ESTRESSE PRECOCE E COMPORTAMENTO SUICIDA EM PACIENTES BIPOLARES: ESTUDO DE ASSOCIAÇÃO COM  POLIMORFISMOS  DOS

GENES DA COMT E DO BDNF.

Mestrando: Dante Galileu Guedes Duarte

Orientador: Prof. Dr. Humberto Corrêa Silva

Belo Horizonte, 24 de maio de 2013

UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAISFACULDADE DE MEDICINA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA MOLECULAR

Roteiro

Introdução

Objetivos

Metodologia

Resultados e Discussão

Conclusão

INTRODUÇÃO

FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

Suicídio, um fenômeno complexo

Tureck G et al. 2012

Suicídio

Sfoggia et al. 2008; Brown et al. 1999

Estresse precoce: características em

comum.

Mecanismos neurobiológicosDiferentes

etiologias

Conhecendo o estresse precoce

Estresse Precoce

Trauma

infantil

Abuso infantilAdversidades

na infância

Estresse Precoce

• Origem: latim “stringere” apertar, cerrar, comprimir.

• Surgiu da física: “determinada tensão e/ou desgaste a

que os materiais estão expostos”

• Em medicina: "ações e transformações do organismo

para adaptar a uma ameaça ".

Seyle, 1950 ; Houaiss et al., 2001;

Estresse Precoce

Alterações

Estruturais

Fisiológicas

Físicas

Hormonais

“cicatrizes permanentes"

Realidade Brasileira

De 1999 a 2007:

• 159.754 vítimas de violência doméstica;

• 49.482 de abuso físico;

• 17.482 de abuso sexual;

• 65.669 casos de negligências;

1º causa de morte na faixa etária de 5 a 19 anos.

Pires; Miyazaki, 2005; Santos JR., Filks, 2011; Ferreira, Azambuja, 2011; Carvalho et al., 2010.

ESTRESSE PRECOCE E COMPORTAMENTO SUICIDA

Estudos longitudinais:

abuso físico e sexual durante a infância

comportamento suicida na adultez (mesmo controladas as

psicopatologias)

Prevalência de 10 a 40%.

Fergusson et al., 2008; Brezo et al., 2008; Brezo et al. 2009, Angst et al. 1992; Enns MW. et al., 2006; Afifi TO. et al., 2009

Estresse precoce e comportamento suicida

Abuso perpetrado de forma crônica, identidade do abusador e

frequência do ato potencializam o risco suicida.

Cole. et al.1994; Brezo et al. 2008

Artigos que utilizaram a escala de estresse precoce da presente dissertação:

o Sarchiapone et al. 2006, n=108, abuso sexual em

mulheres na infância e aumento do auto-extermínio;

o Roy e Janal 2007, associação direta entre estresse

precoce e maior número de tentativas suicidas;

o Bellivier F. et al. 2010, n=206, abuso emocional

associado a transtorno bipolar.

O Trítico: estresse precoce, TAB e comportamento suicida

Estresse Precoce

Aparecimento precoce da doença.

(Garno et al., 2005)

Comportamento suicida

(Leverich; Post, 2006.)

Abuso de substâncias

(Brown et al., 2005; Garno et

al., 2005)

Ciclagem rápida e sintomas psicóticos

( Hemmersley et al., 2003)

Transtorno de pânico

(Brown et al., 2005)

Epigenética: estresse precoce e comportamento suicida

Estresse

Precoce

Hiperati

vação

do eixo HPA

Receptor de

Glicocor

ticóide

BDNFCOMT

Altera

ções neurobio

lógicas

Acometimento do fenótipo

comportamen

tal

Cognição

Emoção

TURECKI et al 2012; GOTESMAN; GOULD, 2003; PRATHIKANTI; WEINBERGER 2005

Modelo Estresse-Diátese

Adaptado de Stahl, 2011

O processo suicida

Fonte: Jollant F. et al. ( 2011 )

Genes candidatos

Fator neurotrófico derivado do cérebro BDNF

BDNF

Proteína da família das chamadas neurotrofinas

Funções cerebrais

BDNF

Metilação no DNA do BDNF

Diminuição da sua expressão em suicidas

Alteração estrutural encefálica;

Níveis reduzidos na mania e na depressão e normais na eutimia.

Gutman e Nemeroff, 2002; Suomi , 1991; Francis et al., 1999 Keller et al.,2010; Kapcsinski et al. 2008, Lin PY , 2009; Brisa et al. 2011

COMT

Principal responsável pelos níveis de dopamina no córtex pré-frontal

• Epinefrina• Norepinefrin

a• Dopamina

Catecol-O-Metiltransferase

Éteres Inativos

Grossman, Emanuel, Budarf, 1992; Lundströn et al., 1995

COMTGenótipo MET/MET Traços ansiosos,

neuroticismo e evitação de danos

Enoch et al., 2008 Drabant et al., 2006

Genótipo MET/MET Dificuldade em lidar com estímulos aversivos e emoções negativas

Smolka et al., 2004

Variante MET do polimorfismo Val 158 Met

451 pacientes deprimidos.Risco aumentado de desenvolver depressão

Elin Aberg et al., 2011

Polimorfismo da COMT (rs4680)

Influenciam o compor- tamento suicida, passando pela alteração da personalidade

Calati et al., 2011

Polimorfismo Met/Met da COMT

Alteração do controle dos impulsos levando a comportamento suicida

Drabant et al., 2006

Hipóteses

a. o estresse precoce leva a maior frequencia e gravidade de comportamento suicida;

b. o curso e as caracteristicas dos pacientes com TAB I são piores no grupo com estresse precoce;

c. individuos com polimorfismos dos genes da COMT e/ou BDNF fator de vulnerabilidade.

Objetivo Geral

Avaliar a ocorrência de estresse precoce e sua

associação com TAB I e comportamento

suicida.

Objetivos Específicos

1) verificar a influência de estresse precoce na

manifestação e no curso do TAB I;

2) buscar interação entre estresse precoce e

comportamento suicida;

3) avaliar a associação entre os alelos e genótipos dos

genes da COMT e BDNF.

Metodologia

Seleção da Amostra

o Periodo;

o Pacientes X Controles;

o Ambulatório de TAB do HC-UFMG;

o Termo de Consentimento;

o COEP-UFMG, sob o protocolo n.o 227/05.

Critérios de

Inclusão

Amorim, 2000; Bozikas et al., 2006

Critérios de

Exclusão

Sequência das avaliações

Termo de Consentimento

Livre e Esclarecido

1) Questionário de identificação pessoal/social/demográfico;

2)Escala de Hamilton;

3) Escala de Mania de Young.

MINI-PLUS

1) QUESI;

2)Escalas:

Intenção Suicida

Letalidade Suicida

QUESI

QUESTIONÁRIO SOBRE TRAUMAS NA INFÂNCIA

Entrevista retrospectiva, autoaplicável;

Avalia 5 subtipos de trauma:

onegligência emocional;

onegligência física;

oabuso emocional;

oabuso físico;

oabuso sexual.Bernstein et al. 1994; Grassi-Oliveira et al., 2006

25 questões assertivas;

Pontuações variam de 5 a 25 para cada tipo de abuso.

Escores

ESCALAS DE INTENCIONALIDADE E LETALIDADE SUICIDA DE BECK

Beck et al., 1974; Cunha, 2001

1)Isolation 1. Somebody present 2.Somebody nearby, or in visual or vocal contact 3.No one nearby or in visual or vocal contact

2)Timing 1.Intervention is probable 2.Intervention is not likely 3.Intervention is highly unlikely

3)Precautions against discovery/intervention 1.No precautions 2.Passive precautions (as avoiding other but doing nothing to prevent their intervention; alone in room with unlocked door) 3.Active precautions (as locked door)

Estudo Genotípico

Extração de DNA ;

Reação em cadeia de polimerase com sonda

TaqMan® ( fragmento de DNA marcado).

Análise Estatística

Dados sócio-demográficos e clínicos: estatísticas descritivas:o análises de frequência, o medidas de tendência central;

Comparações entre grupos: – Teste t de Student ou o teste U de Mann Whitney;– Qui-quadrado (X2).

Resultados e Discussão

Caracterização geral da amostra

Características TAB=47 Controles=48

Sexo feminino 28 ( 59,6% ) 19 (39,60%)

Sexo masculino 19 ( 40,4% ) 29 (60,4%)

Idade média 41,45 ( dp=±11,60 ) 38,25 (dp=±9,38)

Brancos 15 ( 31,90% ) 11(22,90%)

Negros 13 ( 27,70% ) 10 (20,80%)

Pardos 18 ( 38,3 % ) 27 (56,30%)

Escolaridade 11,68 ( dp+-4,64% ) 11,58 (dp=±4,65)

Solteiros 19 ( 40,4% ) 15 (31,30%)

Casados 20 ( 42,6% ) 29 (60,40%)

Viúvos ou divorciados 8 ( 17% ) 4 (8,40%)

Subtipos de Estresse precoce (n=47)

Análise de associação alélica e genotípica do polimorfismo da COMT e BDNF no TAB I

COMT: Com estresse precoce VS presença e ausência de comportamento suicida

COMT: Sem estresse precoce VS presença e ausência de comportamento suicida

BDNF: Com estresse precoce VS presença e ausência de comportamento suicida

BDNF: Sem estresse precoce VS presença e ausência de comportamento suicida

Limitações

Genética psiquiátrica: falso-positivos e falso-negativos;

Tamanho amostral;

Viés de memória;

Variáveis moderadoras e confundidoras;

Desconhecimento de mecanismos fisiopatológicos.

Conclusão

Os resultados foram negativos;

Estímulo para novas pesquisas;

Entendimento do processo.

Novas perspectivas

PET-Scan + RNM de 40 pacientes com TAB I VS

20 controles com RNM:

20 = Presença de Estresse Precoce

Presença de tentativa de

suicidio

Ausencia de tentativa

20 = Ausencia de Estresse Precoce

Presença de tentativa de

suicidio

Ausencia de tentativa

OBRIGADO A TODOS