ESTEROIDOGÊNESE E

HIPERPLASIA ADRENAL

CONGÊNITAAlunas: Laiz Laura de Godoy nº37

Leila Rodriguez Martins nº38

GLÂNDULA ADRENAL

ANATOMIA Peso: 8-10g Localização retroperitoneal sobre os pólos

mediais ou superiores dos rins. Envolta por cápsula fibrosa Composição: Córtex-localização externa Medula-localização inerna

HISTOLOGIAMedula: Composta por células cromafins ou

feocromócitos Secretante de catecolaminas, Ex:

dopamina, norepinefrina e epinefina. Hormônios: metencefalina, leuencefalina e adrenomedulina.

HISTOLOGIACórtex: 90% da glândula 3 camadas: glomerulosa, fasciculada e

reticular.

HISTOLOGIA Zona glomerulosa: Mais externa, estreita

camada de células pobres em lipídios que secretam aldosterona. Não produzem cortisol, nem andrógenos pela falta da enzima 17-α-hidroxilase.

Zona fasciculada: Camada mais espessa e central, com células maiores, rica em lipídios (células claras), secretantes de cortisol e andrógenos.

Zona reticular: Mais interna, células não tão ricas em lipídios e compactas, secretantes de cortisol e andrógenos. Presença de grânulos lipofucsínicos.

ESTEROIDOGÊNESE O córtex adrenal produz: Glicocorticóides: cortisol Mineralocorticóides: aldosterona Andrógenos: DHEA e seu sulfato

(SDHEA) e a androstenediona em menor quantidade, convertida perifericamente em testosterona e DHT.

ESTEROIDOGÊNESE Presença de uma cascata de enzimas, com

destaque para a família do citocromo p450.

A presença ou não de determinadas enzimas diferencia os produtos sintetizados em cada zona.

A zona glomerulosa não possui a 17-α-hidroxilase, portanto, não produz 17OH-progesterona ou 17OH-pregnenolona, precursores de andrógenos e cortisol.

A zona fasciculada e reticular não possui a enzima p450-aldo ou aldosterona sintetase e, dessa forma não converte11-desoxicortisol em aldosterona.

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO ADRENAL

Sistema renina-angiotensina e K+: Regula secreção de aldosterona pela zona glomerulosa

ACTH: Estimula a função secretora das zonas fasciculada e reticular. Principal regulador da secreção de cortisol e andrógenos. A sua secreção é induzida com a liberação de CRH pelo hipotálamo, vasopressina e NT.

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO ADRENAL

ACTH e cortisol: secretados num ritmo circadiano basal.

Aumento da secreção de cortisol: Alimentação; Exercícios; Distúrbio central; Doença hepática ou renal; Estresse: cirurgia, depressão, hipoglicemia,traumatismos.

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO ADRENAL

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO ADRENAL

A supressão feita pelo cortisol não bloqueia a resposta do ACTH ao estresse, o que ocorre, porém, na utilização de glococorticóides exógenos. A inibição pode ser:

Rápida:supressão da secreção de ACTH velocidade dependente, durando menos de 10min.

Retardada: supressão da secreção de CRH e ACTH dependente do tempo e dose.

Atrofia das zonas fasciculada e reticular, pela falta de estímulo pelo ACTH.

HIPERPLASIA ADRENAL

CONGÊNITA

DEFINIÇÃODeficiência enzimática congênita

Comprometimento da esteroidogênese

Maior secreção de ACTH

Hiperplasia adrenal

Distúrbio de secreção dos

esteróides sexuais

FORMAS

6Severidade da deficiência

Comprometimento gonadal

Tipo de Complexo Enzimático

FORMAS

Deficiência

11-Beta-hidroxilase

21-hidroxilase

3-Beta-ol-DH

17-alfa-hidroxilase

Colesterol-desmolase

StAR

Não-Clássic

a

Clássica

DEFICIÊNCIA DA STARTransp.do colesterol p/ a mitocôndria

Acúmulo de colesterol na glandula

Insuficiência adrenal global

DEFICIÊNCIA DA COLESTEROL DESMOLASE

DEFICIÊNCIA DA COLESTEROL DESMOLASE Genética: gene P450XIA, cromossomo 15 Forma rara Acúmulo de colesterol no córtex adrenal – hiperplasia

lipoídica Produção mínima de todos os esteróides:

Fetos masculinos: • genitália ambígua • genitália externa feminina com vagina em fundo cego Fetos femininos:• Genitália interna e externa normais

Desidratação grave e letal

Sobrevida limitada

p450 scc

DEFICIÊNCIA DA 3-BETA-HIDROXIESTERÓIDE DESIDROGENASE

DEFICIÊNCIA DA 3-BETA-HIDROXIESTERÓIDE DESIDROGENASE

Compromete adrenal e gônadas

Genitália ambígua: Pouco diferenciada no homem Virilização incompleta na mulher -

clitoromegalia

Desenvolvimento puberal incompleto ou ausente

Crises de perda de sal

LABORATORIAL

•Cortisol•Aldosterona•Andrógenos•Estrógenos

•DHEA•Pregnenolona•17-OH-pregnenolona•Sulfatos

AcidoseHiponatremiaHipercalemia

FORMAS HIPERTENSIVAS DA HAC

11-Beta-OH

(VIRILIZANTE)

17-ALFA-HIDROXILA

SE( NÃO

VIRILIZANTE)

FISIOPATOLOGIA

Corticosterona e DOCA

Retenção de Sódio

Hipernatremia

Hipertensão arterial Hipocalemia Acidose

MetabólicaInibição Renina

DEFICIÊNCIA DA 17-ALFA-HIDROXILASE

FORMA HIPERTENSIVA NÃO VIRILIZANTE

Andrógenos: Virilização

Hipogonadismo hipergonadotrófico

Cortisol

DEFICIÊNCIA DA 11-BETA-HIDROXILASE

Composto S

FORMA HIPERTENSIVA

VIRILIZANTE

Composto S: precursor do cortisol

DOCA: precursor da aldosterona = HAS

Síntese androstenediona e DHEA= virilização

DEFICIÊNCIA DA 21-OH

Clássica Não Clássica

FORMAS

VIRILIZANTE SIMPLES

PERDEDORA DE SAL

oMais comums oAtividade enzimática residualoManifestações clínicas mais tardias

DEFICIÊNCIA DA 21-BETA-HIDROXILASE

Forma não perdedora

Forma Perdedora

DIAGNÓSTICO

ClássicaMulher: • genitália ambíguaHomem: • Pseudo-

puberdade precoce

• infertilidade

Não ClássicaPuberdade

precoceHirsutismo Irregularidade

MenstrualAnovulaçãoOvários

policísticosEsterilidade

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL•Elevação da 17-hidroxiprogesterona

•Teste da cortrosina

TRATAMENTO Glicocorticóide Hidrocortisona IM 10 mg/m²/dia ou oral 10-

15mg/dia fracionada em 3 doses Sintéticos: prednisona Mineralocorticóides: fludrocortisona0,05-0,1mg/dia ou em dias alternados Monitorização Critérios Clínicos: ausência de progressão

dos sintomas, normalização do crescimento e idade óssea

Critérios Laboratoriais: testosterona, androstenediona e 17-hidroxiprogesterona.

TRATAMENTO DA CRISE RENAL AGUDA

Reposição hídrica IV Hidrocortisona solúvel: 100 mg IV em

bolo + 50-100 mg na hidratação Hidrocortisona: 50mg + 1mg de

deoxicortisona IM nas primeiras 24h Manutenção: Glicocorticóide Deoxicortisona IM ou fludrocortisona

oral.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DOS TIPOS DE HAC

Anorma-lidade

enzimáticaStAR2 Desidrogenase dos

3β-hidroxisteróides P450c17

(17α-hidroxilase) P450c11

(11β-hidroxilase) P450c21

(21α-hidroxilase) P450scc³

Cromos-somos sexuais

XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY

Genitália externa (ao nascer)

Feminina Feminina Feminina (com ou sem cli-torome-

galia)

Ambígua Feminina Feminina ou

ambígua

Ambígua4 Masculina Ambígua4 Masculina Feminina Ambígua

Virilizaçâo pós-natal

Puberda- de feminina normal, amenor-réia se-cundária

Infanti-lismo sexual na pu-berdade

+ ou – Branda a mode- rada

– (Infantilismo sexual

na puberdade)

+ + Feminina normal

(?) In-fantilismosexual na pu-berdade

Crises addiso- nianas

+ + ou – – – + em 80% +

Hipertensão – – + + – –

² StAR, proteína reguladora aguda da esteroidogênese. A deficiência de StAR causa deficiência secundária de P450scc.³ Existe descrito apenas um paciente 46,XY com mutação heterozigota. A mutação null dessa enzima seria incompatível com a sobrevivência, pois a placenta depende da P450scc para produzir progesterona.4 Feminina normal nas formas de início tardio e "crítica".