estratÉgias de gestÃo de biofilmes em feridas crÓnicas:uma revisÃo de literatura

Resumo: Os biofilmes bacterianos são considerados o mais importante dos quatro pilares da pa-togenicidade das feridas crónicas, sendo a sua remoção um passo essencial para a cicatrização. A presente investigação é uma revisão sistemática da literatura que tem como objetivo identificar a evidência empírica existente sobre as estratégias actuais mais eficazes na remoção de biofilmes na ferida crónica. Para a seleção dos artigos recorreu-se às bases de dados eletrónicas obtendo uma amostra final de 13 artigos. Face à evidência científica encontrada, identificaram-se diversos métodos usados na gestão de biofilmes, que incluem o uso da prata, iodo, PHMB, mel, desbrida-mento cirúrgico, agentes anti-biofilme, antibióticos sistémicos ou a conjugação de diversas tera-pias (BBWC). No entanto, constatou-se que nenhum método singular parece ser completamente eficaz na gestão dos biofilmes. Atualmente, a melhor opção prende-se com a conjugação simultâ-nea de vários métodos, que se complementam no modo de ação, atuando nos diversos mecanis-mos de resistência que caracterizam os biofilmes.Palavras-chave: Biofilmes, Ferida, Tratamento, Métodos

Abstract: The bacterial biofilms are considered the most important of the four pillars in chronic wounds’ patho-

genesis, being its removal an essential step towards healing. This investigation is a systematic literature review

that aims to identify the existing empirical evidence on the current most effective strategies to remove biolfims

in chronic wounds. For the selection of articles, online databases were used, reaching a final sample of 13 articles.

According to the scientific evidence found, several methods used in the management of biofilms were identified,

which include the use of silver, iodine, PHMB, honey, surgical debridement, anti-biofilm agents, systemic antibiotics

or the combination of various therapies (BBWC). However, it was found that no single method appears to be

completely effective in the management of biofilms. At the moment, the best option seems to be the combina-

tion of multiple methods, complementing their way of action, exploiting the various resistance mechanisms that

characterize biofilms.

Keywords: Biofilms, Wound, Treatment, Methods

Resumen: Las biopeliculas bacterianas son considerados las más importantes de los cuatro pilares de la patogé-

nesis de las heridas crónicas, siendo su eliminación un paso esencial hacia la curación. La presente investigación

es una revisión sistemática de la literatura que tiene como objetivo identificar la evidencia empírica existente

sobre las actuales estrategias más eficaces en la eliminación de las biopelículas en las heridas crónicas. Para la

selección de los artículos se dirigió a las bases de datos electrónicas dando una muestra de 13 artículos. Dada

la evidencia científica encontrada, se identificaron varios métodos utilizados en la gestión de biopelículas, que

incluyen el uso de la plata, yodo, PHMB, la miel, el desbridamiento quirúrgico, agentes anti-biopelículas, antibió-

ticos sistémicos o una combinación de diferentes terapias (BBWC). Sin embargo que ningún método parece ser

bastante eficaz en el tratamiento de biopelículas. En la actualidad, la mejor opción parece ser la combinación de

varios métodos simultáneamente, que son el modo de acción complementario, actuando en los mecanismos de

resistencia diferentes que caracterizan las biopelículas.

Palabras clave: Biofilms, Herida, Tratamiento, Métodos

Introdução

O caminho da construção da profissionalidade e da cientificidade da enfermagem não tem sido um percurso fácil1. Para o conseguir, o seu complexo corpo de conhecimento tem vindo a ser cons-truído com predominância na lógica da racionalidade científica, empírica e analítica2.A metodologia da investigação apresenta-se assim como o meio e a possibilidade de afirmar o

ESTRATÉGIAS DE GESTÃO DE

BIOFILMES EM FERIDAS CRÓNICAS:

UMA REVISÃO DE LITERATURA

BIOFILMS MANAGEMENT STRATEGIES IN CHRONIC WOUNDS: A LITERATURE REVIEW

ESTRATEGIAS DE GESTIÓN DE BIOPELÍCULAS EN LAS HERIDAS CRÓNICAS: UNAREVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

Autores: Maria da Conceição Mota1, Susana Cabral de Melo2, Tânia Pereira Costa3

1 - Licenciada em Enfermagem, USISM – Centro Saúde da Ribeira Grande – Unidade Medicina Homens ([email protected])2 - Licenciada em Enfermagem, USISM – Centro Saúde da Ribeira Grande – Unidade de Saúde da Ribeira Grande ([email protected])3 - Licenciada em Enfermagem, Hospital da Horta, E.P.E. – Consulta Externa ([email protected])A

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manas originárias em biofilmes15.A complexidade destas colónias deve-se à distinção fenotípica da sua estrutura em relação às formas planctónicas (que flu-tuam nos fluidos), possuindo propriedades significativamente diferentes, nomeadamente a nível de pH, carga iónica, estrutura físico-química20,21 e na relação com o hospedeiro, sendo que as planctónicas adoptam uma postura de predadores e as biofilme uma postura de parasita22. No entanto, rotineiramente mudam de um fenótipo para o outro, num processo dinâmico e reprodu-tivo17,22. Quando atingem uma densidade crítica (quórum) liber-tam moléculas de sinalização/comunicação (quórum-sensing)23, estabelecendo relações sinérgicas que lhes permitem aumentar o efeito de virulência e consequentemente o efeito patogénico em comparação com as bactérias da mesma espécie isoladas, conferindo-lhes uma vantagem competitiva11. Esta capacidade não deve ser confundida com resistência, que é uma caracterís-tica genética, trata-se sim de uma mudança fenotípica22 que as torna imunes ao stress ambiental, aos tratamentos convencio-nais, aos antibióticos (em alguns casos a tolerância pode ser mil vezes superior), à resposta do sistema imunológico do hospedei-ro (fagocitose), e a produtos químicos desinfetantes21. Os resultados de melhoria radical da cicatrização das feridas cró-nicas aquando da gestão de biofilmes, indicam que a supressão destes é uma prioridade no seu tratamento, associado à manu-tenção das outras barreiras conhecidas da cicatrização (pressão, má perfusão, desnutrição, entre outros)24,25.Pelo supra citado questionamo-nos: Quais os métodos imple-mentados para a remoção de biofilmes, na ferida crónica?Para responder a esta inquietação realizamos um estudo de análise sistemática da literatura com o objetivo de identificar a evidência empírica existente sobre as estratégias atuais de remoção de biofilmes na ferida crónica e quais destes métodos se revelam mais eficazes, até que melhores opções estejam dis-poníveis.

Metodologia

Para a realização desta revisão sistemática de literatura basea-mo-nos nas indicações de Craig e Smyth26 e nas orientações de Fortin27, tendo como fio condutor a pergunta que foi arquiteta-da recorrendo-se ao formato PICO, descrito por Vilela28 e apre-sentado na Tabela 1. Os critérios de inclusão e exclusão definidos foram desenvolvi-

dos com base na pergunta de investigação e permitiram a sele-ção de estudos considerados mais pertinentes para a temática abordada. Foram estabelecidos os seguintes critérios de inclu-são: artigos publicados em português, inglês e espanhol; artigos que retratassem estudos referentes à ação de métodos não ex-perimentais usados no tratamento de feridas na eliminação de biofilmes em feridas crónicas ou em modelos laboratoriais de biofilme de feridas crónicas.Como estratégia de pesquisa foram isolados três conceitos essenciais, validados pelos Descritores das Ciências da Saúde (Decs) e posteriormente associados a sinónimos que nortearama nossa pesquisa, conforme consta na Tabela 2.

valor, a utilidade e a singularidade da enfermagem enquanto disciplina do âmbito da ciência1,3, resultando, porém na respon-sabilidade de contribuir, permanentemente com a produção e renovação contínuas do seu próprio corpo de conhecimento3,4, assegurando uma prática baseada na evidência, onde se incor-pora, na atividade diária, os resultados da melhor evidência científica3.Perspetiva-se assim a segurança e excelência dos cuidados, ao mesmo tempo que se otimizam os resultados e os recursos dis-poníveis, reduzindo consequentemente os custos para as insti-tuições e para os sistemas de saúde3,5. Conscientes deste background, e tendo em conta que a impor-tância e pertinência dos trabalhos de investigação residem nos temas que nasçam a partir do que é essencial aos contextos e a partir das atividades de todos os dias6, identificamos a área das feridas como uma dimensão transversal aos contextos da pres-tação de cuidados dos enfermeiros. Surpreendentemente, e apesar da temática das feridas ser reco-nhecida pela comunidade científica como de extrema importân-cia, mantêm-se ainda consideravelmente descurada na forma-ção pré-graduada dos enfermeiros, onde o tempo dedicado ao ensino desta temática nas escolas de enfermagem portuguesas é exíguo e variável7.Neste contexto, entende-se por ferida “uma solução de conti-nuidade da pele que pode afetar diversos tecidos ou órgãos, em consequência de uma lesão acidental ou deliberada8, e que pode ser dividida em aguda e crónica dependendo da evolução do pro-cesso cicatricial. As feridas agudas evoluem através de um processo de cicatrização ordeiro e atempado com o retorno eventual à integridade anató-mica e funcional9, enquanto as feridas crónicas, são definidas como qualquer ferida que falhe a cicatrização como previsto ou que permaneceu estagnada em qualquer uma das fases dos pro-cesso de cicatrização por um período de seis semanas ou mais10.Esta complicação clínica está a aumentar, em termos de preva-lência, devido ao envelhecimento da sociedade atual, represen-tando uma importante preocupação dos países desenvolvidos, pois são causa de elevada morbilidade11, para além de serem mui-to dispendiosas, quer a nível da qualidade de vida dos utentes, quer em termos financeiros para os sistemas de saúde12.Existe alguma evidência que sugere como pilares da patogénese das feridas crónicas a hipoxia, a isquémia recorrente, os fatores intrínsecos do hospedeiro, e as infeções bacterianas. As últimas consideradas um dos principais fatores responsáveis, senão o mais importante, pela inflamação e destruição perpétua dos te-cidos, conduzindo à cronicidade13. As bactérias competem com o hospedeiro pelo oxigénio e nutrientes, produzindo enzimas, com destruição dos fatores de crescimento e produção excessi-va de metaloproteinases, explicando o estado inflamatório pro-longado característico das feridas crónicas14. A infeção na ferida crónica é persistente e recalcitrante, resultando da formação de comunidades bacterianas complexas denominadas de bio-filmes15. Estes são um agregado de microrganismos da mesma espécie, ou espécies diferentes, que após a adesão irreversível aos tecidos biológicos ou estruturas inertes, pelas bactérias pio-neiras, segregam uma matriz composta por açúcares, proteínas e glicoproteínas, que as envolve (substância extra celular poli-mérica - EPS), onde se multiplicam evoluindo posteriormente para uma fase de latência e auto-suficiência16,17. Crê-se que provavelmente todas as bactérias sejam capazes de formar biofilmes11,18 e que 99,9% de todos os microrganismos co-nhecidos preferem permanecer em colónias que lhes fornecem nutrientes, proteção e segurança19, sendo 80% das infeções hu-

TABELA 1: Aspetos PICO da pergunta de investigação

PICO Pergunta de investigação

Problema ou população Ferida crónica

Intervenção Métodos de tratamento implementados

Contexto Estudos dentro do paradigma quantitativo

Outcomes Remoção de biofilmes

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ESTRATÉGIAS DE GESTÃO DE BIOFILMES EM FERIDAS CRÓNICAS: UMA REVISÃO DE LITERATURA

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Após a definição dos conceitos, foi elaborada a seguinte expres-são de pesquisa: (wound OR injury) AND (biofilms) AND (treat-ment OR therapy OR management OR removal OR methods). Recomendando-se a utilização de pelo menos duas bases de dados amplas e específicas reconhecidas25, em maio de 2012, foi utilizada uma plataforma de pesquisa online, a EBSCO, da qual foram consultadas as seguintes bases de dados: CINAHL plus with full text ; MEDLINE with full text; Database of Abstract of Re-views of Effects; Cochrane central register of controlled trials; Co-chrane database of sistematic reviews; Library, Information Scien-ce & Technology abstracts; Nursing & Allied Health Collection. Utilizou-se ainda, outra base de dados eletrónica independente da EBSCO, a PubMed. Concomitantemente à utilização da ex-pressão de pesquisa, foram selecionados os seguintes itens de refinamento da pesquisa: Presença desses conceitos no resumo, estudos analisados por especialistas e publicados nos últimos cinco anos (janeiro de 2007 a maio de 2012), e disponibilidade gratuita do texto integral online.Os estudos identificados foram selecionados através de um pro-cesso que incluiu quatro fases como sugerido por Polit et al. 29, descritos na Figura 1. O processo de revisão e análise dos dados foi realizado em conjunto, por três revisoras, as autoras.

Apresentação dos resultados

A informação selecionada foi organizada numa tabela, por or-dem de publicação(do mais recente ao mais antigo) onde cons-tam dados relativos aos autores, ano de publicação, país onde se realizou o estudo, tipo de comunicação, tipo de estudo, ins-trumento de colheita de dados, participantes e amostra, objeti-vo geral e principais conclusões presentes nos estudos.

Análise crítica e discussão dos resultados

Após a análise do quadro resumo das evidências encontradas, confirmou-se que todos os estudos convergem para um objetivo comum, testar a eficácia de diferentes métodos de tratamento, comparativamente ou não, na remoção de biofilmes na ferida cró-nica, objetivo este que dá resposta à nossa pergunta de partida.De entre os artigos incluídos na revisão sistemática, apenas três são referentes a estudos clínicos em feridas crónicas humanas, sendo os restantes referentes a estudos em modelos de biofil-me em animais ou criados artificialmente com o intuito de se assemelharem a biofilmes de uma ferida crónica. Apenas um es-

tudo foi realizado de forma multicêntrica ao contrário de todos os outros que foram realizados em instituições únicas.Quanto ao delineamento de pesquisa, evidenciou-se na amos-tra que os dois estudos realizados em feridas crónicas humanas são estudos de Coorte, um retrospetivo e um prospetivo, ambos sem grupo de controlo, o que apenas leva à descrição da prática, sem que a relação causa-efeito possa ser estabelecida. No estu-do, retrospetivo Wolcott e Rhoads (art. 2) optaram por comparar os resultados com um estudo similar anterior, considerando a população com semelhanças estatisticamente significativas. No entanto, por estas características não estarem completa-mente definidas no estudo, a comparação direta torna-se frágil, como referem outros autores30.Todos os estudos possuem amostras reduzidas, sendo que o estudo prospetivo ainda sofreu uma perca de cerca de 43% dos seus membros no decorrer do período de investigação.Relativamente aos estudos laboratoriais apresentam delinea-mento de pesquisa quase-experimental. Desta forma em rela-ção à força de evidência e baseando-nos no US Preventive Servi-ces Task Force 31, dois estudos são de nível II-2 e onze de nível II-1.Outro aspeto a considerar é a dificuldade no diagnóstico da pre-sença e erradicação do biofilme nas feridas, por se basearem em sinais e sintomas que são subjetivos. Presentemente, já existe no mercado pelo menos um teste portátil para quantificar a ati-vidade das proteases no leito da ferida, demonstrando a presen-ça de biofilmes, mas o seu uso também não é consensual32.No que diz respeito aos estudos laboratoriais, a primeira ques-tão prende-se com a natureza polibacteriana dos biofilmes. Será importante referir que, mais recentemente, têm sido desenvol-vidas novas tecnologias de diagnóstico (técnicas moleculares) que nos indicam a vertente tendenciosa das técnicas utilizadas tradicionalmente33. Como tal, embora nos meios de cultura tra-dicionais de feridas crónicas as bactérias mais comuns sejam as Staphylococcus spp e as Pseudomonas spp., as técnicas mole-culares apontam para a existência de microorganismos maio-ritariamente anaeróbios ou anaeróbios facultativos34, sendo que os anaeróbios representam entre 30% a 62% do total de bactérias de feridas crónicas, dependendo da sua etiologia33. No entanto, a sinergia entre bactérias aeróbias e anaeróbias é mais importante na patogénese das infeções por biofilme do que as espécies isoladamente34, porque oferece uma maior resistência e sustentabilidade34,35,36.Assim, dos ensaios in vitro apenas 4 foram realizados com biofil-mes polibacterianos e 6 com biofilmes de uma única espécie, sen-do a P. aeruginosa e a S. aureus as bactérias mais estudadas em ambas os tipos de biofilmes. Apenas um dos testes incluiu anae-róbios na composição do biofilme produzido, no entanto estas bactérias foram excluídas do estudo, pela dificuldade de cultura.Relativamente aos modelos de biofilme usados, verificamos que são todos diferentes tornando a comparação dos resultados li-mitada. Cinco dos modelos não apresentam mecanismos de re-novação de nutrientes e hidratação, e os que apresentam não contêm muitos dos componentes encontrados no exsudado das feridas (fibrina, citoquinas e proteinases). De salientar a dificul-dade de reproduzir este meio visto que a composição bioquími-ca varia individualmente e consoante o tipo de ferida37.Analisando as temperaturas de incubação, verificou-se que dez dos ensaios usaram uma temperatura de incubação do biofilme superior a 35ºC e apenas um foi conduzido à temperatura am-biente (21,5ºC). Ora, tendo em conta que a temperatura no leito da ferida crónica varia entre 24 e 26ºC38, este aspeto por si só poderá influenciar os resultados. Quanto ao tempo de incuba-ção, salientamos que a maioria dos testes foram realizados em

FIGURA 1: Processo de seleção dos estudos de investigação

Eliminados pelo título - 151

Eliminados pelo resumo - 30

Exclusão por duplicação em basede dados - 7

Eliminados pelos critérios deexclusão - 41

Estudos identificados - 242

Resumos avaliados - 91

Textos completos avaliados - 54

Estudos incluídos - 13

TABELA 2: Conceitos de expressão de pesquisa

Conceitos essenciais Conceito 1 Ferida crónica

Conceito 2Remoção de biofilmes

Conceito 3Métodos de tratamento implementados

Descritores validados Wound Biofilms Methods

Sinónimos Injury --- Removal, Management, Therapy, Treatment

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biofilmes com menos de 72h e apenas três ensaios usaram biofil-mes entre 72h e 7dias. Sabendo que os biofilmes recentemente formados são mais suscetíveis aos agentes de tratamento, ao contrário dos biofilmes maduros que vão apresentando uma tolerância gradual, este fato poderá influenciar os resultados obtidos com determinada forma de tratamento.Outra limitação é o fato de nenhum modelo traduzir o fator de resposta imunitária do hospedeiro assim com a interferência das comorbilidades que poderão existir. Constatou-se, no entanto, que os métodos implementados para remoção de biofilmes são diversos, e assim para melhor se ana-lisar e inferir sobre a sua eficácia, agruparam-se as principais conclusões de acordo com os tratamentos evidenciados, divi-dindo-os em seis categorias, como explícito na figura de síntese (Figura 2).A partir dos resultados dos artigos analisados, foram exploradas as categorias de forma a obter a informação pretendida para dar resposta à pergunta de investigação. Salientamos que não foi feita referência aos dois protótipos de Sanguitec, ao TTP, eritri-tol e ácido salicílico, por se tratar de produtos em fase de avalia-ção experimental e não disponíveis na prática clínica.

Biocidas seletivos - Prata

Todos os estudos foram realizados in vitro e incluíram biofilmes mono e polibacterianos. Nove apósitos com prata foram testa-dos (ver Tabela 3), obtendo-se resultados consensuais. A prata é relativamente eficaz nos biofilmes recém-formados, apenas Bjarnsholt et al. (art. 12) concluíram que a prata iónica parece ser eficaz em biofilmes totalmente desenvolvidos de P. aeruginosa, mas referem que a concentração da prata disponibilizada nos apósitos disponíveis no mercado é insuficiente. Corroborando esta posição, estudos semelhantes revelaram que grandes con-centrações de prata são necessárias para ter efeito bactericida rápido39. Em contraste outros demonstraram que a prata ióni-ca em níveis reduzidos (50ppb) ajudam a destabilizar a matriz do biofilme de Staphylococcus epidermis40, e que esta é eficaz contra um amplo tipo de microrganismos. Outros autores acres-centam o potencial in vitro de alguns materiais de penso com prata para prevenir a formação de biofilmes41. Por outro lado, constatou-se que as observações in vitro não se coadunam com os resultados in vivo, pois a prata pode reduzir a população de biofilme num modelo de ferida animal em 90% durante uma se-mana42. Kostenko et al. (art. 5) revela-nos ainda que o material de base dos apósitos parece influenciar a eficácia dos mesmos, controlando a libertação e duração do efeito da prata. Como tal,

os pensos hidrófilicos associados à prata metálica ou nanocris-talinizada mantêm a atividade antimicrobiana pelo menos 7 dias, enquanto os hidrófobos apenas mantêm a eficácia a curto prazo, e a libertação da prata após longa duração resulta na re-cuperação do biofilme e reforça a produção de EPS. Estas cons-tatações vão ao encontro do que refere Ammons MCB (2010)43 sobre os pensos com prata, que embora demonstrem efetivida-de contra biofilmes in vitro, continua a ser alvo de debate se a concentração da prata iónica libertada pelo material de penso é suficiente para a remoção dos biofilmes.

Biocidas seletivos - PHMB

Os três estudos analisados, dois in vitro e um in vivo, sugerem que este é um agente que ajuda na eliminação de biofilmes já maduros de P. aeruginosa e MRSA, não conseguindo, no en-tanto, prevenir a sua formação ou erradica-los na totalidade. Quando comparada a eficácia da PHMB com a clorohexidina, comprovou-se que esta é igualmente eficaz, com a vantagem de ser bem tolerada pelos tecidos e não apresentar citotoxidade para as células do hospedeiro. Para além disso, ao contrário de outros biocidas a sua eficácia não é afetada pelo contacto com

fluidos, tecido, sangue ou albumina, o que é de extrema impor-tância para a prática clínica44. Estes resultados vão ao encontro do apurado num artigo de revisão sobre a utilização da PHMB em feridas de Santos e Silva (2011)45 onde os autores concluíram que a utilização deste agente é uma prática segura. O estudo de LiselinK e Andriessen (art. 1) sugere-nos que a aplica-ção contínua de BWC impregnada em PHMB reduz o biofilme em feridas estagnadas. Demonstrando que a sua utilização é segura, confortável e reduz a dor. No entanto, neste estudo todas as feri-das foram sujeitas a desbridamento cirúrgico prévio, que foi repe-tido sempre que se justificava, influenciando os resultados pois trata-se da associação de dois métodos de remoção de biofilmes.

Biocidas seletivos - Mel

Merckoll et al. revela-nos no seu estudo in vitro que a P.aeruginosa em biofilme manteve-se vulnerável ao Medihoney® e que por sua vez o Norweigian forest honey (composição ainda não conhe-cida), apesar de não ser tão efetivo como Medihoney® revelou propriedades bactericidas. Os autores concluíram ainda que o Medihoney® é capaz de se difundir através da matriz de bio-filmes polibacterianos de MRSE, MRSA, ESBL, Klebsiela pneu-monie jovem, no entanto ressalvam que existem diferenças na suscetibilidade das diferentes bactérias ao mel, podendo existir

FIGURA 2: Métodos implementados para a remoção de biofilmes na ferida crónica

Métodos implementados para a remoção de biofilmes na ferida crónica

Biocidas seletivos Terapia Larvar(Artigo 11)

Agentesantibiofilmes

Antibióticos(Artigo 4)(Artigo 5)

Desbridamento Métodos compostos

patenteados

BBWC(Artigo 2)

Cirúrgico(Artigo 3)

Prata(Artigo 4)(Artigo 5)(Artigo 7)(Artigo 9)(Artigo 12)(Artigo 13)

PHMB(Artigo 1)(Artigo 6)(Artigo 7)

Mel(Artigo 10)

Iodo(Artigo 4)(Artigo 9)

Lactoferrina(Artigo 4)Farnesol(Artigo 8)

Xylitol(Artigo 8)

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TABELA 3: Síntese das evidências encontradas

Número e título dos artigos científicos

Autor, ano, publicação/tipo comunicação, país

Tipo de estudo instrumento de colheita de dados

Participantesamostra

Objetivo geral

Artigo 1A cohort study on the efficacy of a polyhexanide-containing bio-cellulose dressing in the treat-ment of biofilms in wounds

Linselink E, Andriessen A2011

Journal article – pictorial, re-search, tables/chants

Holanda

Estudo de Coorte Prospetivo;Monitorização através de traça-dos e fotografias digitais padro-nizadas e taxas de cicatrização.

n=28 participantes com idade superior a 18 anos.

Avaliar a eficácia clínica de um material de penso de biocelu-lose (BWD) contendo Polyhe-xanida, (Suprasorb X® + PHMB) na irradicação de biofilmes em feridas crónicas.

Principais conclusõesapresentaram uma boa redução do biofilme, 32% uma redução moderada e apenas 6% não apresentaram redução do biofilme;

Artigo 2A study of biofilm-based wound management in subjects with critical limb ischaemia

Wolcott RD, Rhoads DD2008

Journal article – algorithm, case study, pictorial, research, tables/charts EUA

Estudo Coorte Retrospetivo;Colheita de dados por observa-ção direta ou por telefone.

n=190 utentes com isquémia crítica no membro inferior com úlcera de duração superior a 30 dias.

Avaliar a frequência da comple-ta cicatrização, obedecendo ao algoritmo do BBWC (Based-bio-film wound care), em compa-ração com um estudo anterior semelhante (Fife et al. Study) no qual apenas se usou o tra-tamento tradicional.

Principais conclusões -ções decorrentes do tratamento;

relação ao tratamento convencional em utentes com isquémia crítica dos membros inferiores.

Artigo 3Biofilm maturity studies indi-cate sharp debridment opens a time-dependent therapeutic wiondow

Wolcott RD, et al. 2010

Journal article – research, tables/charts

EUA

Estudo laboratorial, quase-expe-rimental;Foram usados 4 modelos distin-tos em 4 laboratórios de pesqui-sa de biofilmes diferentes:A – Modelo de fluxo de goteja-mento de biofilme acompanhado por um estudo de desbridamen-to; hidrocirúrgico;B – Modelo de ferida crónica num rato;C – Modelo de biópsia de pele de suíno ex vivo;D – Estudo clínico longitudinal de desbridamento cirúrgico.

Ensaio A,B,C – Biofilme mono-bacteriano [S. aureus e P. aeru-ginosa];Ensaio D – n=3 utentes com úlce-ra de perna venosa de grandes di-mensões (> 10cm3) diagnosticado com biofilme de P. aeruginosa.

Investigar se os biofilmes jo-vens (recentemente formados) são mais suscetíveis aos anti-bióticos (gentamicina).

Principais conclusõesmaturação para além das 48h tornam-se gradualmente mais tolerantes, atingindo a resistência original às 72 horas;

modo o desbridamento cirúrgico como parte do BBWC é primordial e efetivo pois possibilita a ação efetiva dos antibióticos que atingem as bactérias enquanto estão mais suscetíveis.

Artigo 4An in vitro model of chronic wound biofilms to test wound dressings and assess antimicro-bial susceptibilities

Hill KE, et al.2010

Jounal article; Research Support, Non-U.S. Gov’t

Inglaterra

Estudo laboratorial, quase-expe-rimental;Modelo: Modelo de biofilme em ferida crónica, desenvolvido num sistema CDFF (constant depth film fermenter).

Biofilme polibacteriano [S. au-reus, P. aeruginosa, Micrococcus luteus, Streptococcus oralis e 2 anaerobios Propionibacterium acnes ou bacteroides fragilis ou Peptostreptococcus anaero-bius].

1 – Desenvolver um modelo in vi-tro de biofilme em ferida crónica; 2 – Comparar a eficácia dos an-tibióticos (ciprofloxacina, flu-cloxacina), materiais de penso com iodo e prata (Betadine®, Iodoflex®, Nuderm®, Inadine®, Aquacel Ag®, Contreet silver®, Acticoat N®, Acticoat A®, Silver-cel® e Actisorb silver 220®) e da lactoferrina na destruição dos biofilmes.

Principais conclusõespermitidos;

o tratamento, os níveis de bactérias igualaram-se aos existentes pré-tratamento;

maduros (7 dias). São significativamente mais eficaz do que a iodopovidona em solução ou pomada e do que a prata na remoção de biofilmes;

estudado;

não nos maduros e o Actisorb Silver 220® apenas no S. aureus jovem;

Artigo 5Impact of Silver-Containing Wound Dressings on Bacterial Biofilm Viability and Susceptibi-lity to Antibiotics duringProlonged Treatment

Kostenko V, et al.2010

Journal article; Research Sup-port, Non-U.S. Gov’t

Canadá

Estudo laboratorial, quase-expe-rimental;Modelo: Biofilm plate-to-plate model (MBEC).

Biofilme monobacteriano [P. aeruginosas, MRSA, Escheri-chia coli].

1 – Projetar um modelo in vitro para o estudo de biofilmes com ambiente o mais aproximado com o leito da ferida crónica em tratamento prolongado;2 – Estudar a capacidade de destruir biofilmes a longo pra-zo do material de penso com prata (Acticoat N®, Silverrlon®, Aquacel Ag®, Silvercel®, Poly-Mem silver®), tendo em conta, os tipos de prata e o material de base.

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Principais conclusões

sustentada pelo menos 7 dias quando associados a prata metálica ou nanocriatalizada; -

força a produção de EPS;

(tobramicina, ciprofloxacina, trimetoprim e sulfamethoxazole).

Artigo 6Efficacy of Chlorhexidine, Polihexa-nide and Tissue-Tolerable Plasma against Pseudomonas aeruginosa Biofilms Grown on Polystyrene and Silicone Materials

Hübner N-O, et al. 2010

Journal article; reserch

Alemanha

Estudo laboratorial, quase-expe-rimental; Modelos: - 24-well microtitre plates;- Materiais de silicone em fluido de ferida artificial.

Biofilme monobacteriano [P. aeruginosa].

Comparar a eficácia contra a formação de biofilme do Diglu-conato de clorohexidina (CHX) com Polihexanida biguanina (PHMB) e Plasma tolerável pelo tecido (TTP).


Artigo 7Testing wound dressings using an in vitro wound model

Lipp C, et al.2010

Journal article; Comparative Study

EUA

Estudo laboratorial, quase-expe-rimental;Modelo: DFR model (colony-drip flow reactor).

Biofilme monobacteriano [MRSA e P. aeruginosa].

Determinar se existem diferen-ças significativas nos efeitos do material de penso Excilion AMD® (0,2% PHMB) e Silvercel® (8% Ag2+) na carga bacteriana testados em biofilmes.


providenciar um ambiente facilitador para o crescimento de bactérias;

Excilon AMD®, embora sem conseguirem erradicar completamente as bactérias e prevenir a formação de biofilme;

Artigo 8Effects of biofilm treatments onthe multi-species Lubbock chro-nic wound biofilm model

Dowd SE, et al.2009

Journal article – research, tables/ charts

EUA

Estudo laboratorial, quase-expe-rimental;Modelo: Lubbock Chronic Wound Biofilm Model LCWB.

Biofilme polibacteriano[P. aeruginosa, Enterococcus fae-calis e S. aureus].

Avaliar a eficácia de vários agentes anti-biofilme (xilitol, eritritol, farnesol, ácido salicíli-co e 2 protótipos de sanguitec.) na inibição da formação de bio-filmes multi-espécies.


com P. aeruginosa e E. feacalis.

Artigo 9In vitro comparison of antimicro-bial activity of iodine and silver dressings against biofilms

Thorn RMS, et al.2009

Journal article – pictorial, research

Reino Unido

Estudo laboratorial, quase-expe-rimental;Modelo: flat bed perfusion bio-film model.

Biofilme monobacteriano [P. aeruginosa e S. aureus].

Comparar a eficácia antimi-crobiana de pensos de prata e iodo (Aquacel Ag® e Iodozy-me®) em biofilmes maduros e pré-formados de bactérias pa-togénicas.

Principais conclusõesdiminui em 24 horas;

geral o penso de prata teve um efeito antimicrobiano substancial na redução de células do biofilme, deixando apenas um nível baixo de população residual;

S. aureus e P. aeruginosa durante 8h sem renovação das mesmas ao fim de 24h.

Artigo 10Bacteria, biofilm and honey: A study of the effects of honey on “planktonic” and biofilm-embed-ded chronic wound bacteria

Merckoll P, et al. 2009

Journal article – pictorial, re-search, tables/charts

Noruega

Estudo laboratorial, quase-expe-rimental;Modelo: Broth and agar dilution methos de Wiegen et al..

Biofilme polibacteriano[MRSE, MRSA, ESBL Klebsiella pneumonie, P. aeruginosa].

Determinar o efeito de dife-rentes concentrações de Medi-honey® (mel terapêutico) e do Norweegian Forest Honey (mel alimentar):- no crescimento em tempo real das bactérias tipo das feridas crónicas;- na formação de biofilmes;- nas bactérias já envolvidas em biofilme.

Principais conclusões -pécie, não devendo os resultados serem interpretados como representativos de toda a espécie;

mantiveram-se vulneráveis ao Medihoney® quer em biofilme quer em forma planctónica;

bactericidas, no entanto o uso de mel alimentar não esterilizado, como realçam os autores, não está aconselhado no tratamento de feridas.

Artigo 11Maggot excretions/secretions are differentially effective against biofilms of Staphylococ-cus aureus and Pseudomonas aeruginosa

Plas MJA, et al.2008

Journal article; Research Sup-port, Non-U.S. Gov’t

Holanda

Estudo laboratorial, quase-expe-rimental;Modelo: 96-well polyvinyl chlori-de plates.

Biofilme monobacteriano [S.aureus e P. aeruginosa].

Investigar o efeito das ES (ex-creções/secreções das larvas Lucília Sericatae) na formação e remoção de biofilmes já esta-belecidos.� � � � � � � � � � � � � � � � � �

-ginosa, inicialmente podem favorecer o seu desenvolvimento, mas após 10h de contacto o biofilme colapsa, não sendo mais detetado. A dose no entanto é 10 vezes superior ao S. aureus;

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diferenças entre as várias estirpes da mesma espécie, o que nos parece ser uma limitação à generalização dos resultados. A ação do mel prende-se com a sua alta osmolaridade e habilidade para diminuir o aporte de água às bactérias. A diluição deste nos flui-dos das feridas reduz a eficácia do seu efeito osmótico, e lenti-fica a produção de peroxido de hidrogénio. Os efeitos benéficos do mel também podem ser atribuídos ao baixo pH e elevado teor de glucose que estimulam a ação dos macrófagos46,47.

Biocidas seletivos - Iodo

Todos os estudos concluíram que o Iodo apresenta uma eficácia significativa na eliminação de biofilmes mono e polibacterianos de P. aeruginosa e S. aureus, jovens ou maduros, com a ressal-va de que o iodo em apósitos de libertação gradual (Inadine® e Iodoflex®) é significativamente mais efetivo do que em solução ou pomada. Estes últimos, quando interrompido o tratamento resultam na recuperação dos níveis de bactérias iguais aos exis-tentes antes do tratamento. Quando comparado com a prata apresenta um comportamento mais eficaz. Hill et al. (art. 4) acrescentam ainda que o penso Iodoflex® é extremamente efi-caz, possivelmente por possuir pH de 5,25 inferior a qualquer material de penso estudado. Estes resultados vão ao encontro de outros estudos que referem, o iodo como uma escolha ade-quada para a gestão tópica de feridas infetadas ou traumáticas agudas colonizadas, adiantando que a iodopovidona é eficaz contra bactérias gram- positivas e gram- negativas, fungos e protozoários e tem efeito antimicrobiano rápido48. No entanto, existe ainda um grande debate quanto à utilização do iodo de-vido à sua eficácia antimicrobiana, estabilidade química e cito-toxidade49 apesar de já existirem formulações, nomeadamente o cadexómero de iodo, que podem ser utilizados sem causar da-nos significativos às células do hospedeiro50.

Terapia Larvar

Conclui-se que as ES das larvas Lucília Sericatae, em doses tera-pêuticas, conseguem prevenir a formação e desagregar o biofil-me de S. aureus. Em relação à P. aeruginosa as ES inicialmente promovem o seu desenvolvimento, justificado por Plas et al. (art. 11) com o aumento das interações célula-célula, no entanto, após 10h de contacto provocam o colapso deste, necessitando de uma quantidade dez vezes superior de ES do que seria necessário para o S. aureus. Os investigadores, acrescentam ainda que as bactérias tornam-se mais suscetíveis à ação de antibióticos e do sistema imunológico, após tratamento com as ES, embora os me-canismos subjacentes à gestão dos biofilmes com ES ainda não

sejam conhecidos, não se devem à morte das células bacterianas. A terapia larval tem sido pesquisada como alternativa a outros métodos, tendo-se observado a inibição significativa da forma-ção de biofilmes de S. epidermis assim como a interrupção de biofilmes pré-formados de S. epidermis, S. aureus e P. aerugino-sa. Esta ação depende da temperatura, concentração e tempo de incubação do biofilme51. Em contrapartida noutro estudo, Andersen et al.52 documentou a morte das larvas por moléculas de quorum-sensing de P. aeruginosa.

Agentes antibiofilme

A lactoferrina é uma proteína presente no fluido gengival e na saliva que possui efeito bactericida direto em formas planctóni-cas53. Por outro lado, teoricamente tem a capacidade de ligação ao ferro sendo um importante inibidor de biofilmes por ação bacteriostática, pois o ferro é o principal nutriente da célula bac-teriana54. No entanto Hill et al. (art. 4) concluíram que esta pare-ce ser ineficaz como agente antibiofilme nos biofilmes polibac-terianos de P. aeruginosa e S. aureus. Outros autores, referem que a lactoferrina parece não provocar qualquer mal à bactéria, mas bloqueia a sua capacidade de adesão à superfície, prevenin-do o primeiro passo de formação de biofilmes41, sendo um poten-cial candidato ao combate de biofilmes de P. aeruginosa55.Já em relação ao xylitol, erititrol, farnesol e ácido salicílico, con-cluiu-se que todos eles são eficazes na remoção de biofilmes po-libacterianos de P. aeruginosa, dependendo das concentrações. O xylitol atinge preferencialmente a P. aeruginosa e o ácido sa-licílico, o S. aureus. O xylitol tem sido estudado essencialmente em biofilmes da cavidade oral56, mas recentemente, foi demons-trada a sua eficácia mediana in vitro contra a colonização de fe-ridas por biofilmes de Pseudomonas43. Os agentes antibiofilme não sendo necessariamente tóxicos para nenhuma célula, po-dem ser uma solução quando os clínicos necessitam de suprimir os biofilmes sem destruir as células do hospedeiro41.

Antibióticos

Os antibióticos sistémicos são ineficazes contra biofilmes de fe-ridas quando utilizados como tratamento exclusivos, nomeada-mente a ciprofloxacina e a flucloxacina, mesmo em concentra-ções superiores aos níveis séricos permitidos, como demonstra o estudo in vitro de Hill et al. (art. 4). Outros autores revelaram que os antibióticos apresentam uma ação efetiva apenas de 25 a 32% contra os biofilmes57. É assim, mais ou menos consensual que estes falham a erradicação dos biofilmes devido à sua fraca capacidade de penetração, inibição do metabolismo das bacté-

Artigo 12Silver against Pseudomonas ae-ruginosa biofilms

Bjarnsholt T, et al.2007

Journal article; Research Support Non – US. Gov’t

Dinamarca

Estudo laboratorial, quase-expe-rimental;Modelo: Continuous-culture one--trought flow chambers model.

Biofilme monobacteriano[P. aeruginosa].

Investigar ao apósitos com prata iónica em diferentes concentrações (A:0,033µg/mL; B:2,2µg/mL; C 0,93µg/mL) pos-sui qualquer efeito antimicro-biano sobre biofilmes.

Principais conclusões -senvolvidos;

penso disponíveis no mercado apresentam concentrações demasiado baixa (< 5µg/mL) para o tratamento de biofilmes de feridas crónicas.

Artigo 13Assessing the effect of an an-timicrobial wound dressing on biofilms

Percival SL, Boeler P, Woods EJ2007

Journal article – pictorial, re-search

Inglaterra

Estudo laboratorial, quase-expe-rimental;Modelo: Lab-tek slide biofilm model.

Biofilme monobacteriano [P. aeruginosa, Enterobacter cloacae, S. aureus];Biofilme polibacteriano[P. aeruginosa+ S. aureus].

Determinar o efeito antimi-crobiano de um apósito de hidrofibra com prata (Hidrofi-ber®) em biofilmes, mono e po-libacterianos, de três espécies de bactérias conhecidas como evidentes nos biofilmes das fe-ridas crónicas.

Principais conclusõesin vitro em ambos os biofilmes, mono e polibacterianos;

biofilmes encontrados em ferida crónicas recalcitrantes.

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rias quiescentes protegidas, entre outros mecanismos41. No entanto Kostensko et al. (art. 5) conseguiram demonstrar in vitro que, apesar de os antibióticos não serem efetivos isola-damente, podem ajudar quando associados a outros métodos, demonstrando que as bactérias pré-tratadas com prata ficam mais suscetíveis aos antibióticos comummente usados no tra-tamento de feridas crónicas, nomeadamente a ciprofloxacina, trimetropim, sulfamethroxazole, resultando na morte de 70 a 90% das células bacterianas dos biofilmes. Mesmo as bactérias, que na forma planctónica são intrinsecamente resistentes a de-terminado antibiótico, a resistência pode diminuir após o trata-mento com prata.Wolcott et al. (art.3) demonstraram in vitro que os biofilmes de-senvolvem tolerância aos antibióticos ao longo do tempo, e que apenas os biofilmes mais jovens são suscetíveis a estes. Após desbridamento cirúrgico as células bacterianas de biofilme de P. aeruginosa são relativamente sensíveis à Gentamicina duran-te 24h e S. aureus em 72h, considerando assim esta associação uma sinergia vantajosa na gestão dos biofilmes.

Desbridamento cirúrgico

Os resultados do estudo multicêntrico de Wolcott et al. (art.3) confirmaram que o desbridamento cirúrgico remove os biofil-mes das feridas crónicas, obrigando o biofilme a se reconstituir e assim cria uma janela temporal terapêutica em que são mais suscetíveis a outros tratamentos. O desbridamento cirúrgico re-move a carga biológica (tecido desvitalizado e biofilme) do leito da ferida, o que reduz significativamente os microrganismos e revitaliza as defesas imunológicas do hospedeiro, sendo este um passo vital no controlo do biofilme e consequente cicatriza-ção da ferida43.Reforçando estes resultados, outro estudo revelou que a ma-nutenção do desbridamento como método único, mantém a ferida em evolução cicatricial em 43% dos dias entre visitas de desbridamento, sendo o rácio da cicatrização imediatamente ao pós-desbridamento maior. No entanto, a ferida é capaz de regredir 57% nos dias entre visitas. Quando o desbridamento é combinado com múltiplas estratégias concorrentes a janela de cicatrização permanece aberta cerca de 86% dos dias58.

Métodos compostos patenteados

O Biofilm-Based Wound Care (BBWC) representa um modelo clí-nico de tratamento das feridas crónicas baseado no pressuposto de que a remoção dos biofilmes são o aspeto primordial para a cicatrização. Este método, patenteado pelo Southwest Regional Wound Care Center em Lubbok, Texas, engloba várias estratégias que se complementam e atuam sinergicamente, como sendo o desbridamento cirúrgico e outros, o uso de antimicrobianos, an-tibióticos sistémicos e agentes anti-biofilme, e o uso de terapias mais avançadas, a Oxigenoterapia Hiperbárica (HBO), terapia ce-lular e fatores de crescimento derivado de plaquetas59.Wolcott e Rhoads (art. 2) documentam num estudo de coorte retrospetivo que o BBWC, teve uma taxa de cicatrização e salva-mento do membro de 77% em utentes com isquémia crítica dos membros inferiores em comparação com 65% com o tratamento convencional. Os autores referem ainda que não houve compli-cações durante o tratamento e houve melhoria da eficácia dos antibióticos e da HBO.No entanto, outros autores criticam estes resultados, referin-do que não existe uma descrição de quais os participantes que receberam cada tratamento, tornando impossível atribuir os re-sultados a uma terapia específica30. Um outro estudo do mesmo centro confirma a vantagem de aplicação desta estratégia resul-

tando numa taxa de cicatrização de 90,4% em 6 meses de uma coorte de 396 pacientes com ferida crónica60.

Conclusão

A análise do conjunto de estudos em que se baseou esta revisão da literatura evidenciou que as estratégias de gestão de biofil-mes nas feridas crónicas, recentemente investigadas, incluem o uso da prata, iodo, PHMB, mel, desbridamento cirúrgico, agen-tes anti-biofilme, antibióticos sistémicos ou a conjugação de todos eles (BBWC). Presentemente a base da gestão do biofilme passa pela utilização de estratégias múltiplas e concorrentes que potenciam o ataque simultâneo a todos os mecanismos de resistência que caracterizam os biofilmes.Face às lacunas e às limitações evidenciadas nos estudos ava-liados, entendemos ser necessário o desenvolvimento de novas pesquisas com delineamentos que produzam evidências fortes, nomeadamente estudos controlados randomizados, principal-mente na realidade da prática clínica, pois as feridas garantem um ambiente no qual o ecossistema microbiano é muito dinâ-mico e instável que nenhumas condições experimentais conse-guem reproduzir. Por outro lado, é crucial desenvolver ou optar por meios de diagnósti-co das infeções por biofilme, mais fiáveis e acessíveis, pois des-tes depende a eficácia dos métodos de intervenção. Requer-se sobretudo uma mudança de atitude dos clínicos face ao diag-nóstico da infeção da ferida crónica, modificando estratégias terapêuticas, e colocando de lado uma gestão simplista e incom-pleta da abordagem baseada na infeção planctónica. Devemos ainda estar conscientes que o processo de supressão dos biofil-mes não é definitivo, continua enquanto a ferida estiver aberta, sendo que o objetivo não é a sua erradicação, mas a supressão abaixo do nível de interferência na cicatrização. Como limitações à realização deste trabalho devemos referir primeiramente a inexperiência das autoras na realização deste tipo de trabalhos, o fato de na amostra não estarem representa-dos todos os métodos considerados ativos na remoção de bio-filmes e a dificuldade na compreensão da linguagem extrema-mente técnica e específica utilizada na descrição dos processos metodológicos dos ensaios laboratoriais.

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