diferenciado da tireóide (Maia e cols, 2007) indica tireoidectomia total para
6
todos os pacientes com carcinoma folicular ou papilífero. Os argumentos para tal
indicação baseiam-se em que apesar do excelente prognóstico (mortalidade em torno
de 1%) o microcarcinoma papilífero tem possibilidade de metástases à distância em
torno de 2,5% dos casos e de recorrência linfonodal em torno de 5% deles. Além disso,
não há nenhum fator clínico, cirúrgico, anátomo-patológico, laboratorial ou molecular
capaz de predizer com segurança até o momento o comportamento do tumor. A
tireoidectomia total também elimina a necessidade de reoperação em caso de histologia
agressiva ou comprometimento de linfonodos e possibilita um seguimento seguro do
paciente através de dosagem da tg.
Ao contrário do carcinoma papilífero que pode apresentar metástases para
linfonodos em 50 a 80 % dos casos (Mazzaferi e Kloos, 2001), 10% dos casos de
carcinoma folicular têm acometimento de linfonodos ao diagnóstico (Thyroid carcinoma
task force, 2001). Os linfonodos mais frequentemente acometidos são os do
compartimento central e lateral. Na presença de suspeita clínica ou ultrassonográfica do
acometimento destes linfonodos estes devem ser explorados durante a cirurgia (Maia e
cols, 2007).
O carcinoma papilífero da tireóide tem como outro ponto de diferença em
relação ao carcinoma folicular o fato de ser multifocal e bilateral em 18 a 87% dos
casos dependendo do estudo (Shattuck e cols, 2005). Nestes casos deve-se submeter
o paciente à tireoidectomia total mesmo em casos de microcarcinoma, pois a chance de
recorrência no lobo contralateral é de 20% ou mais (Schlumberger e cols, 2004 A).
7
Ib. RADIOIODOTERAPIA
Segundo o Consenso Europeu (Pacini e cols, 2006), o iodo 131 deve ser
administrado após a cirurgia para ablação dos restos tireoidianos. Seus objetivos são:
• Eliminar focos microscópicos da doença, diminuindo índices de recorrência
e mortalidade;
• Melhorar o acompanhamento dos pacientes com detecção precoce de
recorrência através de dosagens de tg e PCI com 131I;
• Detectar a presença de metástases anteriormente não diagnosticadas
através da PCI feita após a dose ablativa.
Segundo revisão feita por Haugen em 2004 pacientes de alto risco para
doença recorrente (estágios III e IV – UICC) o emprego do radioiodo melhora o
prognóstico.
Já pacientes de muito baixo risco, aqueles com tumores solitários, menores do
que 1.5 cm, sem invasão extratireoidiana ou comprometimento de linfonodos não
beneficiam-se de radioiodoterapia.
Controvérsias permanecem no tratamento de pacientes de baixo risco
(estágios I e II) já que tal revisão demonstrou serem insuficientes os dados indicando
diminuição de recorrência e mortalidade neste grupo. Estes dados são coincidentes
com as recomendações do Consenso Brasileiro (Maia e cols, 2007) e da Sociedade
Americana de Tireóide (Cooper e cols, 2006).
A importância prognóstica do microcarcinoma (tumores menores que 1 cm)
papilífero multifocal ainda é questionada. Desta forma a necessidade de ablação com
radioiodo ainda é controversa. Com isso alguns centros nunca fazem uso do 131I nestes
8
casos, outros o fazem rotineiramente e outros nos casos em que há grande número de
focos de neoplasia (Schlumberger e cols, 2004 A).
Ic. TERAPIA SUPRESSORA DE TSH
O uso de levotiroxina no tratamento do carcinoma diferenciado da tireóide tem
por objetivo corrigir o hipotireoidismo que se impõe após a cirurgia e suprimir o TSH já
que o crescimento das células tumorais da tireóide é TSH dependente (Pacini e cols,
2006).
Segundo Mazzaferi e Kloos (2001) os índices de recorrência local e à
distância reduzem significantemente com o uso de doses suprafisiológicas de
levotiroxina.
A recomendação da Sociedade Americana de Tireóide (Cooper e cols, 2006) é
manter, inicialmente, o TSH menor do que 0,1mU/L em pacientes de alto risco e no
limite inferior da normalidade (0,1 e 0,5mU/L) em pacientes de baixo risco, já que não
existe benefício em manter o TSH em níveis menores no último grupo.
II. ACOMPANHAMENTO
II.a Seguimento após tratamento inicial
O seguimento de pacientes com carcinoma diferenciado da tireóide deve ser
individualizado de acordo com o risco de recorrência da doença.
Nos últimos anos vem aumentando o número de pacientes com carcinoma
diferenciado da tireóide que são classificados como de baixo risco após tratamento
9
inicial. Segundo a Sociedade Americana de Tireóide (Cooper e cols, 2006), este grupo
engloba pacientes que tenham sido submetidos à cirurgia e ablação de remanescentes
tireoidianos com radioiodo e que apresentem as seguintes características:
• ressecção tumoral completa;
• ausência de metástases local ou à distância;
• tumor localmente não agressivo;
• tumor sem histologia agressiva ou invasão vascular;
• ausência de captação fora do leito tireoidiano na PCI com radioiodo feita
após a ablação dos restos tireoidianos.
Desta forma, por conta do aumento desta população com doença menos
agressiva têm sido sugeridas formas diferenciadas de acompanhamento para este
grupo de pacientes (Schlumberger e cols, 2004 B).
Schlumberger e colaboradores (2004 B) propõem que tais pacientes sejam
acompanhados com dosagem de tg, TSH, T3 livre e T4 livre em uso de levotiroxina
associado à ultra-sonografia cervical no terceiro mês de seguimento. Neste momento
são classificados como sem evidência de doença pacientes com ressecção tumoral
completa, PCI após dose sem captação anormal fora do leito tireoidiano, níveis
indetectáveis de tg e ultra-sonografia cervical normal. Este subgrupo engloba 80% dos
pacientes com carcinoma diferenciado da tireóide e recomenda-se dosagem de tg após
suspensão da levotiroxina ou uso de rhTSH associado a ultra-sonografia cervical entre
6 a 12 meses após tratamento inicial.
Anticorpos anti-tireoglobulina (ac anti-tg) também devem sempre fazer parte
da rotina laboratorial no seguimento do carcinoma diferenciado da tireóide. Isto porque
os mesmos são detectáveis inicialmente em 15 a 25% dos pacientes com carcinoma
10
diferenciado da tireóide (Schlumberger e cols, 2004 A). Sua presença pode mascarar a
dosagem da tg sérica dependendo do método utilizado (Schlumberger e Baudin, 1998;
Mariotti e cols, 1995). Na ausência de doença os ac anti-tg desaparecem
aproximadamente em média em 2 anos. Caso haja persistência dos anticorpos doença
persistente ou recorrente deve ser investigada (Schlumberger e cols, 2004 A).
A importância da dosagem da tg em hipotireoidismo ou após administração de
rhTSH baseia-se no fato de que pacientes com níveis indetectáveis de tg (menor do
que 1 ng/dl) em uso de levotiroxina podem ter doença residual (Mazzaferi e cols 2003).
Vários estudos evidenciaram que a utilização de rhTSH em pacientes considerados
inicialmente livres de doença (com tg indetectável durante terapia supressora de TSH) é
capaz de detectar metástases em aproximadamente 20% dos casos (Mazzaferi e cols,
2003).
Caso ao final da avaliação não se evidencie persistência tumoral pode-se
diminuir a dose de levotiroxina com o intuito de manter o TSH dentro dos níveis normais
(o que diminui a possibilidade de efeitos colaterais, particularmente perda óssea e
eventos cardiovasculares) e acompanhar o paciente anualmente com tg em supressão
e ultra-sonografia cervical. Neste grupo a PCI não traz nenhuma informação adicional
(Schlumberger e cols, 2004 A).
Nova avaliação com tg estimulada pode ser realizada após 3 a 5 anos desta
primeira dosagem. Estudos ainda são necessários para mostrar os verdadeiros
benefícios desta conduta (Schlumberger e cols, 2004 A).
Pacientes submetidos à tireoidectomia parcial devem ter tg sérica menor que
10 ng/ml e estável em vigência de tratamento supressor com levotiroxina. Em tais
11
pacientes este nível de tg sugere ausência de doença persistente ou recorrente
(Thyroid carcinoma task force, 2001).
A associação de tg sérica após estímulo com TSH e ultra-sonografia cervical
tem sensibilidade diagnóstica de 96,2% e valor preditivo negativo de 99,5% (Golbert e
cols, 2005).
Pacientes de baixo risco com tg estimulada (TSH entre 25-30 µU/ml, pela
retirada da levotiroxina ou uso do rhTSH) menor do que 2 ng/dl, com ultra-sonografia
negativa têm chance de recidiva a longo prazo muito baixa (<0,5%)( Schlumberger e
cols, 2004 A).
Esta forma de acompanhamento segundo Pacini e colaboradores (2003) é
muito superior no diagnóstico de doença recorrente quando comparado ao uso de PCI
com radioiodo.
Pacientes com tg maior do que 2 ng/dl, em hipotireoidismo ou com uso do
rhTSH, necessitam de investigação adicional. O ponto de corte de 2 ng/dl foi baseado
em estudos que mostraram a presença de metástases em 90% destes pacientes.
(Mazzaferi e cols, 2003)
A presença de tg maior do que 2 ng/dl não necessariamente significa
presença de doença. Durante alguns meses após o tratamento inicial com radioiodo, a
tg pode estar sendo produzida por células que irão desaparecer ou por focos
neoplásicos que irão progredir. Recomenda-se, portanto, conduta expectante se níveis
inferiores a 10ng/dl em hipotireoidismo ou 5 ng/dl após rhTSH (Maia e cols, 2007).
Desta forma, o aumento da tg em dosagens posteriores tem valor preditivo positivo
muito maior do que uma medida única (Schlumberger e cols, 2004 B).
12
O manejo subsequente deste paciente vai depender da curva de tg
encontrada, do resultado da ultra-sonografia cervical e outros exames que tenham sido
realizados. Caso o paciente tenha tg detectável, porém menor do que o ponto de corte
do método pode-se fazer nova dosagem sem supressão um ano após ou mais,
dependendo do nível encontrado e do contexto clínico. Se houver diminuição da tg o
paciente poderá ser seguido da mesma forma que aquele que não apresentou
nenhuma evidência de doença na primeira avaliação. Entretanto, se houver aumento da
tg ou seu valor não diminuir, doença persistente ou recorrente deve ser investigada e o
paciente submetido à terapia com radioiodo e/ou cirurgica de acordo com o resultado
dos exames (Schlumberger e cols, 2004 B).
A utilização de novos ensaios da tg chamados de supersensíveis pode
fornecer as mesmas informações do que a tg estimulada, o que facilitará o
acompanhamento do pacientes com carcinoma bem diferenciado da tireóide (Maia e
cols, 2007).
Caso a PCI realizada após a dose terapêutica seja negativa deve-se partir
para novas modalidades diagnósticas como: tomografia computadorizada do pescoço e
pulmão, cintilografia óssea, tomografia com emissões de positrons (PET)
(Schlumberger e cols, 2004 B).
O manejo inicial aos 3 meses de seguimento de pacientes considerados de
alto risco deve ser feito da mesma forma que nos pacientes de baixo risco (Pacini e
cols, 2006).
Aos 6-12 meses de seguimento, entretanto, segundo o Consenso Europeu
(Pacini e cols, 2006), alguns autores recomendam que além da ultra-sonografia cervical
e tg estimulada seja feita PCI com radioiodo. Casos em que a PCI pós dose ablativa foi
13
pouco informativa devido à alta captação no leito tireoidiano ou caso tenha ocorrido
captação suspeita este exame também deve ser repetido neste momento. Pacientes de
baixo risco com ac anti-tg positiva também devem ser submetidos a PCI neste
momento (Maia e cols, 2007).
Lesões suspeitas à ultra-sonografia menores que 5 mm devem ser
acompanhadas através da repetição do exame alguns meses após. Já lesões maiores
que 5 mm devem ser submetidas à PAAF.
Nestes pacientes de alto risco é recomendado manter o TSH suprimido por
pelo menos 3 a 5 anos.
Apesar dos pacientes classificados como de alto risco no início do
acompanhamento necessitarem de acompanhamento diferenciado, o risco de
recorrência é baixo quando não há evidência de doença nesta etapa do
acompanhamento. Desta forma eles podem ser reclassificados como de baixo risco.
Neste grupo também é questionável a importância da repetição da tg
estimulada com 3 a 5 anos de seguimento.
Todos os pacientes devem ter acompanhamento por toda a vida. Este deve
ser feito com dosagem de TSH e tg em uso de levotiroxina e ultra-sonografia cervical
anualmente (Pacini e cols, 2006).
II.b Seguimento de pacientes com doença recorrente ou metastática
Recorrência local ocorre em 5 a 20% dos pacientes com carcinoma
diferenciado. Já metástases à distância ocorrem em 10 a 15% dos pacientes
(Schlumberger, 1998).
14
Após tratamento específico remissão pode ser conseguida em 2/3 dos
pacientes com recorrência local e em 1/3 daqueles com metástases á distância (Pacini
e cols, 2006).
Pacientes com recorrência local devem ser tratados cirurgicamente seguido de
dose terapêutica com 131I (Pacini e cols, 2006; Cooper e cols, 2006).
No caso de metástases pulmonares há indicação de tratamento com radioiodo
em intervalos periódicos que podem variar de 4 meses à 1 ano. PCI deve ser feita 2 a 5
dias após a radioiodoterapia que junto com dosagens periódicas de tg irão sinalizar
para possível remissão ou persistência da doença. Não há limite para dose cumulativa
nestes pacientes, entretanto a maioria deles entra em remissão com 600 mCi ou menos
(Pacini e cols, 2006; Cooper e cols, 2006).
Metástases ósseas devem ser tratadas cirurgicamente sempre que possível
em associação com radioiodo. A radioterapia externa pode ser considerada como
tratamento curativo ou paliativo (Pacini e cols, 2006; Cooper e cols, 2006), sendo
particularmente útil para controle de dor.
Metástases cerebrais são raras, ocorrem mais comumente em pacientes mais
velhos, com doença avançada ao diagnóstico e têm prognóstico reservado.
Nestes casos o tratamento é cirúrgico sempre que possível seguido de radioterapia
externa. Caso o tumor seja capaz de concentrar radioiodo este pode ser usado como
opção terapêutica (Cooper e cols, 2006).
III. Fatores Prognósticos:
Os fatores prognósticos de pacientes com carcinoma diferenciado da tireóide
podem ser analisados em 3 tempos distintos. No primeiro momento, fatores como a
15
idade do paciente, tamanho do tumor e a presença ou não de metástases locais ou à
distância são usados pelos sistemas de estadiamento com objetivo principal de auxiliar
na decisão terapêutica. O segundo é aquele em que além dos fatores anteriores, é
considerado o tipo de tratamento oferecido ao paciente. Já o terceiro tempo compreende
o momento da reavaliação realizada 6 a 12 meses após o tratamento inicial, no qual
alguns autores propõem inclusive reclassificar o risco de recorrência da doença.
Em 2005 Chung-Yau Lo e colaboradores estudaram o papel dos sistemas de
estadiamento e da histologia em predizer a sobrevida em carcinomas foliculares da
tireóide com 156 pacientes. Neste estudo o sistema do UICC que usa como fatores
prognósticos o tamanho do tumor, idade do paciente, presença ou não de invasão
extra-tireoidiana, acometimento de linfonodos e metástases à distância demostrou ser
o de maior acurácia. Os pacientes foram acompanhados por um tempo médio de 14
anos e foi usada a 5ª edição do UICC. Pacientes classificados como estágio I, II, III, IV
apresentaram sobrevida de aproximadamente 100, 90, 85 e 40% respectivamente.
Brian Hung-Hin Lang e colaboradores (2007 B) estudaram 171 pacientes com
carcinoma folicular e após aplicação da 6ª edição do TNM encontraram sobrevida em 5
anos para os estágios I, II, III e a combinação dos estágios IV de respectivamente 100,
100, 79,4 e 47,1%.
Em 2007 Lang e colaboradores (C) estudaram diferentes tipos de sistemas de
estadiamento com 589 pacientes com carcinoma papilífero da tireóide. Entre os três
melhores sistemas em predizer a sobrevida de tais pacientes incluiu-se a 6ª edição do
TNM. Os resultados referentes à tal sistema de estadiamento encontram -se na tabela
1.
16
Tabela 1: Sobrevida de pacientes com carcinoma papilífero da tireóide
Estágio Nº pacientes Sobrevida 5 anos Sobrevida 10 anos Sobrevida 15 anos
I 364 100% 100% 100%
II 81 94,8% 94,8% 94,8%
III 35 90,1% 83,6% 83,6%
IVA 97 85,7% 67,8% 44,6%
IVB 4 66,7% 66,7% 66,7%
IVC 8 54,7% 18,2% 18,2% Adaptado de Lang e cols, 2007 C
Apesar de não fazer parte dos critérios do sistema do UICC o subtipo
histológico do carcinoma diferenciado da tireóide é de grande importância na avaliação
prognóstica inicial.
Histologicamente o carcinoma papilífero é caracterizado por um centro
fibrovascular, revestido por uma única camada de células epiteliais e formação de
papilas que geralmente são mescladas com folículos neoplásicos com os aspectos
nucleares citados acima (Schlumberger e cols, 2002).
O carcinoma papilífero pode ser classificado em subtipos de acordo com
variações histológicas: carcinoma papilífero clássico (mais comum deles, encontrado
em 70% dos pacientes), variante folicular, variante esclerosante difusa, variante de
células altas e variante de células colunares, tendo os últimos dois subtipos
comportamento mais agressivo com pior prognóstico (Neto, 2003).
Já o carcinoma folicular é caracterizado por diferenciação folicular, entretanto
sem as alterações características do carcinoma papilífero. É um tumor encapsulado e o
que o distingue do adenoma folicular é a invasão da cápsula tumoral e/ou vascular
(Schlumberger, 1998).
17
Existem dois principais subtipos do carcinoma folicular de acordo com o tipo de
invasão: minimamente invasivo e amplamente invasivo.
Pacientes com carcinoma folicular e tumores mais agressivos chamados de
largamente invasivos têm pior prognóstico. D'avanzo e colaboradores (2004)
propuseram que carcinomas foliculares da tireóide fossem classificados não só como
minimamente ou largamente invasivos, mas também como moderadamente invasivos
devido à diferenças prognósticas. Desta forma aqueles classificados como
minimamente invasivos seriam os com invasão capsular apenas. Aqueles que
apresentassem angioinvasão, tendo ou não invasão capsular, seriam classificados
como moderadamente invasivos. Já a presença de invasão além da cápsula ou de
tecidos vizinhos à tireóide faria o tumor ser classificado como largamente invasivo.
Neste estudo a sobrevida dos pacientes com tumores classificados como minimamente,
moderadamente e largamente invasivos foi de 98, 80 e 38% respectivamente.
Pode ocorrer, embora mais raramente, pouca ou nenhuma diferenciação das
células foliculares e esta variação é classificada como carcinoma pouco diferenciado ou
insular (Schlumberger e cols, 2002).
Quando mais de 75% das células de um carcinoma folicular exibirem
características das células de Hürthle o tumor é classificado como carcinoma de células
de Hürthle (CCH) (Schlumberger e cols, 2002).
O carcinoma insular e o CCH são variações do carcinoma folicular da tireóide.
Ambos são mais agressivos. O carcinoma insular apresenta alto índice de recidiva
(41% a 83%) que ocorre, em geral, nos primeiros 3 anos do pós-operatório. A taxa de
mortalidade também é alta: entre 10 e 44% nos 5 primeiros anos da doença (Pereira e
cols, 2000). Estudo feito por Kushchayeva e colaboradores (2004) encontrou taxa de
18
sobrevida livre de doença em pacientes com carcinoma de células de Hurthle em 5 e 10
anos de respectivamente 60 e 40,5%
Alguns autores propõem que o CCH seja uma entidade distinta do carcinoma
folicular com diferente prognóstico. Esta proposta é baseada no fato de que
diferentemente do carcinoma folicular o CCH ocorre mais comumente em áreas ricas
em iodo e após exposição a pequenas doses terapêuticas de radiação. Além disso, em
pacientes com CCH não é tão incomum o acometimento de linfonodos como em
carcinoma folicular (D'avanzo e cols, 2004).
Foi descrita ainda uma variante de células claras do carcinoma folicular
(Schlumberger e cols, 2002).
Ao contrário dos carcinomas foliculares, 70% dos casos de carcinoma
papilífero apresentam metástases para linfonodo no momento do diagnóstico.
Leboulleux e cols (2005) estudaram o impacto na sobrevida de pacientes com
carcinoma papilífero de metástases para linfonodos e extensão tumoral extra-
tireoidiana. Foi observado 22% de risco de doença persistente e 8% de risco de doença
recorrente em pacientes com metástases para linfonodo ao diagnóstico. Extensão
extra-tireoidiana mínima foi associada à presença de metástases para linfonodo e não
pareceu ser fator prognóstico independente de doença persistente ou recorrente.
Como citado anteriormente, os carcinomas diferenciados da tireóide devem
ser tratados com tireoidectomia total seguido de radioiodoterapia e uso de doses
suprafisiológicas de levotiroxina pois tal conduta diminui a possibilidade de doença
recorrente e morte.
Estudo feito por Mazzaferi e Kloos (2001) com 1501 pacientes com carcinoma
diferenciado da tireóide mostrou que pacientes tratados com tireoidectomia total ou
19
tireoidectomia quase total associada à ablação com 131I e levotiroxina tiveram menores
índices de recorrência local e à distância do que outras combinações de modalidade
terapêutica, à saber: tireoidectomia total associada ao uso de levotiroxina;
tireoidectomia subtotal associada à levotiroxina; tireoidectomia subtotal associada à
ablação com 131I e uso de levotiroxina (p<0,0001).
Após 6-12 meses do tratamento inicial, a definição de baixo risco para
recorrência e morte após tratamento cirúrgico adequado e radioiodoterapia quando
estiver indicada não deverá mais basear-se no estadiamento inicial por ocasião do
diagnóstico. Neste momento são considerados pacientes de baixo risco aqueles sem
evidência de doença (Schlumberger e cols, 2004 A). Nestes pacientes a chance de
recorrência passa a ser menor do que 0,5% (Schlumberger e cols 2004 B).
20
OBJETIVOS
● Objetivo primário: Estudar retrospectivamente pacientes com carcinoma
folicular da tireóide quanto a seu estadiamento inicial e comparar sua
evolução ao longo do tempo com pacientes com carcinoma papilífero de
mesmo estadiamento inicial.
● Objetivo secundário: Avaliar dentre os fatores prognósticos (sexo, idade,
tipo de tratamento, estadiamento inicial, grau de invasividade do tumor,
tamanho do nódulo ao diagnóstico, acometimento de linfonodos ao
diagnóstico, metástases à distância ao diagnóstico e subtipo histológico)
quais estão relacionados com maior risco de persistência ou recidiva em
pacientes com carcinoma folicular.
21
PACIENTES E MÉTODOS
I. Características do estudo
Foi realizado um estudo longitudinal tipo coorte, com dados retrospectivos,
avaliando a evolução clínica dos pacientes portadores de carcinoma folicular e
papilífero da tireóide. O estudo consiste na comparação da evolução entre carcinoma
folicular e papilífero de mesmo estadiamento inicial e na avaliação dos fatores
prognósticos relacionados a maior risco de recorrência e/ou persistência da doença em
carcinoma folicular.
II. Seleção de pacientes
Foi realizado levantamento dos prontuários dos pacientes com carcinoma
folicular ou papilífero da tireóide acompanhados no ambulatório de câncer da tireóide
do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF). Por tratar-se de carcinoma
bem diferenciado menos freqüente, foi feita também busca ativa dos pacientes com
carcinoma folicular registrados no Serviço de Patologia do HUCFF no período de 1997
a 2007. Desta forma foram analisados inicialmente 132 pacientes, 77 deles com
carcinoma papilífero e 55 com carcinoma folicular.
Critérios de inclusão de pacientes:
• Pacientes de todas as idades;
• De ambos os sexos;
• Portadores de carcinoma diferenciado de tireóide;
• Diagnóstico e início do tratamento há pelo menos 2 anos.
22
Critérios de exclusão de pacientes:
• Pacientes acompanhados por menos de 2 anos;
• Pacientes que não puderam ser classificados quanto à seu estadiamento
inicial (TNM) por tratar-se do critério prognóstico principal analisado no estudo.
Após aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, prosseguiram no estudo
110 pacientes, 42 com carcinoma folicular e 68 com carcinoma papilífero. Todos foram
analisados em relação aos seguintes fatores prognósticos: sexo, idade, tamanho
tumoral, presença de mestástases para linfonodo ou à distância ao diagnóstico, tipo
histológico, grau de invasividade, tipo de tratamento, estadiamento segundo a 6ª edição
do UICC.
• Sexo: Feminino ou masculino.
• Idade: Abaixo de 45 anos ou 45 anos ou mais. Os pacientes foram
divididos desta forma, pois 45 anos é o ponto de corte utilizado pela 6ª edição
do UICC para estadiamento dos pacientes.
• Tipo histológico: Os pacientes foram classificados de acordo com os
subtipos histológicos encontrados, sendo eles papilífero clássico e variante
folicular nos pacientes com carcinoma papilífero e folicular clássico, insular e
células de Hürthle nos pacientes com carcinoma folicular.
• Tamanho do tumor: Os pacientes foram classificados em T1, T2, T3, T4a e
T4b segundo os critérios da 6ª edição do UICC (tabela 2). Para estudo do
tamanho do tumor como fator prognóstico, os pacientes foram incluídos em
dois grupos: aqueles com T1 e T2 foram analisados em conjunto e comparados
com T3 e T4.
23
Tabela 2: Classificação quanto ao tamanho tumoral segundo a UICC.
T1 ≤ 2 cm, restrito à tireóide.
T2 > 2 e ≤ 4 cm, restrito à tireóide.
T3 > 4 cm restrito à tireóide ou mínima extensão extra-tireoideana.
T4 T4a: tumor com extensão além da cápsula, invasão de tecido mole subcutâneo, laringe, traquéia, esôfago ou nervo laringeo recorrente.
T4b: tumor invadindo fáscia pré-vertebral, vasos mediastínicos ou artéria carótida.
• Estadiamento: Para comparação quanto à evolução entre os carcinomas
papilífero e folicular, os pacientes foram classificados em estágio I, II, III ou IV,
baseado na 6ª edição do UICC (tabela 3). Entretanto, para a avaliação do
estadiamento como fator prognóstico, os pacientes foram divididos em dois
grupos: baixo risco que envolve os estágios I e II, e alto risco que envolve os
estágios III e IV (soma dos pacientes nos estágios IVa, IVb, e IVc).
Tabela 3: Classificação quanto ao estadiamento inicial segundo a UICC.
Estágio I TxNxM0 < 45 anos; T1N0M0 ≥ 45 anos
Estágio II TxNxM1 < 45 anos; T2N0M0 ≥ 45 anos
Estágio III T3N0M0 ≥ 45 anos; T1-3N1aM0 ≥ 45 anos
IVA: T1-3N1bM0 ≥ 45 anos; T4aN0-1 M0 ≥ 45 anos IVB: T4bNxM0 ≥ 45 anos Estágio IV IVC: TxNxM1 ≥ 45 anos
• Invasividade: Os carcinomas foliculares foram divididos em minimamente
invasivos ou amplamente invasivos de acordo com seu laudo histopatológico.
Já os carcinomas papilíferos foram classificados como invasivos caso
24
houvesse invasão de cápsula, vascular ou de tecidos adjacentes e não
invasivos caso não houvesse nenhuma invasividade.
• Tipo de tratamento: Os pacientes foram divididos em 2 grupos, aqueles
submetidos a tratamento completo e os que foram submetidos a tratamento
incompleto no início do acompanhamento.
Foi considerado tratamento completo sempre que houve ablação actínica com
menos de um ano de pós-operatório independente do tipo de cirurgia.
Pacientes com microcarcinoma submetidos à tireoidectomia subtotal foram
considerados como sendo submetidos à tratamento completo.
Não foi avaliada a sobrevida neste estudo, pois apenas um paciente evolui
para óbito. Desta forma, foram avaliados apenas os pacientes vivos em
acompanhamento e que foram classificados quanto à situação atual em doença ativa
ou remissão.
Foram considerados em remissão: 1) os pacientes submetidos à tratamento
completo com PCI diagnóstica realizada 6 a 12 meses após a dose terapêutica negativa
e tg estimulada menor que 2 ng/ml e 2) aqueles submetidos à tratamento incompleto
com nível de tg em supressão estável e menor que 10 ng/ml, sem evidência de doença
à ultra-sonografia tireoidiana.
Foi considerada doença em atividade pacientes submetidos à tratamento
completo com PCI positiva e/ou tg estimulada maior que 2 ng/ml ou tg em supressão
maior que 1 ng/dl. Já nos pacientes submetidos à tratamento incompleto, foi
considerada doença em atividade aqueles com tg em supressão maior que 10 ng/dl, tg
ascendente ou evidência de tumor à ultra-sonografia cervical.
25
A presença de ac anti-tg persistentemente elevado por pelo menos 2 anos
também foi critério usado para classificar os pacientes como em atividade de doença
caso tenham sido submetidos a tireoidectomia total.
Com base nestes dados os pacientes classificados em atividade foram
subdivididos em:
• doença local (leito tireoidiano, metástases ganglionares ou partes moles);
• metástase à distância;
• PCI diagnóstica negativa com tg alta e ultra-sonografia negativa;
• ac anti-tg elevado: casos em que PCI foi negativo, tg estimulada <2 ng/dl e
ac anti-tg persistentemente alta indicando possível presença de doença.
III. Coleta de sangue e testes hormonais
A dosagem sérica da tg foi realizada por ensaio imunométrico, de
quimioluminescência (IMMULITE®), com sensibilidade analítica de 0,2 ng/ml, funcional
de 0,9 ng/ml, variação entre os ensaios de até 8,8% e intraensaio inferior a 6% para
valores superiores a 2 ng/ml. O TSH foi dosado por ensaio imunométrico, de
quimioluminescência, (IMMULITE Third Generation) com valor de referência de 0,4 a
4,0 mUI/L, sensibilidade de 0,004 mUI/L, variação entre os ensaios 5,6%. O Ac anti-tg
foi pesquisado em todas as amostras coletadas para dosagem de tg, pelo método
imunométrico, de quimioluminescência, com sensibilidade analítica de 10 IU/ml,
variação entre os ensaios de até 9,1% e intraensaio de 3,9%, valor de referência para
adultos de não detectável a 40 IU/ml.
26
IV. Exames de Imagem
• Ultra-sonografia
• PCI
A PCI diagnóstica no HUCFF é realizada administrando-se de 5mCi de 131I via
oral e a captação de iodo é avaliada 72h após. Na PCI pós-dose, a captação do iodo é
vista 7 a 10 dias após a administração da dose terapêutica.
V. Ética em pesquisa
Este trabalho faz parte de uma linha de pesquisa em câncer de tireóide,
desenvolvida no Serviço de Endocrinologia do HUCFF, já aprovada pelo Comitê de
Ética deste hospital (protocolo de pesquisa: 178/06 –CEP).
Os dados coletados dos prontuários foram utilizados exclusivamente para
realização deste extenso levantamento e serão mantidos em sigilo.
Os riscos foram próprios ao tratamento e aos métodos diagnósticos realizados
durante o acompanhamento dos pacientes com carcinoma diferenciado da tireóide e,
portanto, não foram solicitados exames adicionais.
Todos os dados referentes aos pacientes foram pesquisados em seus
prontuários de forma retrospectiva.
VI. Análise estatística
O teste qui-quadrado foi utilizado para verificar dentre os fatores prognósticos
estudados aqueles que poderiam ser associados ao pior prognóstico do câncer folicular.
Através do mesmo teste, foi feita a comparação da evolução entre os carcinomas
folicular e papilífero. Utilizou-se a correção de Yates para as amostras com números de
27
observações entre 20 e 40 ou amostras com freqüências esperadas menores do que 5.
Utilizou-se o teste exato de Fisher para amostras com números de observações
menores do que 20.
28
RESULTADOS
I.Características iniciais dos pacientes:
Foram avaliados 42 pacientes com carcinoma folicular da tireóide, 39 do sexo
feminino e 3 do sexo masculino com idade ao diagnóstico maior do que 45 anos em
metade deles. De acordo com a histopatologia 28 foram classificados como folicular
clássico, 9 como carcinoma de células de Hürthle e 4 como insular. De acordo com o
grau de invasão 21 deles eram minimamente invasivos e 12 amplamente invasivos. Em
relação ao tamanho tumoral foram classificados em T1, T2, T3, T4a e T4b
respectivamente 3, 17, 12, 3 e 1 paciente. Dois pacientes tinham metástase para
linfonodo ao diagnóstico enquanto 4 tinham metástase à distância. Com relação ao
estadiamento inicial foram classificados em estágios I, II, III e IV respectivamente 18,
10, 10 e 4 pacientes.
Dos 68 pacientes com carcinoma papilífero 55 eram mulheres e 13 homens,
25 com idade maior que 45 anos e 43 com idade menor que 45 anos. Foram
classificados em carcinoma papilífero clássico e papilífero variante folicular
respectivamente 59 e 9 pacientes. Foram classificados como carcinoma invasivo em 32
pacientes e não invasivos em 28 deles. Em relação ao tamanho tumoral 19, 20, 7 e 13
pacientes enquadraram-se nos estágios I, II, III e IV respectivamente. Vinte e cinco
possuíam metástases para linfonodo e 6 metástases à distância ao diagnóstico. Com
relação ao estadiamento inicial foram classificados em estágio I, II, III e IV
respectivamente 44, 7, 8 e 9 pacientes (Tabela 4).
O tempo médio de acompanhamento dos pacientes com carcinoma folicular
foi de 8 anos com desvio padrão de 6 anos (mínimo de 2 e máximo de 26 anos). O
29
tempo de médio de acompanhamento dos pacientes com carcinoma papilífero foi de 7
anos com desvio padrão de 4 anos (mínimo de 2 e máximo de 24 anos).
Todos usavam hormônio tireoidiano (levotiroxina) em doses supressivas.
Tabela 4: Características iniciais dos pacientes com carcinoma folicular e
papilífero.
FOLICULAR PAPILÍFERO SEXO Masculino 3 (7%) 13 (19%) Feminino 39 (93%) 55 (81%) IDADE ≥45 21 (50%) 25 (37%) <45 21 (50%) 43 (63%) TRATAMENTO Completo 17 (40%) 52 (76%) Incompleto 25 (60%) 16 (24%) ESTÁGIO INICIAL I 18 (43%) 44 (65%) II 10 (24%) 7 (10%) III 10 (24%) 8 (12%) IV 4 (9%) 9 (13%) INVASÃO Sim 12 (36%) 32 (47%) Não 21 (64%) 28 (53%) TAMANHO DO NÓDULO T1 3 (8%) 19 (32%) T2 17 (47,5%) 20 (34%) T3 12 (33,5%) 7 (12%) T4 4 (11%) 13 (22%) METÁSTASE A DISTÂNCIA Sim 4 (9,5%) 6 (9%) Não 38 (90,5%) 62 (91%) METÁSTASE PARA LINFONODOS Sim 2 (5%) 25 (38%) Não 38 (95%) 41 (62%) TIPO HISTOLÓGICO Folicular Clássico 28 (67%) Células de Hürthle 9 (21%) Insular 5 (12%) Papilífero Clássico 59 (87%) Papilífero Variante Folicular 9 (13%)
30
II. Análise dos fatores prognósticos em carcinoma folicular
Com relação à análise dos fatores prognósticos: sexo, idade, tratamento
completo, estadiamento inicial, tumor histologicamente invasivo, tamanho do nódulo ao
diagnóstico, acometimento de linfonodos ao diagnóstico, metástases à distância ao
diagnóstico e tipo subtipo histológico, associados a maior risco de persistência ou
recorrência da doença em carcinoma folicular foram encontrados os seguintes
resultados:
1) Sexo: Dos 42 pacientes analisados 39 eram mulheres e 3 homens.
Encontram-se atualmente em remissão todos os homens e 27 mulheres.
Nossos resultados mostraram que a incidência de atividade e remissão
independe do sexo (p: 0,636) (Figura 1).
Figura 1: Carcinoma Folicular. Fator Prognóstico: Sexo
100%
90%
0%
10%
0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%
Atividade
Remissão
Masculino
Feminino
p: 0,636
31
2) Idade: Dos 12 pacientes em atividade de doença, 9 (75%) tinham mais que
45 anos e 3 (25%) menos que 45 anos. Dentre os 30 pacientes considerados
em remissão, 12 (40%) e 18 (60%) tinham mais e menos que 45 anos,
respectivamente. Este achado foi estatisticamente significativo, mostrando que
idade maior que 45 anos é fator de mau prognóstico (p: 0,040) (Figura 2).
Figura 2: Carcinoma Folicular. Fator Prognóstico: Idade
25%
60%
75%
40%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%
Atividade
Remissão
>45 anos
<45 anos
p: 0,040
3) Abordagem terapêutica: Do total de pacientes em atividade de doença, 10
(83%) foram submetidos à tratamento completo e 2 (17%) à tratamento
incompleto. Dos pacientes em remissão, 23 (77%) foram submetidos à
tratamento incompleto e 7 (23%) à tratamento completo (Figura 3). O maior
percentual de pacientes submetidos a tratamento completo naqueles
considerados em atividade de doença e de maneira oposta, a maior presença
32
de pacientes submetidos à tratamento incompleto naqueles que encontram-se
em remissão foi estatisticamente significativo (p: 0,001).
Figura 3: Carcinoma Folicular. Fator Prognóstico: Tipo de Tratamento
17%
77%
83%
23%
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Atividade
Remissão
Tratamento Completo
Tratamento Incompleto
p: 0,001
Entretanto, ao analisar os pacientes de acordo com seu estadiamento inicial e
tipo de tratamento recebido, foi estatisticamente significativo (p: 0,026) que
pacientes com estadiamento inicial I e II foram submetidos mais à tratamento
incompleto do que aqueles com estadiamento III e IV (Figura 4).
33
Figura 4: Comparação entre estadiamento inicial e tipo de tratamento em carcinoma folicular
20%
53%
80%
47%
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Incompleto
Completo
I e II
III e IV
p: 0,026
4) Estadiamento inicial: Dos pacientes em atividade de doença, 4 (33%) foram
classificados como estágio I ou II e 8 (67%) como estágio III ou IV. Daqueles
em remissão, 24 (80%) e 6 (20%) foram classificados como estágio I ou II e III
ou IV, respectivamente (Figura 5). O percentual de atividade de doença foi
estatisticamente maior nos pacientes dos estágios III e IV (p: 0,011), mostrando
que pacientes em estágios I ou II têm maior tendência à remissão da doença
ao longo do tempo.
34
Figura 5: Carcinoma Folicular. Fator Prognóstico: Estágio Inicial
33%
80%
67%
20%
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Atividade
Remissão
III e IV
I e II
p: 0,011
5) Invasividade tumoral: Dos pacientes com carcinoma minimamente invasivo 1
(9%) encontrava-se em atividade e 20 (91%) em remissão. Dos 12 com
carcinoma amplamente invasivo, 10 (91%) encontravam-se em atividade e 2
(9%) em remissão (Figura 6). Esta diferença foi estatisticamente significativa (p:
<0,001), mostrando que carcinomas amplamente invasivos têm pior
prognóstico.
35
Figura 6: Carcinoma Folicular. Fator Prognóstico: Grau de Invasão
9%
91%
91%
9%
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Atividade
Remissão
Amplamente
Minimamente
p: <0,001
6) Diâmetro tumoral: Em relação ao tamanho do nódulo dos pacientes em
atividade, 2 (20%) foram classificados em T1 e T2 e 8 (80%) em T3 e T4.
Naqueles em remissão, 18 (69%) em T1 e T2 e 8 (31%) em T3 e T4 (Figura 7).
Esta diferença foi estatisticamente significativa (p: 0,011), mostrando que
pacientes com nódulos de tamanho classificado comoT3 e T4 pelo UICC têm
pior prognóstico.
36
Figura 7: Carcinoma Folicular. Fator Prognóstico: Diâmetro tumoral
20%
69%
80%
31%
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Atividade
Remissão
T3 e T4
T1 e T2
p: 0,011
7) Tipo histológico: Dentre os pacientes em atividade de doença, foram
classificados respectivamente como células de Hürthle, folicular clássico e
insular: 2, 7 e 3. Já os em remissão foram classificados respectivamente
seguindo a mesma ordem acima: 7, 21 e 2 pacientes (Figura 8). Não houve
diferença significativa entre atividade e remissão em relação aos tipos
histológicos estudados (p: 0,717).
37
Figura 8: Carcinoma Folicular. Fator Prognóstico: Tipo Histológico
17%
23%
58%
70%
25%
7%
0% 20% 40% 60% 80%
Atividade
Remissão
Insular
Folicular Clássico
Células de Hürthle
p: 0,717
8) Metástases para linfonodos: Dos 40 pacientes em que foi possível estudar a
presença de linfonodos acometidos ao diagnóstico, apenas 2 apresentaram
metástases e ambos encontram-se em atividade de doença (Figura 9).
Entretanto, ao comparar o percentual de pacientes com ou sem metástases
para linfonodos dentre os pacientes com ou sem atividade de doença, observa-
se que o acometimento de linfonodos ao diagnóstico não parece estar
associado a um pior prognóstico (p: 0,123).
38
Figura 9: Carcinoma Folicular. Fator Prognóstico: Metástases para Linfonodos
82%
100%
18%
0%
0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%
Atividade
Remissão
SIM
NÃO
p: 0,123
9) Metástases à distância: Dos 42 pacientes, 4 apresentavam metástase à
distância no momento do diagnóstico. Destes 4 pacientes, 3 encontram-se em
atividade de doença e 1 em remissão (Figura 10). Esta diferença não teve
significado estatístico (p: 0,114).
39
Figura 10: Carcinoma Folicular. Fator Prognóstico: Metástases à Distância
75%
97%
25%
3%
0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%
Atividade
Remissão
SIM
NÃO
p: 0,114
III. Análise comparativa da evolução entre carcinoma folicular e
papilífero.
A análise da evolução dos 42 pacientes com carcinoma folicular e dos 68
pacientes com carcinoma papilífero não demonstrou diferença estatisticamente
significativa quanto ao prognóstico entre os subtipos histológicos (p: 0,377) (Figura 11).
Dos 42 com carcinoma folicular e dos 68 com carcinoma papilífero 12 (28%) e 25
(36.76%) encontram-se em atividade respectivamente. Dos 12 pacientes com carcinoma
folicular em atividade, 8 apresentam metástase à distância, 6 doença local e 2
apresentam PCI negativo com tg sérica alta (quatro pacientes apresentam
simultaneamente metástases à distância e doença local). Dentre os 25 pacientes com
carcinoma papilífero que encontram-se em atividade, 9,14,1 e 2 assim foram
classificados por: metástase à distância, recidiva local, tg alta com PCI negativo e ac
anti-tg alta respectivamente (um paciente apresenta simultaneamente metástase à
distância e doença local).
40
Figura 11: Comparação da Evolução entre os Carcinomas Folicular e Papilífero
71%
63%
29%
37%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%
Folicular
Papilífero
Atividade
Remissão
p: 0,377
Dezoito pacientes com carcinoma folicular e 44 com papilífero foram
classificados em estágio I. O percentual de remissão neste estágio foi de 94 e 70%
respectivamente. Não foi observada diferença estatística entre os subtipos histológicos
(p: 0,086) quanto à evolução do câncer (Figura 12).
Foram classificados em estágio II 10 pacientes com carcinoma folicular e 8
com papilífero. O percentual de remissão foi de 70 e 57%, respectivamente, não
havendo diferença estatística (p: 0,644) entre os 2 grupos (Figura 12).
Em estágio III enquadraram-se 10 pacientes com carcinoma folicular e 8 com
papilífero. Não foi observada diferença estatística (p: 0,644) quanto à taxa de remissão
entre carcinoma papilífero (50%) e folicular (60%) (Figura 12).
Os estágios IVA e IVc foram agrupados juntos devido ao pequeno número de
pacientes em cada subgrupo (não houve nenhum paciente em estágio IVb). Desta
forma 4 pacientes com carcinoma folicular e 9 com papilífero enquadraram-se neste
41
grupo. A minoria encontra-se em remissão (0 e 44,4% respectivamente), e também não
foi encontrada diferença significativa (p: 0,228) entre os subtipos histológicos (Figura
12).
Figura 12: Comparação da evolução entre os Carcinomas Folicular e Papilífero a partir
de seu estadiamento inicial.
I) p: 0,086 ; II) p:0,644 ; III) p: 0,644 ; IV) p:0,228
Carcinoma Folicular
0%
60%
70%
94%
100%
40%
30%
6%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
IV
III
II
I
Remissão
Atividade
Carcinoma Papilífero
44%
50%
57%
70%
56%
50%
43%
30%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
IV
III
II
I
Remissão
Atividade
42
DISCUSSÃO
O carcinoma diferenciado da tireóide é um tumor maligno, que geralmente
apresenta baixa agressividade, permitindo longa sobrevida. O tratamento clássico
apresenta comprovada eficácia e engloba a cirurgia, iodo radioativo e a terapia
supressora de TSH. Entretanto, alguns pacientes apresentam risco elevado de recidiva
ou mesmo de morte, de forma que o estudo dos fatores prognóstico é de fundamental
importância para seleção dos pacientes em que a abordagem terapêutica agressiva e o
acompanhamento mais rigoroso são necessários.
No presente trabalho diversos fatores de risco para recidiva foram estudados.
Foi observado que a evolução da doença foi independente do sexo. Este dado está de
acordo com Brennan e colaboradores (1991) que estudaram apenas carcinomas
foliculares da tireóide e com Carmen e colaboradores (2006) que avaliaram carcinomas
diferenciados em geral. Loh e colaboradores (1997), entretanto encontraram em seu
estudo com carcinomas diferenciados da tireóide menos chance de recorrência em
mulheres. Ainda hoje existem divergências se o sexo feminino representa ou não fator
de melhor prognóstico nos carcinomas diferenciados da tireóide. Ao analisar as sete
classificações existentes de estadiamento inicial para carcinomas bem diferenciados da
tireóide: EORTC, UICC/AJCC, AGES, AMES, MACIS, Clinical Class, OHIO, o sexo
feminino entra como fator de melhor prognóstico em apenas dois deles: EORTC e
AMES (apud Golbert e cols, 2005).
Idade maior que 45 anos foi fator relacionado à pior prognóstico neste estudo
(figura 2). Este achado é concordante com Brennan e colaboradores (1991) que
encontraram pior prognóstico em pacientes com idade maior que 50 anos e Besic e
43
colaboradores (1999). Além disso, idade é fator determinante usado para classificação
do estadiamento dos tumores na 6ª edição do UICC, em que pacientes menores que 45
anos são classificados apenas em estágios I e II (sem e com metástases à distância
respectivamente).
Estudo conduzido por Mazzaferi e Kloos (2001) demonstrou menor índice de
recorrência local e à distância quando pacientes com carcinoma bem diferenciado
foram tratados com tireoidectomia total, radioiodoterapia e doses supressoras de
levotiroxina. Neste estudo esta conduta foi classificada como tratamento completo. De
forma estatisticamente significativa (p: 0,001), os pacientes submetidos à tratamento
completo encontram-se mais em atividade de doença do que aqueles submetidos à
tratamento incompleto. Analisando os pacientes de acordo com seu estadiamento inicial
e tipo de tratamento recebido foi estatisticamente significativo (p: 0,026) que pacientes
com estadiamento inicial I e II foram submetidos mais à tratamento incompleto do que
aqueles com estadiamento III e IV (Figura 4). Desta forma foi criado um viés já que
foram submetidos à tratamento completo mais pacientes com doença agressiva e que,
consequentemente, tinham maior probabilidade de na atualidade encontrarem-se em
atividade de doença do que aqueles com carcinoma menos agressivo que apesar de
terem sido submetidos à tratamento incompleto encontram-se em remissão de doença.
Desta forma não podemos associar tratamento completo à pior prognóstico.
Os pacientes em estágios I e II tiveram melhor prognóstico que aqueles em
estágios III e IV com significado estatístico. Estes achados estão de acordo com o
Consenso Brasileiro para nódulos e carcinoma diferenciado da tireóide ( Maia e cols,
2007) que classifica pacientes em estágios I e II como de baixo risco para recorrência e
pacientes em estágios III e IV como alto risco para recorrência.
44
Segundo a literatura (Brennan e cols ,1991; Besic e cols 1999; Chow e cols,
2002) pacientes com carcinoma folicular amplamente invasivo têm pior prognóstico.
Este dado é coincidente com os desta análise. A presença de carcinoma folicular
amplamente invasivo foi o fator avaliado com maior peso estatístico em predizer pior
prognóstico neste estudo (p<0,001).
Para avaliação do tamanho do nódulo, os pacientes foram alocados em dois
grupos: T1 - T2 e T3 - T4, pois não foi possível esta análise em 6 deles o que diminuiu
o número de pacientes avaliados em cada grupo. Em nosso estudo tamanho inicial do
nódulo maior que 4 cm foi fator de pior prognóstico com significado estatístico (p:
0,011). De acordo com a literatura nódulos maiores que 2 cm têm pior prognóstico
(Machens e cols, 2005 ; Maia e cols, 2007).
Em relação à histologia, a literatura mostra que carcinoma insular e carcinoma
de células de Hürthle determinam pior prognóstico (Pereira e cols, 2000; Kushchayeva
e cols, 2004). Não foi possível neste estudo determinar correlação entre tipo histológico
e prognóstico devido provavelmente ao baixo número de pacientes nos diferentes
subtipos.
A presença de metástases para linfonodo ao diagnóstico é fator de risco para
recorrência e persistência da doença (Maia e cols, 2007; Cooper e cols, 2006). Ainda
há controvérsias entretanto quanto à diminuição da sobrevida (Leboulleux e cols, 2005).
Neste grupo apenas 2 pacientes tinham linfonodos acometidos no momento do
diagnóstico. Os dois estão atualmente em atividade de doença. Talvez o fato de
acometimento de linfonodos em carcinoma folicular ser raro associado ao tamanho de
nossa amostra não possibilitou correlacionarmos metástases para linfonodo à pior
prognóstico de forma estatisticamente significativa.
45
É unânime na literatura correlacionar a presença de metástases à distância ao
diagnóstico à maior chance de recorrência e/ou persistência da doença e diminuição da
sobrevida. Dos 42 pacientes com carcinoma folicular, 4 tinham metástases ao
diagnóstico. Dos quatro, três encontram-se em atividade de doença. Destes 3, 2
apresentam não só metástases à distância como recidiva local da doença. O paciente
que atualmente encontra-se em remissão e apresentava metástase à distância tinha
menos de 45 anos ao diagnóstico, ou seja, foi classificado em estágio II de acordo com
a UICC pertencendo desta forma ao grupo de baixo risco. Não foi possível
correlacionar, entretanto neste estudo a presença de metástases ao diagnóstico à pior
prognóstico de forma estatisticamente significativa, provavelmente devido ao pequeno
número de pacientes com metástase à distância nesta amostra.
Classicamente, o carcinoma folicular da tireóide tem sido amplamente
associado à maior mortalidade que o carcinoma papilífero nas revisões de literatura.
Em 10 anos sua taxa de sobrevida é de 85 % enquanto que em carcinoma papilífero a
sobrevida é de 92%. Apresentam, além disso, estágio mais avançado em relação ao
carcinoma papilífero no momento do diagnóstico (Mazzaferi e Kloos, 2001).
Um dos objetivos deste estudo foi comparar a evolução do carcinoma folicular
com a do papilífero. afim de saber se quando pareados a partir de igual estadiamento
inicial possuem evolução semelhante. Entretanto, a análise dos 68 pacientes com
carcinoma papilífero e dos 42 com carcinoma folicular não demonstrou diferença
estatisticamente significativa em relação à evolução, ou seja, o prognóstico deste grupo
de pacientes com carcinoma folicular foi semelhante ao papilífero.
Besic e colaboradores (1999) ao estudarem pacientes com carcinoma folicular
encontraram sobrevida em 10 anos de 60%, o que representa uma maior taxa de
46
mortalidade em relação ao restante da literatura: sobrevida em 10 anos de acordo com
Simpson e colaboradores (1987), Shaha e colaboradoes (1995) e Brennan e
colaboradores (1991) respectivamente de 73, 80 e 88% (apud Besic e cols,1999). Em
seu estudo, Besic e colaboradoress (1999) associam como um dos fatores de pior
prognóstico em seus pacientes a extensa invasão vascular encontrada em 58% deles,
diferente do estudo de Brennan e colaboradores (1991) que encontrou extensa invasão
vascular em apenas 14% dos casos. No estudo de Lo (2005) e no de Lang (2007 B) 46
% e 55% dos pacientes foram classificados como minimamente invasivos
respectivamente.
Nesta análise, 63% dos pacientes foram classificados como minimamente
invasivos. Desta forma, o achado de prognóstico semelhante entre os pacientes com
carcinoma papilífero e folicular, pode, pelo menos em parte, estar relacionada a menor
proporção de casos extensamente invasivos desta amostra de carcinomas foliculares,
quando comparada ao restante da literatura. Além disso, o grau de invasão tumoral foi
o fator com maior peso estatístico em predizer risco de persistência ou recorrência de
doença.
O grau de invasão tumoral dos pacientes com carcinoma papilífero também
poderia ter contribuído para um prognóstico semelhante entre carcinoma folicular e
papilífero caso houvesse neste grupo mais pacientes com carcinoma papilífero invasivo
do que mostra a literatura. É importante destacar que a invasividade tumoral também foi
fator de pior prognóstico em carcinoma papilífero nesta análise (p: 0,003). Entretanto
como no grupo de pacientes com carcinoma papilífero considerados como invasivos
foram alocados pacientes com invasão de cápsula, angioinvasão e de tecidos
adjacentes, a comparação com a literatura tornou-se difícil não podendo-se inferir desta
47
forma maior presença ou não de pacientes com carcinoma papilífero invasivo neste
grupo.
A análise da evolução dos dois tipos de câncer a partir de mesmo
estadiamento inicial mostrou prognóstico semelhante para ambos em todos os
estadiamentos. Segundo Golbert e colaboradores (2005) pacientes com carcinoma
papilífero e folicular quando emparelhados por idade e estágio tumoral apresentam o
mesmo prognóstico. Em 1984 Donohue e colaboradores estudando 44 pacientes com
carcinoma folicular e 44 com carcinoma papilífero encontraram prognóstico semelhante
quando emparelhados por idade e sexo.
A literatura sugere, desta forma, que quando comparados a partir de dados
iniciais semelhantes carcinoma folicular e papilífero apresentam evolução análoga o
que está de acordo com nossos achados.
Foram fatores limitantes neste estudo: 1) o tamanho da amostra, o que
provavelmente impossibilitou a correlação entre a presença de metástase à distância e
para linfonodo à pior prognóstico e 2) o tempo de acompanhamento dos pacientes.
Neste estudo o tempo mínimo de acompanhamento foi de 2 anos e o ideal seria de pelo
menos 10 anos, já que pacientes com carcinoma diferenciado devem ter
acompanhamento a longo prazo pois pode ocorrer recorrência local ou metástase à
distância vários anos após o diagnóstico.
48
CONCLUSÕES
1) Os fatores relacionados à pior prognóstico em carcinoma folicular foram: idade
maior que 45 anos, tamanho T3 e T4 (segundo 6ª edição do UICC), carcinoma
amplamente invasivo e estágios III e IV (segundo a 6ª edição do UICC).
2) Neste grupo de pacientes, carcinoma folicular e papilífero apresentaram
evolução semelhante independente do estadiamento inicial, o que pode, em
parte, ser explicado pelo maior percentual de pacientes com carcinoma folicular
minimamente invasivo neste grupo.
49
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