estado de portador de neumococo en niños y su relación con...

457Revista Pediatría de Atención Primaria • Vol. XII. N.º 47. Julio/septiembre 2010

Rev Pediatr Aten Primaria. 2010;12:457-82

ResumenEn la última década se han sucedido cambios importantes relativos a la enfermedad

neumocócica invasiva (ENI) en los países desarrollados. Con la generalización de la va-cuna neumocócica conjugada heptavalente (VNC-7), se ha constatado la efectividad dela vacuna para disminuir la ENI por los serotipos incluidos en dicha vacuna (STV), perotambién han surgido nuevos serotipos no incluidos y que han emergido con fuerza comoproductores de ENI. Afortunadamente, la carga de la enfermedad invasiva ahora provo-cada por los no vacunales en niños menores de cinco años es sensiblemente menor quela que provocaron los STV en la era prevacunal, y esta tendencia parece estable en eltiempo. Pero este proceso se ha seguido en paralelo por cambios similares en la coloni-zación nasofaríngea por neumococos, muy frecuente en niños menores de cinco años, demanera que en la actualidad los STV han disminuido radicalmente en portadores sanos,y han sido sustituidos por no vacunales que terminan produciendo ENI. Este reemplazode serotipos ha tenido también como consecuencia que las resistencias a antibióticoshayan descendido, ya que estas eran más prevalentes entre los STV. Recientemente sehan comercializado dos nuevas vacunas conjugadas que amplían la protección a nuevosserotipos. Este artículo pretende repasar los cambios que se han producido y las expecta-tivas e incertidumbres que se abren en esta nueva etapa de las vacunas neumocócicasconjugadas.

Palabras clave: Streptococcus pneumoniae. Colonización. La nasofaringe. Enfermedadneumocócica invasiva. Vacuna conjugada antineumocócica.

Estado de portador de neumococo en niños y su relación con la enfermedad invasiva.

¿Qué ha cambiado tras la introducción de la vacuna conjugada?

C. García VeraPediatra. CS Sagasta-Ruiseñores. Zaragoza.

Investigador colaborador del Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud.

César García Vera: [email protected] Conflicto de intereses: el autor ha sido invitado por Laboratorios Pfizer, como asistente, a la II y III Reunión de Expertos en VacunaciónAntineumocócica Conjugada celebradas en Madrid en los años 2009 y 2010. Además fue becado por laboratorios GSK para la realizacióndel Curso Universitario Experto en Vacunas de la Universidad Complutense de Madrid en 2008/9.

IntroducciónStreptococcus pneumoniae continúa

siendo una de las causas más frecuentesde enfermedad invasiva bacteriana, par-ticularmente en los dos polos de la vidahumana (niños preescolares y ancianos).Conocemos hoy 92 familias (serotipos)de neumococos con potencial para pro-ducir patología en la especie humana,que se han ido clasificando en 46 sero-grupos en función de las característicasde los polisacáridos capsulares. Los sero-grupos se han ido numerando progresi-vamente, y se ha impuesto la nomencla-tura danesa que dentro de cada grupo vadenominando los diferentes serotipos elprimero con la letra F, y los sucesivos

dentro de ese serogrupo consecutiva-mente con las letras A, B, C, etc.1.

Todas las enfermedades causadas porneumococo están precedidas de unacolonización nasofaríngea asintomáticade mayor o menor duración2. La edaden que más frecuentemente se demues-tra el estado de portador y la transmi-sión persona a persona va del mes devida a los cinco años y se correspondeprecisa mente con la de mayor inciden-cia de la enfermedad neumocócica2.Conviene re cordar y resaltar que, a pe-sar de la importancia de la enfermedadneumocócica invasiva (ENI), el estadode portador tiene mucha mayor impor-tancia para el entorno que para el pro-

García Vera C. Estado de portador de neumococo en niños y su relación con la enfermedad invasiva...



The state of pneumococci asymptomatic carrier in children and its relation to the inva-sive disease. What has changed after the conjugated vaccine introduction?

AbstractSome important changes relating to the pneumococcal invasive disease (PID) have hap-

pened in the last decade in developed countries. The effectiveness of the pneumococcal con-jugate heptavalent vaccine (PCV-7) in diminishing the PID by the serotypes included (STV)has been proved after its generalization, but some new serotypes not included have arousedwith force as cause of PID. Fortunately, the load of the disease by not included serotypes inchildren younger than five years is much lower than the caused by STV before the vaccine, andthis tendency seems steady with time. But this process has followed parallel to similar changesin the nasopharyngeal colonization by pneumococci, very frequent in under five children, sothat now STV have dramatically diminished in healthy carriers and have been substituted bynon vaccine serotypes that end by causing PID. This serotypes’ replacement have made theantibiotic resistances to diminish due to the fact that they were more prevalent among STV.Two new conjugated vaccines have been commercialized recently and they extend the protec-tion to new serotypes. This paper reviews the changes, expectations and uncertainties thatopen this new stage in conjugated penumococcal vaccines.

Key words: Streptococcus pneumoniae. Colonization. Nasopharynx. Invasive pneumo-coccal disease. Pneumococcal conjugated vaccine.

pio colonizado, debido a la potencialcontagiosidad.

La morbilidad y la mortalidad asociadasa ENI son altas a nivel global, por lo quese ha considerado un problema de saludpública de actuación prioritaria. Se ha es-timado que cada año mueren en el mun-do 1,6 millones de personas (de ellas en-tre 700 000 y un millón corresponderíana niños menores de cinco años) por infec-ciones neumocócicas, la gran mayoría enpaíses en vías de desarrollo3. La incidenciade ENI en niños pequeños (< 5 años) enEE.UU. y Europa es de 8 a 75 casos anua-les por 100 000 niños de esa edad, mien-tras que en países en desarrollo se elevahasta 100-500 casos anuales por100 0004,5. Además, en adultos y ancianosde países en vías de desarrollo, la mortali-dad atribuida a la infección neumocócicaes muy alta y en su mayor parte evitable6.

La drástica disminución como produc-tores de ENI de los serotipos incluidos enla vacuna neumocócica conjugada 7-va-lente (VNC-7), tras su introducción enlos países en los que se han logrado am-

plias coberturas7-9, se ha correlacionadocon un radical descenso de la presenciade estos serotipos también en la nasofa-ringe de niños sanos, vacunados o no.Se comprueba que el número total deniños portadores de neumococo perma-nece similar al del periodo prevacunal,pero nuevos serotipos (bien correlacio-nados en general con los emergentescomo productores de ENI) han ocupadoel lugar dejado por los vacunales. Ennuestro país se han publicado datos con-tradictorios sobre la disminución globalde la ENI en niños preescolares (que ex-pondremos más adelante), pero dondeno cabe discusión es en la disminuciónde ENI provocadas por los serotipos in-cluidos en la VNC-7 y en el reemplazopor los no vacunales. Los pocos estudiosen portadores sanos10-12 también mues-tran la disminución brusca de los seroti-pos vacunales que ahora colonizan lanasofaringe de los niños preescolares sa-nos, y su sustitución por nuevas cepasemergentes, lo que mantiene el porcen-taje de niños sanos preescolares porta-




Vacuna Serotipos Nombre comercial Disponibilidad7-valente 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F Prevenar® (Pfizer) Junio 200110-valente 7-valente más 1, 5 y 7F Sinflorix® (GSK) Agosto 200913-valente 10-valente más 3, 6A y 19A Prevenar13® (Pfizer) Junio 2010La vacuna polisacárida 23-valente contiene 12 de los serotipos de la 13-valente (no incluye el 6A) y además los serotipos 2, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15B, 17F, 20, 22F y 33F.

Tabla 1. Vacunas neumocócicas conjugadas comercializadas en nuestro país

dores de neumococo en torno a un30%-35% (detectados mediante hiso-pado nasofaríngeo y posterior cultivosegún técnica estándar recomendada13).

Para responder a los cambios que sehan producido en la etiología de la ENI yase han comercializado dos nuevas vacu-nas (tabla 1) que amplían el número deserotipos en su formulación: decavalente(Synflorix®, laboratorios GSK) y tridecava-lente (Prevenar-13®, Pfizer).

Este artículo, en la línea de actualiza-ción abierta por una excelente revisiónsobre el tema publicada en esta revis-ta14, pretende, desde la perspectiva de laevolución de los serotipos en portadoresy en la ENI, realizar un análisis de la si-tuación heredada tras la era de la vacu-na heptavalente, revisar las expectativasante las nuevas vacunas deca- y trideca-valente y poner de manifiesto, juntocon los logros de la vacuna, las incerti-dumbres ante nuevos fenómenos de re-emplazo.

La condición de estado de portador de neumococo en la infancia. Relación con la enfermedad invasiva

Decíamos que está aceptado que to-da enfermedad neumocócica en la in-fancia ha sido precedida por una coloni-zación asintomática en la nasofaringe,colonización que puede ser más o me-

nos duradera en función de diferentesfactores, pero principalmente de la in-vasividad de cada serotipo, de la pre-sión antibiótica y, más recientemente,de la vacunación VNC-7.

La distribución de los distintos seroti-pos en la nasofaringe varía poco segúnpaíses o tipo de colectivo2,4. Entre Cana-dá, EE.UU. y la mayoría de los países eu-ropeos, apenas se constatan diferenciasy, en la era prevacunal los principales se-rotipos en portadores eran los siguientes:19F, 6B, 14, 23F, 6A. Sí se comprobabaque la presencia de serotipos incluidos enla vacuna disminuía con la edad, pueseran menos detectados en la nasofaringea partir de los 6-8 años15, mientras queen edades posteriores, a partir de los 8-10 años y en adultos, aparecían comocolonizadores serotipos menos detecta-dos en edades precoces (serotipos 3, 8,10, 11 y 15).

Con los resultados aportados por la in-vestigación de Shouval16 queda clara laestrecha relación entre la presencia de losserotipos que colonizan la nasofaringe ylos que provocan infección. Así, con da-tos obtenidos a partir de cuatro estudiosen la era prevacunal, entre los nueve se-rotipos que más frecuentemente producí-an ENI (por orden de frecuencia serotipos1, 5, 19F, 19A, 14, 23F, 6A, 6B y 9V), sie-te estaban entre los más frecuentemente




encontrados en la nasofaringe (6A, 14,32F, 19F, 6B, 19A y 9V) de portadoressanos.

El “nicho ecológico” principal de S.pneumoniae es la nasofaringe de los ni-ños, y se estima que prácticamente todoslos niños en algún momento de su etapapreescolar han sido ya portadores deneumococo en al menos una ocasión17.La colonización nasofaríngea sucede aedades muy tempranas. La edad mediade la primera colonización por neumoco-co son seis meses (e incluso antes en ni-ños de países en desarrollo). Por tanto,teniendo en cuenta que la mayoría de losniños sanos han portado neumococo,muy pocos finalmente desarrollan enfer-medad invasiva, por lo que deberíamosconsiderar esta como una complicaciónhabitualmente rara. El problema, sobretodo, es que, aunque la mayoría de losniños no van a padecer enfermedad, sívan a ser los principales reservorios ytransmisores de la bacteria en el entorno.

S. pneumoniae es parte de la flora co-mensal del tracto respiratorio superior enconjunto con otras bacterias, entre lascuales las más reconocidas son Moraxe-lla catarrhalis, Haemophilus influenzae,Neisseria meningitidis, Staphylococcusaureus y varios tipos de Streptococcushaemolyticus2. La colonización nasofa-ríngea es un proceso dinámico por el re-

cambio constante de especies y serotiposcolonizadores. Existe un equilibrio entrela flora autóctona y los gérmenes quetransitoriamente la invaden, y es unequilibrio importante que depende tam-bién de cada germen (por ejemplo, S.pneumoniae compite con S. viridans o S.aureus, pero tiene una relación positivacon N. meningitidis, de forma que el crecimiento de neumococos en la naso-faringe se incrementa en presencia decolonias de meningococo)2. Se ha de-mostrado también que muchas infec -ciones virales facilitan la adhesión deneumococos a la mucosa de la vía respi-ratoria18 y por ello se aíslan más neumo-cocos en la nasofaringe de niños conprocesos catarrales. Además de estas in-teracciones “ecológicas”, existen facto-res del entorno determinantes de las mo-dificaciones de la flora nasofaríngea. Enconjunto, una serie de estos factores au-mentan la posibilidad de portar neumo-coco en la infancia, y van desde el tama-ño de la familia (sobre todo en relación alnúmero de hermanos y al hacinamiento),a los ingresos familiares, el tabaquismopasivo y activo, la asistencia o no a guar-derías y centros escolares, y la infecciónviral concomitante2. Además, la coloniza-ción neumocócica, así como la ENI, esmás prevalente en determinadas etnias,como afroamericanos, indios Apache y




Navajo, población nativa de Alaska y po-blación aborigen australiana2. Por último,es más frecuente el estado de portadoren niños que han recibido un tratamien-to antibiótico reciente, en cuyo caso esmás prevalente la colonización por cepasresistentes a antibióticos19.

Los polisacáridos capsulares (que defi-nen cada serotipo) son ampliamente he-terogéneos, pero muy inmunógenos y, ala vez, son el principal factor que define lavirulencia, pues protegen a la bacteria dela fagocitosis20. La antigenicidad de lospolisacáridos capsulares es tipo-específi-ca, aunque puede darse la posibilidad dereacción cruzada entre serotipos (dentrodel mismo serogrupo), ya que compartenpolisacáridos en su composición capsular.

Está comprobado que el lugar dondemayores resistencias a antimicrobianosadquieren los neumococos es la nasofa-ringe del niño sano, y por un doble me-canismo: de selección de cepas someti-das con frecuencia a presión antibiótica(los tratamientos antibióticos en la pri-mera infancia son bastante más habitua-les que en el resto de la niñez y que en laedad adulta), y en segundo lugar portransmisión de material genético entrecepas diferentes que compiten por elmismo nicho ecológico. Esta es la razónpor la que las cepas con menor capaci-dad invasiva (y que, por tanto, suelen

permanecer bastante más tiempo coloni-zando la nasofaringe) coinciden con lasque más resistencias a antibióticos desa-rrollan, y otros serotipos como el 1, el 5 oel 7F, difíciles de encontrar en la nasofa-ringe por su alta capacidad invasiva, noplantean problemas de resistencias a be-talactámicos, macrólidos o quinolonas.

Independientemente de factores comola presión antibiótica o las vacunaciones,existe una variabilidad en el tiempo de lafrecuencia de serotipos en la producciónde ENI. Feikin21, en una amplia revisiónen EE.UU. muestra cómo entre 1928 y1998 la proporción de infecciones neu-mocócicas causadas por los siete seroti-pos vacunales (STV) aumentaron de un15% a un 59% en adultos (13 estudios),y de un 53% a un 87% en niños (19 es-tudios). En los estudios nacionales de Fe-noll22,23, con datos desde 1979 hasta2008, se muestra una clara variabilidaden el tiempo en la incidencia de varios se-rotipos que han fluctuado antes ya de lautilización de la vacuna y en el global dela población (serotipos 1, 5, 7F, 23F)frente a otros con una incidencia más es-table (serotipos 3, 4, 6A, 8). Esta variabi-lidad puede estar condicionada por loscambios en la utilización de antibióticos,las condiciones socioeconómicas de laspoblaciones, el estado inmunológico ytambién la práctica más extendida con el




tiempo de hemocultivos en la investiga-ción de las infecciones.

La eficacia de la VNC-7 en la erradica-ción de la colonización nasofaríngea porcepas incluidas en esa vacuna parece es-tar en relación directa con la capacidadde producir anticuerpos de tipo IgA eIgG antipolisacáridos en la mucosa bu-cal, hecho que, según se ha demostra-do, se da principalmente tras la dosis derefuerzo24.

Finalmente, hay que constatar que loscambios que han sucedido tras la intro-ducción de la vacuna conjugada entre losneumococos ahora responsables de laENI se correlacionan bien con los habidosen portadores sanos de las mismas po-blaciones, con la única excepción de losserotipos mencionados antes como demayor capacidad invasiva, que lógica-mente eran infrecuentes colonizadoresen la era prevacunal, y lo siguen siendoahora11,25-28.

Según lo expuesto, parece importanteconcluir que es esencial mantener moni-torizada la evolución de serotipos quecolonizan la nasofaringe de los niños pe-queños, ya que en esa distribución de serotipos encontraremos los que van aproducir ENI, conoceremos cómo evolu-ciona la adquisición de resistencias anti-bióticas y, en función de ello, podremoselaborar estrategias vacunales que inclu-

yan los serotipos emergentes. No obs-tante, hay que tener en cuenta que cier-tos serotipos y genotipos muestran unamayor predisposición a la ENI en relacióncon su escasa presencia en la nasofaringe(serotipos 14, 1, 5, 7F, 8, 38, 33F, y clo-nes del 18C), y van a estar porcentual-mente en escasa cantidad respecto aotras cepas de menos invasividad. Porello, aun a pesar de su escasa presenciaen la nasofaringe, los serotipos 1, 5, y 7Fhan sido incluidos en las nuevas vacunasdeca- y tridecavalente.

Los serotipos de neumococo y su capacidad invasiva

Determinados serotipos se hallan conmás frecuencia entre portadores sanos2.Antes de la era vacunal, estos eran los in-cluidos en la vacuna VNC-7, a excepcióndel serotipo 4, así como los serotipos re-lacionados 6A, 19A, y el serotipo 3 (in-cluidos todos ellos en la VNC-13), y otrospertenecientes a lo serogrupos 10, 11,15 y 33. Por el contrario, los serotipos 1,5, 7F, 8 y 46 se encuentran muy ocasio-nalmente en portadores sanos, inclusoen poblaciones entre las que producenimportantes porcentajes de enfermeda-des invasivas.

Está comprobado, y se confirmó denuevo en el metaanálisis de Bruegge-mann17, que serotipos y serogrupos de




neumococo difieren en su capacidad in-vasiva. Este autor calcula, con los datosde los diferentes estudios incluidos (sieteestudios, todos de la era prevacunal), laodds ratio (OR) entre neumococos decada serogrupo encontrados en la orofa-ringe de población sana y los encontra-dos en la misma población en enferme-dad invasiva, y concluye finalmente quelos serogrupos más invasivos serían 1, 4,5, 7 y 14. Esto concuerda además con elhallazgo de que los serogrupos con ma-yor capacidad invasiva fueron los menosfrecuentemente portados. Sandgren29 es-tudia en Suecia la capacidad invasiva delos diferentes serotipos relacionando lascaracterísticas de 273 aislamientos enENI y 246 tomados de niños portadoresen guarderías. Finalmente, los 34 seroti-pos aislados se pueden agrupar para elautor en dos clases: los que producenfundamentalmente ENI (1, 4, 7F y 9V)muy relacionados “clonalmente”, y losque causan ENI pero también se hallanfrecuentemente colonizando la naso -faringe (6A, 6B, 14 y 19F), que son ge-néticamente más variados. Aislamientospertenecientes a un mismo clon se en-contraron con diferentes cápsulas (sero-tipos) y se constató que tenían similarpotencial de patogenicidad, por lo quelas propiedades asociadas a un tipo clo-nal en particular se sumarían a las especí-

ficas de la cápsula para determinar la in-vasividad. Además, algunas investigacio-nes30 sugieren que existe heterogeneidadentre tipos capsulares y resultados de ca-pacidad invasiva según las característicasdel huésped humano: los serotipos másinvasivos y portados brevemente en lanasofaringe suelen infectar a pacientescon poca o nula comorbilidad, causanenfermedad menos grave y se asociancon menor mortalidad. Por el contrario,los serotipos menos invasivos y portadosdurante mayores periodos en la nasofa-ringe suelen infectar a pacientes con ma-yor comorbilidad, causar enfermedadmás grave y provocar mayor mortalidad.

Aunque el polisacárido capsular de ca-da serotipo de neumococo parece el fac-tor más importante asociado a su viru-lencia, genes de otras proteínas de labacteria también podrían contribuir a supotencial patogenicidad. De hecho, paraotras bacterias encapsuladas como N.meningitidis hay evidencia de que las va-riaciones clonales que determinan ele-mentos no capsulares pueden ser mejo-res predictores de virulencia que laidentidad capsular31.

Aunque todos los serotipos puedencausar cualquier tipo de ENI, es bien co-nocido que algunos de ellos manifiestanespecial predisposición a producir unaenfermedad invasiva concreta, como el




caso del serotipo 1 y las neumonías com-plicadas con empiema en niños mayoresde dos años, o los serogrupos 6, 10 y 23y las meningitis22. Además, también haydiferencias en la incidencia de determi-nados serotipos según la edad del pa-ciente. Así, en niños menores de cincoaños son especialmente incidentes los se-rotipos 1, 3, 5, 7F, y 19A y mucho más araíz de la introducción de la VNC-7, queno los incluía. La proporción de infeccio-nes causadas por los siete serotipos “pe-diátricos” incluidos en la vacuna es másbaja en adultos en todas las regiones ge-ográficas32 y más todavía tras la introduc-ción de la vacuna. Con todo, estos sieteserotipos constituían la etiología del 59%de todas las ENI en adultos en 1998 enEE.UU.21. En adultos más mayores se hademostrado en casi todas las áreas geo-gráficas una mayor incidencia de deter-minados serotipos (6B, 8, 14 y 23F).

Los serotipos de neumococo y sus resistencias a antibióticos

La selección de cepas resistentes a an-tibióticos sucede fundamentalmente enla nasofaringe de los portadores. Por ello,hay una correlación bastante consistenteentre los serotipos más frecuentementeaislados en la nasofaringe y aquellos conmás resistencias a antimicrobianos33.Además, el conocimiento de diferentes

clones comunes a varios serotipos (muyprevalente fue el “Spanish 23F clone”)asociados con multirresistencia neumo-cócica a antibióticos ha permitido de-mostrar un importante papel de estasdotaciones genéticas en las resistenciasde diferentes serotipos de neumococo,ya que se ha podido demostrar que unospocos clones se encuentran detrás demás del 80% de las cepas (aun de dife-rentes serotipos) multirresistentes34. Portanto, los periodos más prolongados enla nasofaringe permiten un mayor inter-cambio genético entre los diferentes se-rotipos y, en último término, mayor pro-babilidad de adquisición de resistencias aantimicrobianos.

Clásicamente, los serotipos más rela-cionados con resistencias a antimicrobia-nos han sido 6A, 6B, 9V, 14, 19A, 19F y23F31. Además de la selección natural an-te la presión antibiótica y del intercambiode material genético, se ha descrito (ydemostrado in vitro) un fenómeno impli-cado en la adquisición de resistencias,denominado de “transformación capsu-lar” (capsular switching), de manera quealgún serotipo vacunal concreto (se hacomprobado con clones del 23F Spa-nish/US), mediante transferencia de ma-terial genético que determina la cápsulapolisacárida procedente de otros seroti-pos no vacunales, ha podido resultar fi-




nalmente en variantes de los serotipos 3y 9N35, con similares resistencias a beta-lactámicos y macrólidos. En una publica-ción israelí sobre aislados de otitis mediasupurada, se sugiere que la similitud en-tre los clones (y en el patrón de resisten-cias) encontrados en los serotipos no va-cunales 15B/C y 11 y el STV 19F podríadeberse a este mecanismo de transfor-mación capsular36. Obviamente, este fe-nómeno se produciría en particular enaquellos serotipos más prolongadamenteportados en la nasofaringe.

Respecto a la evolución de la sensibili-dad a antimicrobianos, una vez introdu-cida ampliamente la vacunación VCN-7,parece que a medida que se publicannuevos estudios los serotipos emergen-tes que inicialmente presentaron meno-res resistencias37 van adquiriéndolas38-43.En España, con datos del Laboratorio deReferencia de Neumococos del Institutode Salud Carlos III, sobre un total de25 166 aislamientos de ENI en toda lasedades y en el periodo 1979-2008, elnúmero de neumococos no sensibles apenicilina (suma de resistencia interme-dia y total) aumentó desde un 6% en1979, hasta un máximo del 44%-45%en los años 1995-97, cuando empieza adeclinar gracias a una utilización más ra-cional de la terapia antibiótica hasta un33,9% en 1999, descenso que se hizo

mayor a partir de 2002 (introducción dela vacuna), hasta ser del 22,3% en 2008(p < 0,001)44. En el mismo estudio, las re-sistencias a macrólidos descendierondesde un 42,9% de cepas resistentes enENI en niños en 2003 a un 26,6% en2008. Destaca en otro amplio estudionacional del mismo Laboratorio9 el hechode que, comparando los periodos 1997-2001 y 2007-2008, cuatro STV disminu-yeron significativamente entre el porcen-taje de cepas resistentes a penicilina (6B,9V, 19F y 23F) y uno permaneció estable(serotipo 14), mientras que el porcentajede serotipos no vacunales entre los nosensibles a penicilina aumentó significati-vamente, destacando el incremento dedos serotipos (19A y 24F).

En series amplias, tras la introducciónde la vacuna conjugada, la evolución delos serotipos emergentes es hacia la ad-quisición de resistencias, facilitadas por latransmisión genética de estas, como hasido el caso del serotipo 19A. Esta ten-dencia se confirma más certeramente enestudios prospectivos como los de Gha-farr45 y Park46.

Modificaciones en la distribución de serotipos tras la introducción de la VNC-7

Los serotipos incluidos en VNC-7 lofueron por ser los más prevalentes como




productores de ENI en niños preescolaresde Norteamérica (EE.UU. y Canadá). Enpaíses europeos5 variaba con un 64% deSTV entre los que producían ENI en esapoblación en Alemania, o un 85% en In-glaterra y Francia, o una estimación del74% en España. En Australia se cubríaun 80%-90% de ENI, pero en Latinoa-mérica descendía a un 65%, y en Asiaaproximadamente a un 50%32.

A partir de esa realidad de cada país,parece claramente comprobado que laintroducción de la vacuna heptavalente,sobre todo en los que han conseguidomuy amplias coberturas vacunales, hasupuesto un gran descenso de la cargade la ENI global en niños menores deseis años, como se puede demostrar enlos casos en que se dispone de estudiosrigurosos antes y después7,38,47-50. De for-ma inversa, y en las mismas poblacio-nes, es significativo el incremento deENI por serotipos no incluidos en la va-cuna heptavalente en todos los gruposde edad51-54, aunque la carga de enfer-medad que estos producen es sensible-mente inferior a la provocada previa-mente por los vacunales, salvo enpoblaciones de mayor riesgo de ENI, co-mo la nativa de Alaska25 (entre los pe-riodos 1995-2000 y 2004-2006 la inci-dencia de ENI producidas por STV enmenores de dos años pasó de 275,3 a

10,6 por 100 000, mientras que las pro-ducidas por no vacunales se incremen-taron de 95,1 a 228,6 por 100 000 enlos mismos periodos de tiempo). Algu-nos de los serotipos emergentes hanmostrado importante patogenicidad (1,19A) e incluso multirresistencias a anti-microbianos (19A)9,25,55-57.

En EE.UU., en un estudio que comparala evolución de las meningitis neumocó-cicas antes y después de la vacuna hep-tavalente, la incidencia global, para todaslas edades, descendió de 1,13 casos por100 000 habitantes entre 1989-1999 a0,79 por 100 000 en el periodo 2004-2005 (30,1% de descenso; p < 0,001),descenso que para la tasa en menores dedos años fue hasta de un 64,0%(p < 0,001)38. La caída fue del 92,8%(p < 0,001), y del 73,3% (p < 0,001) encuanto a las meningitis producidas porSTV en menores de dos años y en todaslas edades, respectivamente. Sin embar-go, el aumento de las meningitis produ-cidas por serotipos no vacunales (exclui-dos los “relacionados” e incluido ahorael 19A) fue de un 275,3% (p = 0,001) yun 60,5% (p < 0,001) en cada grupo.

En España, también han variado laproporción y las cepas causantes de ENIen niños menores de seis años tras la in-troducción de la vacuna. Se han publica-do en nuestro país datos contradictorios




sobre la efectividad de la va cu nación enla reducción de la ENI11,58-70. Seguramen-te, la discusión sobre la eficacia de la va-cunación en nuestro país, y las cifras rea-les de incidencia, tenga que ver con lasmenores tasas de cobertura vacunal quese han venido dando, al ser una vacunano financiada (salvo en Madrid, donde

lo es desde noviembre de 2006), y conun aumento en la realización de hemo-cultivos en las comunidades autónomas(CCAA) en las que se han establecidosistemas de vigilancia epidemiológicasobre la ENI. Las diferentes tasas de inci-dencia en estudios postvacunales en Es-paña pueden comprobarse en la tabla 2.




Población/periodos

Navarra59

20012005Euskadi/Navarra60

20012003Cataluña66

1997-992002-042005-07Barcelona62

1997-20012002-2006Barcelona11

1999-20012002-2004Canarias63

2000-012004-06Madrid73

20032007Galicia68

1998-20002004-2006Valencia69

2008

ENI: enfermedad neumocócica invasiva; VCN-7: vacuna conjugada heptavalente.

Cobertura VNC-7

–27%

–28%-45%

–35%

50%-60%

–45%-50%

–33%

–48%

–67,2%

–54%

60%

Incidencia en <2 años

99/100 000115/100 000

93,5/100 00056,3/100 000

49,2/100 00040,4/100 000

–

32,4/100 00051,3/100 000

(< 5 años)96,9/100 00090,6/100 000

53,8/100 00057,8/100 000

(< 5 años)19,4/100 00010,1/100 000

27,3/100 00047,9/100 000

(< 5 años)32,8/100 000

ENI por serotipos no vacunales

< 2 años61/100 000 (55%)99/100 000 (68%)

< 2 años19,2/100 00018,7/100 000

< 2 años29,5%

–68,4%

< 2 años5,6/100 000 (17%)

35,2/100 000 (72%)< 5 años

21%43,7%

< 2 años43,3%

74,5% (año 2006)< 5años

41%89%

20%72%

85,7%

Meningitis

< 5 años9% de ENI0% de ENI< 5 años

7,9/100 0001,8/100 000

< 2 años6,0/100 0004,3/100 000

–< 2 años

11,2/100 00010,7/100 000

< 5 años3,4/100 0001,4/100 000

< 2 años–

5,3/100 000< 5 años

5,98/100 0004,6/100 000

< 5 años6,8/100 0002,4/100 000

< 5 años5,3/100 000

Tabla 2. Evolución de la tasas de incidencia (por 100 000 habitantes) de enfermedad neumocócicainvasiva en niños en diferentes estudios relativos a España tras la introducción de la vacunaconjugada heptavalente

En nuestro país, los serotipos que ac-tualmente producen la mayoría de lasENI en niños son 19A, 1, 6A, 7F, 5, 3,24F y serogrupo 15, y de los vacunalesaún persiste con mantenida incidencia el1411,22,59,62-65,70-73, mientras que los que pre-viamente las producían, por orden defrecuencia y en menores de dos años se-gún datos del Laboratorio Nacional deReferencia de Neumococos22, eran 14,19F, 6B, 23F, 6A, 19A, 18C y 9V, y enniños de dos a cinco años eran 14, 18C,1, 6B, 19F, 23F, 6A y 9V. Además, semantienen algunas peculiaridades loca-les, como el caso de un brote de ENI porserotipo 5 en Madrd70,73, que afectó so-bre todo a niños de uno a cuatro años enforma de neumonía bacteriémica, y debacteriemia.

Es preciso comentar uno de los hechosmás destacados coincidentes o conse-cuentes a la introducción de la VCN-7, yque ha sido el importante aumento delos ingresos hospitalarios por neumoníascon empiema en niños (por ejemplo, unnúmero 13 veces superior de los ingresospor este motivo en los hospitales de Sevi-lla y Málaga entre 1998 y 2006, o un in-cremento de seis veces en los hospitalesde Barcelona de 2004 a 2006)72. En el48% de este grupo de niños con neumo-nía complicada se demostró (medianteproteína C reactiva [PCR], pruebas gené-

ticas y/o cultivo) el serotipo 1 como cau-sante. Solamente un 11% fueron produ-cidas por STV. Este aumento de empie-mas coincidente con la introducción de lavacuna conjugada se ha constatado enmuchos otros países74-86.

En cuanto a la efectividad de la vacunaconjugada en enfermedad no invasiva,dos revisiones sistemáticas de la colabo-ración Cochrane sirven para valorarla. Laprimera87 estudia la eficacia en la preven-ción de las neumonías demostradas me-diante radiografía según criterios de laOMS en niños menores de cinco años deedad, y desvela una eficacia vacunal (va-cunas de 7, 9 u 11 serotipos) del 27%(intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 15% a 36%), pero esta disminu-ye a un 6% (IC 95%: 2% a 9%) al refe-rirse al global de neumonías de diagnós-tico clínico. En la segunda88, se valora elefecto de vacunas conjugadas de 7, 9 u11 serotipos sobre la incidencia de otitismedia aguda (OMA) en menores de 12años de edad, comprobándose una re-ducción del riesgo de OMA del 6% (IC95%: -4% a 16%) para la VNC-7, y unareducción del 34% (IC 95%: 21% a44%) en el caso de la vacuna 11-valenteque utiliza como carrier la proteína D deH. influenzae.

A propósito del papel de la vacuna enla prevención de la OMA, un reciente es-




tudio estadounidense (prospectivo, so-bre 200 niños de 6 a 30 meses de edad),muestra que si bien inicialmente tras laintroducción de la vacuna el porcentajede OMA atribuible a neumococo dismi-nuyó de forma que las más frecuentespasaron a ser las OMA por Haemophilusinfuenzae no tipable (2001 a 2003), fi-nalmente con datos de niños seguidos de2007 a 2009, se demuestra que descen-dió hasta casi desaparecer la OMA pro-ducida por serotipos incluidos en la vacu-na heptavalente, pero en la actualidad laproducida por serotipos no vacunales(principalmente serotipos 19A, 6A, 6C y15 en este estudio) vuelve a colocar alneumococo como principal causa deOMA en niños menores de tres años(37% de otitis frente a 30% por Mora-xella y 24% por Haemophilus)89.

Es importante también constatar elefecto de inmunidad de grupo. Final-mente, la principal repercusión que la in-troducción de la VNC-7 en niños peque-ños ha tenido sobre la ENI en adultos yancianos ha sido una disminución en ge-neral no significativa de la incidencia glo-bal a esas edades, pero con una clarasustitución de serotipos, disminuyendolos STV y emergiendo los no vacunales90,hecho que se comprueba también en es-tudios nacionales (en el área sur de Bar-celona en adultos se demuestran incre-

mentos significativos entre el periodo1997-2001 y el 2005-2007 de ENI porserotipos 1, 5, 7F, 12F, 19A, 22F y 24)91.

En cuanto al estado de portador, seesperaba que, tal como sucedió con H.influenzae, el número de portadores sa-nos con la introducción de la VNC-7 dis-minuyera de forma significativa. Sin em-bargo, el resultado ha sido claramente eldel fenómeno “del reemplazo”, de ma-nera que la disminución radical de STVcomo colonizadores da lugar a la sustitu-ción por otros no incluidos en la VNC-7,manteniendo los mismos porcentajes deportadores en similares poblaciones. Lasexpectativas de lo que se denominó re-actividad cruzada, si bien han sido algoefectivas para la mayoría de serotipos,han fracasado con la emergencia del se-rotipo 19A, cepas 23 noF y, en menormedida, del 6A.

Establecida previamente la importanciade la colonización nasofaríngea en la in-fección neumocócica, la irrupción de lavacuna también ha supuesto una selec-ción de nuevas cepas, tanto en los niñoscomo en los contactos27,90,91.

En nuestro país, pocos estudios se hanpublicado en relación con la evolución delos serotipos en niños portadores de neu-mococo en la nasofaringe. Solo existepublicado un estudio previo a la vacuna-ción en España sobre colonización de




neumococo en la nasofaringe de niñossanos92. Se estudiaban niños sanos deseis años, entre los que se encuentra unatasa de portadores del 36,1%, y llama laatención la gran cantidad de aislados notipables encontrados (44,5%). Del total,solamente un 27,3% de cepas eran delas incluidas en la VCN-7.

Después de la introducción de la vacu-na se han publicado datos sobre la evo-lución de cepas en la nasofaringe de ni-ños sanos en dos estudios. El primero,realizado en la ciudad de Sevilla10 a partirde muestras tomadas en centros deAtención Primaria y en un Servicio de Ur-gencias Pediátricas entre los años 2005 y2006 a niños de entre seis meses y seisaños, y con una tasa de cobertura vacu-nal estimada del 36%, encuentra un por-centaje de portadores del 31% y los se-rotipos más frecuentemente aisladosfueron 6A, 14, 19A, serogrupo 15, 11 y23A (no tipables 6%). En conjunto, 21%son STV, similar porcentaje sería cubiertopor la vacuna decavalente y un 42% decepas por la tridecavalente. El segundoestudio se hace con muestras tomadas aniños menores de cinco años de Barcelo-na11 entre 2001 y 2005, con una tasa decobertura vacunal estimada del 33%, ysobre un porcentaje de portadores del50% (las muestras se toman en un Servi-cio de Urgencias) los serotipos más fre-

cuentemente aislados son 6A, 9V, 14, 19(serogrupo, no se distinguieron serotiposdentro del 19) y 11. En conjunto, el 34%son serotipos incluidos en VNC-7.

Además, habría que añadir el resultadode la investigación llevada a cabo pornuestro grupo en la provincia de Zarago-za12 (en prensa) realizada sobre 371 niñosde dos meses a cinco años de edad queacudían a revisiones de niño sano en trescentros de salud urbanos y uno rural du-rante un año, de 2008 a 2009, que desve-la un porcentaje de portadores del 31%, yque con una cobertura vacunal del 66%solamente encuentra STV en el 8,7% delos niños colonizados. Los que más fre-cuentemente colonizaban la nasofaringefueron el serogrupo 15 (15B/15C), y losserotipos 19A, 6A, 11, 22F, 23A y 31. Un8% fueron cepas no tipables.

En el entorno europeo y de países desa-rrollados, los datos sobre estudios en por-tadores sanos, tras VCN-7 son similares alos nuestros. Varía el porcentaje de porta-dores fundamentalmente en función deque las muestras sean tomadas en niñosque acuden a consulta por revisiones delniño sano (sobre el 30% de portadores) oniños que acuden a guarderías y/o cen-tros de Educación Infantil (40%-60% deportadores). Pueden verse resumidos enla tabla 3 y, en conjunto, se demuestraque con coberturas vacunales por encima




del 75% el porcentaje de STV que coloni-zan la nasofaringe no llega prácticamenteal 20%12,26,27,46,93-97. Los serotipos que en laera posvacunal se encuentran en la naso-faringe son también los que emergen co-mo productores de ENI (19A, 6A, sero-grupo 15, 23 noF, serogrupo 11), aexcepción de los considerados más invasi-

vos (1, 5, 7F) que, como cabía esperar,son difíciles de encontrar colonizando lanasofaringe de niños sanos.

Perspectivas de futuroHa quedado suficientemente demos-

trado que la vacuna PCV-7 ha evitadogran cantidad de ENI por STV, pero si




Paísreferencia/año/s

España12

2009Portugal93

2007Noruega94

2006-2008Francia95

19992006Grecia96

20052007USA-Massachussets26

20012004USA-Alaska46

20002004USA-Indios Apache y Navajo97

VNC-7 vacunaMenigoC vacunaCanadá27

2003 2005

Edad (n)

2 ms-5 a(371)

6 ms-6 a(561)

Preescolares(611)(608)

3 ms-3 a(298)(335)

13-76 ms(759)(566)< 7 a(742)(994)

3 ms-5 a(550)(550)

1-18 ms(227)(226)< 6 a(485)(591)

% portadores

31%

61,3%

77,7%*

80,4%*

54%50,1%

48%51%

26%23%

38%41%

72%62%

20%

CoberturaVCN-766%

76,7%

3,4%39,2%

–68%

13%70%

60% 96%

–89%

100%0%

–98%

ST más frecuentes

15B/C,19A,6A, 11

23A/B, 19F, 16F, 19A,

23-NoF, 6A, 19A

6A, 23A, 22F, 38

15, 19A, 6A, 29

11A, 15, 19A, 35B

6A, 19F, 19A, 14

6A, 15C/B, 19F, 6B

% STV

8,7%

20,7%

43,6%20,6%

76,5%21%

35,7%11,7%

36%14%

54% 9,5%

21,6%40,0%

68%22,3%

*Se aplicaron otras técnicas de detección además del cultivo tradicional.a: años; ms: meses; ST: serotipo; STV: serotipos incluidos en la vacuna heptavalente; USA: Estados Unidos; VCN-7: vacuna conjugada heptavalente.

Tabla 3. Evolución de serotipos en niños portadores sanos tras la introducción de la vacunaheptavalente en diferentes países

hemos de sustituirla ahora por una demayor número de serotipos es indudableque ha sido por la pujanza de nuevos se-rotipos por el llamado fenómeno “dereem plazo”. En el haber de la heptava-lente están no solo todas las ENI por STVevitadas desde la introducción de la va-cuna, sino también las no invasivas evita-das, que lo han sido en menor porcenta-je, pero que al ser mucho más frecuentesque las invasivas suponen una carga deenfermedad evitada muy considerable.Pero, al disminuir las probabilidades deENI de los que la vacuna protege, la hep-tavalente pierde efectividad y deja de sercoste-efectiva98,99.

Además, con las nuevas formulacionesde vacunas conjugadas se plantean nue-vos interrogantes: por ejemplo, la inclu-sión en la vacuna de serotipos muy fre-cuentes en la nasofaringe ha permitidocasi su erradicación, pero la presenciaahora en las nuevas vacunas conjugadasde otros serotipos que apenas se en-cuentran colonizando la nasofaringe (1,5, 7F) crea dudas sobre la evolución delas ENI por estos serotipos, ya que no seproduce tanta inmunidad de grupo al nosumarse el fenómeno de eliminación enportadores. También es importante co-nocer que en algunas poblaciones, en elmomento de la introducción de la VCN-13 partimos ya de una situación en la

que los serotipos no incluidos en la 13-valente suponen un número importantede causas de ENI: en EE.UU. ya 1/3 deellas en < 5 años, con muestras recogidasen 2007-2008, eran producidas por ce-pas no incluidas en la 13-valente7.

El fenómeno de inmunidad de grupoha sido importante no en cuanto a la re-ducción de la carga global de la enferme-dad neumocócica en adultos y ancianos(tema debatido, pero que en la mayoríade poblaciones ha permanecido con unaincidencia más o menos estable), sinocon respecto a la modificación en la dis-tribución de serotipos causantes de ENI,constatándose también el fenómeno dereemplazo de STV por no vacunales. Condatos del Laboratorio Nacional de Refe-rencia22, en adultos en la era prevacunallos STV producían el 41% de las ENI, yen el año 2008 solamente el 19%.

Actualmente ya está comercializada enEspaña (desde junio de 2010, Prevenar-13®) la nueva vacuna 13-valente, quecubre un espectro de serotipos más am-plio y, a diferencia de la 10-valente (co-mercializada en agosto de 2009, Synflo-rix®), incluye el serotipo más frecuente encolonización y entre los productores deENI actualmente en menores de dosaños: el serotipo 19A10-12,23,70. Sin entrar avalorar sus efectos tangenciales sobre laOMA, ya que la vacuna se ha diseñado




para la prevención de las ENI en niñospequeños, cubriremos mejor el espectroactual de la ENI con la tridecavalente. Yno solo porque en los estudios de porta-dores abarcamos el doble de serotiposhallados en la nasofaringe10,12 con la tri-decavalente respecto a la decavalente,sino por los datos actualizados en 2008de los serotipos productores de ENI enniños españoles que facilita el Laborato-rio de Referencia de Neumococos22 y enel que comprobamos que VNC-7 sola-mente cubriría ya el 13% de ENI en ni-ños menores de dos años y el 16% en ni-ños de entre dos y cinco años, mientrasque VNC-10 cubriría el 39% y el 71% deENI en ambos grupos de edad, y VNC-13 protegería del 77% y el 88% de ENIen los dos grupos de edad. En nuestroentorno, en Francia se ha estimado queen niños menores de dos años VNC-10protegería del 51% de ENI y VNC-13 del76%, y en Alemania del 57% y el 80%respectivamente39.

El logro principal (disminuir las tasas deENI en niños menores de cinco años) dela vacuna conjugada parece estable en eltiempo, con coberturas vacunales altas, aexcepción de lo que puede suceder enpoblaciones particularmente susceptiblesa las ENI, en las que la carga de la enfer-medad por serotipos no incluidos en lavacuna termina siendo también eleva-

da25. En un escenario de aplicación gene-ralizada de vacuna tridecavalente, y si elcomportamiento es similar a lo sucedidotras la introducción de la VCN-7, cabeesperar que se reduzca todavía más la in-cidencia de ENI y que, aunque nuevosserotipos reemplacen a los anteriores, lacarga global de la enfermedad siga dis-minuyendo.

Con seguridad, nuevos serotipos to-marán protagonismo tras la generaliza-ción de la vacuna tridecavalente. Ya esuna realidad que ciertos serotipos no in-cluidos en dicha vacuna se detectan deforma progresivamente más incidentetanto como productores de ENI como enportadores sanos100 (En EE.UU. y en Eu-ropa los serotipos 15A, 15B, 22F, 23A,24F, 33F y 35B). La preocupación seconcentra todavía más en serotipos queya presentan clones ampliamente dise-minados con importantes tasas de nosensibilidad a penicilina, como son 15A,23A y 35B, y que podrían resultar final-mente en un comportamiento similar almostrado por el 19A101.

Publicaciones recientes102 muestranque en portadores una vacuna 11-valen-te provoca similar efecto que la hepava-lente: tras la dosis booster el porcentajede portadores de neumococo es similaral del grupo control (sobre el 23%), nose reduce; además, hay una caída del




48% en el total de serotipos incluidos enla 11-valente que colonizan la nasofarin-ge en el grupo vacunado con respecto alcontrol, y ya se detecta un aumento decepas no vacunales en aquel grupo(15,3% de incremento).

Ante este escenario de incertidumbre,y dado que la técnica de conjugación pa-rece no soportar muchos más serotiposen una misma vacuna que los que inclu-ye la tridecavalente, se hace necesario eldesarrollo de nuevas vacunas con dianasdiferentes a los polisacáridos capsulares.La mejor estrategia parece que sería de-sarrollar una vacuna a partir de algunaproteína común a todos los neumococos,o una combinación de proteínas que cu-briese eficientemente todas las cepas2,100.Se experimenta con varias candidatas(proteína A de la superficie, proteína A li-gadora de colina, neumolisina) y la vacu-na ideal probablemente sería la que con-siguiese evitar tanto la colonizaciónnasofaríngea como la extensión de lasbacterias en forma de ENI103.

Finalmente, y aunque el autor de esteartículo piensa que es una decisión queescapa al ámbito de los pediatras clínicosy que deberían tomarla expertos en sa-lud pública y economía de la salud, porlos datos y la experiencia obtenida con laVCN-7 parece necesario que se re -plantee la idoneidad de incluir la nuevavacuna tridecavalente en los calendariosvacunales de todo el país. Las desigual-dades sociales que se crean ante una va-cuna de elevado coste en farmacias yque compran aproximadamente un 75%de padres en las comunidades en que noestá financiada, el hecho constatado deque a mayores coberturas mayor reduc-ción de la carga global de la ENI en me-nores de cinco años, la seguridad de po-der utilizar una pauta 2 + 1 en lugar de 3+ 1 cuando las coberturas son muy am-plias, y la protección actual que ofrece lavacuna tridecavalente (80% de serotiposproductores de ENI en menores de cincoaños) son factores que deberían tenerseen cuenta.




Bibliografía

1. Musher DM. Streptococcus pneumoniae. En:Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds.). Enfermeda-des Infecciosas. Principios y práctica. Buenos Aires:Editorial Médica Panamericana; 2002. p. 2582-604.

2. Bogaert D, De Groot R, Hermans PW. Strep-tococcus pneumoniae colonisation: the key topneumococcal disease. Lancet Infect Dis. 2004;4:144-54.

3. World Health Organization. Pneumococcalconjugate vaccine for childhood immunization:

WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec. 2007;82:93-104.

4. Hausdorff WP, Siber G, Paradiso PR. Geo-graphical differences in invasive pneumococcal di-sease rates and serotype frequency in young chil-dren. Lancet. 2001;357:950-2.

5. Jefferson T, Ferroni E, Curtale F, Rossi PG,Borgia P. Streptococcus pneumoniae in westernEurope: serotype distribution and incidence in chil-dren less than 2 years old. Lancet Infect Dis. 2006;6:405-10.

6. Fedson DS, Scott JAG. The burden of pneu-mococcal disease among adults in developed anddeveloping countries: what is and is not known.Vaccine. 1999;17(suppl. 1):S11-8.

7. Centers for Disease Control and Prevention.Invasive Pneumococcal Disease in Young ChildrenBefore Licensure of 13-Valent Pneumococcal Con-jugate Vaccine-United States, 2007. MMWR.2010;59:253-7.

8. De Carvalho Gomes H, Muscat M, MonnetDL, Giesecke J, Lopalco PL. Use of seven-valentpneumococcal conjugate vaccine (PCV7) in Europe,2001-2007. Euro Surveill. 2009;14(12). pii: 19159.

9. Fenoll A, Granizo JJ, Aguilar L, Giménez MJ,Aragoneses-Fenoll L, Hanquet G et al. Temporaltrends of invasive Streptococcus pneumoniae se-rotypes and antimicrobial resistance patterns inSpain from 1979 to 2007. J Clin Microbiol. 2009;47:1012-20.

10. Sánchez-Tatay D, Arroyo LA, Tarragó D, Li-rola MJ, Porras A, Fenoll A et al. Antibiotic suscep-tibility and molecular epidemiology of nasopharyn-geal pneumococci from Spanish children. ClinMicrobiol Infect. 2008;14:797-801.

11. Calbo E, Díaz A, Cañadell E, Fábrega J, UrizS, Xercavins M et al. Invasive pneumococcal disea-se among children in a health district of Barcelona:early impact of pneumococcal conjugate vaccine.Clin Microbiol Infect. 2006;12:867-72.

12. García-Vera C, Ruiz Andrés MA, Arana Na-varro T, Moneo Hernández I, Castillo Laita JA, Ma-cipe Costa R, y cols. Serotipos de neumococo en lanasofaringe de niños preescolares sanos tras la va-cunación antineumocócica conjugada heptavalen-te. Med Clin (Barc). 2010 (en prensa).

13. O’Brien KL, Nohynek H; World Health Or-ganization Pneumococcal Vaccine Trials CarriageWorking Group. Report from a WHO WorkingGroup: standard method for detecting upper respi-ratory carriage of Streptococcus pneumoniae. Pe-diatr Infect Dis J. 2003;22:e1-11.

14. San José González MA, Méndez FernándezP. Vacuna conjugada neumocócica heptavalente:¿luces y sombras? Rev Pediatr Aten Primaria.2008;10:467-88.

15. Dagan R, Givon-Lavi N, Zamir O, Sikuler-Cohen M, Guy L, Janco J et al. Reduction of nasop-haryngeal carriage of Streptococcus pneumoniaeafter administration of a 9-valent pneumococcalconjugate vaccine to toddlers attending day carecenters. J Infect Dis. 2002;185:927-36.

16. Shouval DS, Greenberg D, Givon-Lavi N,Porat N, Dagan R. Site-specific disease potential ofindividual Streptococcus pneumoniae serotypes inpediatric invasive disease, acute otitis media andacute conjunctivitis. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:602-7.

17. Brueggemann AB, Peto TE, Crook DW, Bu-tler JC, Kristinsson KG, Spratt BG. Temporal andgeographic stability of the serogroup-specific inva-sive disease potential of Streptococcus pneumo-niae in children. J Infect Dis. 2004;190:1203-11.

18. Tuomanen EI. The biology of pneumococcalinfection. Pediatr Res. 1997;42:253-8.

19. Ghaffar F, Muniz LS, Katz K, et al. Effects oflarge dosages of amoxicillin/clavulanate or azith-romycin on nasopharyngeal carriage of Streptococ-cus pneumoniae, Haemophilus influenzae, nonp-neumococcal alphahemolytic streptococci, and




Staphylococcus aureus in children with acute otitismedia. Clin Infect Dis. 2002;34:1301-9.

20. Watson DA, Musher DM. A brief history ofthe pneumococcus in biomedical research. SeminRespir Infect. 1999;14:198-208.

21. Feikin DR, Klugman KP. Historical changes inpneumococcal serogroup distribution: implicationsfor the era of pneumococcal conjugate vaccines.Clin Infect Dis. 2002;35:547-55.

22. Fenoll A. Tendencias temporales de los seroti-pos neumocócicos en España: 1979-2008. En: Nue-vos Restos y Lecciones Aprendidas. II Reunión deExpertos en Vacunación Antineumocócica Conjuga-da. Abril 2009. Madrid: Wyeth Vaccines; 2009. p. 3.

23. Fenoll A, Jiménez MJ, Vicioso MD. Trends ofthe ten most prevalent pneumococal serotypeamong invasive isolates from children in the last 12years in Spain. Presented at: 6th Annual Meetingof the World Society for Pediatric Infectious Disea-sesWSPID. Buenos Aires, Argentina, 18-22 No-vember 2009 (Abstract 262).

24. Nurkka A, Ahman H, Korkeila M, Jantti V,Kayhty H, Eskola J. Serum and salivary anti-capsu-lar antibodies in infants and children immunizedwith the heptavalent pneumococcal conjugate vac-cine. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:25-33.

25. Singleton RJ, Hennessy TW, Bulkow LR,Hammitt LL, Zulz T, Hurlburt DA et al. Invasivepneumococcal disease caused by nonvaccine se-rotypes among alaska native children with high le-vels of 7-valent pneumococcal conjugate vaccinecoverage. JAMA. 2007;297:1784-92.

26. Huang SS, Platt R, Rifas-Shiman SL, PeltonSI, Goldmann D, Finkelstein JA. Post-PCV7 chan-ges in colonizing pneumococcal serotypes in 16Massachusetts communities, 2001 and 2004. Pe-diatrics. 2005;116:e408-13.

27. Kellner JD, Scheifele D, Vanderkooi OG,Macdonald J, Church DL, Tyrrell GJ. Effects of rou-tine infant vaccination with the 7-valent pneumo-

coccal conjugate vaccine on nasopharyngeal colo-nization with streptococcus pneumoniae in chil-dren in Calgary, Canada. Pediatr Infect Dis J.2008;27:526-32.

28. Laval CB, de Andrade AL, Pimenta FC, deAndrade JG, de Oliveira RM, Silva SA et al. Seroty-pes of carriage and invasive isolates of Streptococ-cus pneumoniae in Brazilian children in the era ofpneumococcal vaccines. Clin Microbiol Infect.2006;12:50-5.

29. Sandgren A, Sjostrom K, Olsson-Liljequist B,Christensson B, Samuelsson A, Kronvall G et al. Ef-fect of clonal and serotype-specific properties onthe invasive capacity of Streptococcus pneumo-niae. J Infect Dis. 2004;189:785-96.

30. Sjöström K, Spindler C, Ortqvist A, Kalin M,Sandgren A, Kuhlmann-Berezon S et al. Clonal andcapsular type decides whether pneumococci willact as a primary or opportunistic pathogen. Clin In-fect Dis. 2005;42:451-9.

31. Hausdorff WP, Feikin DR, Klugman KP. Epi-demiological differences among pneumococcal se-rotypes. Lancet Infect Dis. 2005;5:83-93.

32. Hausdorff WP, Bryant J, Paradiso PR, SiberGR. Which pneumococcal serogroups cause themost invasive disease: implications for conjugatevaccine formulation and use, part I. Clin Infect Dis.2000;30:100-21.

33. Whitney CG, Farley MM, Hadler J, HarrisonLH, Lexau C, Reingold A et al. Increasing prevalenceof multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae inthe United States. N Eng J Med. 2000;343: 1917-24.

34. Richter SS, Heilmann KP, Coffman SL, HuynhHK, Brueggemann AB, Pfaller MA et al. The mole-cular epidemiology of penicillin-resistant Streptococ-cus pneumoniae in the United States, 1994-2000.Clin Infect Dis. 2002;34:330-9.

35. Barnes DM, Whittier S, Gilligan PH, Soares S,Tomasz A, Henderson FW. Transmission of multi-drug-resistant serotype 23F Streptococcus pneu-




moniae in group day care: evidence suggestingcapsular transformation of the resistant strain in vi-vo. J Infect Dis. 1995;171:890-6.

36. Porat N, Arguedas A, Spratt BG, Trefler R,Brilla E, Loaiza C, Godoy D et al. Emergence of pe-nicillin-nonsusceptible Streptococcus pneumoniaeclones expressing serotypes not present in the an-tipneumococcal conjugate vaccine. J Infect Dis.2004;190:2154-61.

37. Dagan R, Klugman KP. Impact of conjugatepneumococcal vaccines on antibiotic resistance.Lancet Infect Dis. 2008;8:785-95.

38. Hsu HE, Shutt KA, Moore MR, Beall BW,Bennett NM, Craig AS, et al. Effect of pneumococ-cal conjugate vaccine on pneumococcal meningitis.N Engl J Med. 2009;360:244-56.

39. Isaacman DJ, McIntosh D, Reinert RR. Bur-den of invasive pneumococcal disease and seroty-pe distribution hmong Streptococcus pneumoniaeisolates in young children in Europe: impact of the7-valent pneumococcal conjugate vaccine andconsiderations for future conjugate vaccines. Int JInfect Dis. 2010;14:e197-209.

40. Mera R, Miller LA, Fritsche TR, Jones RN. Se-rotype replacement and multiple resistance inStreptococcus pneumoniae after the introductionof the conjugate pneumococcal vaccine. MicrobDrug Resist. 2008;14:101-7.

41. Farrell DJ, Klugman KP, Pichichero M. Incre-ased antimicrobial resistance among nonvaccineserotypes of Streptococcus pneumoniae in the pe-diatric population after the introduction of 7-valentpneumococcal vaccine in the United States. PediatrInfect Dis J. 2007;26:123-8.

42. Finkelstein JA, Huang SS, Daniel J, Rifas-Shi-man SL, Kleinman K, Goldmann D et al. Antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in the hepta-valent pneumococcal conjugate vaccine era:predictors of carriage in a multicommunity sample.Pediatrics. 2003;112:862-9.

43. Frazão N, Brito-Avô A, Simas C, SaldanhaJ, Mato R, Nunes S et al. Effect of the seven-va-lent conjugate pneumococcal vaccine on carria-ge and drug resistance of Streptococcus pneu-moniae in healthy children attending day-carecenters in Lisbon. Pediatr Infect Dis J. 2005;24:243-52.

44. Liñares J, Ardanuy C, Pallares R, Fenoll A.Changes in antimicrobial resistance, serotypes andgenotypes in Streptococcus pneumoniae over a30-year period. Clin Microbiol Infect. 2010;16:402-10.

45. Ghaffar F, Barton T, Lozano J, Muniz LS,Hicks P, Gan V et al. Effect of the 7-valent pneu-mococcal conjugate vaccine on nasopharyngealcolonization by Streptococcus pneumoniae inthe first 2 years of life. Clin Infect Dis. 2004;39:930-8.

46. Park SY, Moore MR, Bruden DL, Hyde TB,Reasonover AL, Harker-Jones M et al. Impact ofconjugate vaccine on transmission of antimicro-bial-resistant Streptococcus pneumoniae amongAlaskan children. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:335-40.

47. Centers for Disease Control and Prevention(CDC). Pneumonia hospitalizations among youngchildren before and after introduction of pneumo-coccal conjugate vaccine, United States, 1997-2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2009;58:1-4.

48. Grijalva CG, Nuorti JP, Arbogast PG, MartinSW, Edwards KM, Griffin MR. Decline in pneumo-nia admissions after routine childhood immunisa-tion with pneumococcal conjugate vaccine in theUSA: a time-series analysis. Lancet. 2007;369:1179-86.

49. Reingold A, Hadler J, Farley MM, Harrison L,Lynfield R, Lexau C et al. Invasive PneumococcalDisease in Children 5 Years After Conjugate Vacci-ne Intrduction. Eigth States 1998-2005. MMWR.




Morbidity and Mortality Weekly Report. 2008;57:144-7.

50. Pavia M, Bianco A, Nobile CG, Marinelli P,Angelillo IF. Efficacy of pneumococcal vaccinationin children younger than 24 months: a meta-analy-sis. Pediatrics. 2009;123:e1103-10.

51. The UK Health Protection Agency. CurrentEpidemiology of Invasive Pneumococcal Disease(IPD) [Consultado el 31 de Julio de 2010]. Dispo-nible en www.hpa.org.uk/HPA/Topics/InfectiousDiseases/InfectionsAZ/1220341771909/.

52. Lepoutre A, Varon E, Georges S, Gutmann L,Lévy-Bruhl D. Impact of infant pneumococcal vac-cination on invasive pneumococcal diseases inFrance, 2001-2006. Euro Surveill. 2008;13 (35).pii: 18962.

53. Rückinger S, Van der Linden M, Reinert RR,Von Kries R, Burckhardt F, Siedler A. Reduction inthe incidence of invasive pneumococcal disease af-ter general vaccination with 7-valent pneumococ-cal conjugate vaccine in Germany. Vaccine. 2009;27:4136-41.

54. Durando P, Crovari P, Ansaldi F, SticchiL, Sticchi C, Turello V et al; CollaborativeGroup for Pneumococcal Vaccination in Ligu-ria. Universal childhood immunisation againstStreptococcus pneumoniae: the five-year ex-perience of Liguria Region, Italy. Vaccine.2009;27:3459-62.

55. Kyaw MH, Lynfield R, Schaffner W, CraigAS, Hadler J, Reingold A et al; Active Bacterial CoreSurveillance of the Emerging Infections ProgramNetwork. Effect of introduction of the pneumococ-cal conjugate vaccine on drug-resistant Streptococ-cus pneumoniae. N Engl J Med. 2006;354:1455-63.

56. Picazo JJ. Management of antibiotic-resis-tant Streptococcus pneumoniae infections and theuse of pneumococcal conjugate vaccines. Clin Mi-crobiol Infect. 2009;15(Suppl. 3):4-6.

57. Mera R, Miller LA, Fritsche TR, Jones RN. Se-rotype replacement and multiple resistance inStreptococcus pneumoniae after the introductionof the conjugate pneumococcal vaccine. MicrobDrug Resist. 2008;14:101-7.

58. Moore MR, Whitney CG. Emergence ofnonvaccine serotypes following introduction ofpneumococcal conjugate vaccine: cause and ef-fect? Clin Infect Dis. 2008;46:183-5.

59. Barricarte A, Gil-Setas A, Torroba L, CastillaJ, Petit A, Polo I et al. Invasive pneumococcal disea-se in children younger than 5 years in Navarra,Spain (2000-2005). Impact of the conjugate vacci-ne. Med Clin (Barc). 2007;129:41-5.

60. Aristegui J, Bernaola E, Pocheville I, GarcíaC, Arranz L, Durán G et al. Reduction in pediatricinvasive pneumococcal disease in the BasqueCountry and Navarre, Spain, after introductionof the heptavalent pneumococcal conjugate vac-cine. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2007;26:303-10.

61. Guevara M, Barricarte A, Pérez B, Arriazu M,García Cenoz M, Castilla J. La vacuna neumocócicaconjugada heptavalente (Prevenar®). Diferenciasen su efectividad en distintas poblaciones. An SistSanit Navar. 2008;31:171-92.

62. Muñoz-Almagro C, Jordan I, Gene A, Lato-rre C, Garcia-Garcia JJ, Pallares R. Emergence of in-vasive pneumococcal disease caused by nonvacci-ne serotypes in the era of 7-valent conjugatevaccine. Clin Infect Dis. 2008;46:174-82.

63. Artiles F, Horcajada I, Cañas AM, Alamo I,Bordes A, González A y cols. Aspectos epidemioló-gicos de la enfermedad neumocócica invasiva an-tes y después del uso de la vacuna neumocócicaconjugada en Gran Canaria. Enferm Infecc Micro-biol Clin. 2009;27:14-21.

64. Casado-Flores J, Rodrigo C, Arístegui J, Mar-tínón JM, Fenoll A, Mendez C. Decline in pneumo-coccal meningitis in Spain after introduction of the




heptavalent pneumococcal conjugate vaccine. Pe-diatr Infect Dis J. 2008;27:1020-2.

65. Benito-Fernández J, Raso SM, Pocheville-Gurutzeta I, Sánchez-Etxaniz J, Azcunaga-Santiba-ñez B, Capapé-Zache S. Pneumococcal bacteremiaamong infants with fever without known sourcebefore and after introduction of pneumococcalconjugate vaccine in the Basque Country of Spain.Pediatr Infect Dis J. 2007;26:667-71.

66. Salleras L, Domínguez A, Ciruela P, Izquier-do C, Borràs E; Grupo de Trabajo del Sistema deNotificación Microbiológica de Cataluña. Impactode la vacuna neumocócica conjugada heptavalenteen una población con valores bajos-intermedios devacunación. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27:275-7.

67. Informe de la enfermedad neumocócica in-vasiva en la Comunidad de Madrid, año 2007. Bo-letín Epidemiológico de la Comunidad de Madrid.2008;14:3-33.

68. Boletín Epidemiolóxico de Galicia. A enfermi-dade pneumocócica invasiva en Galicia: 2004-2006. 2007;20:4.

69. Direcció General de Salut Pública. Enferme-dad neumocócica invasiva. Informe 2008 [Consul-tado el 31/07/2010]. Disponible en: www.sp.san.gva.es/DgspPortal/docs/Inf_Enf_Neumo_Inv_2008.pdf.

70. Picazo J, Ruiz-Contreras J, Casado-Flores J,Giangaspro E, Del Castillo F, Hernandez-Sampela-yo E et al. Serotype distribution of invasive strepto-coccus pneumoniae among hospitalized pediatricpatients in Madrid (may 2007-april 2008) 27th An-nual Meeting of the European Society for Paedia-tric Infectious Disease. Brussels, Belgium, June2009. [P-204].

71. Salleras L, Domínguez A, Ciruela P, Izquier-do C, Navas E, Torner N et al. Changes in seroty-pes causing invasive pneumococcal disease (2005-2007 vs. 1997-1999) in children under 2 years of

age in a population with intermediate coverage ofthe 7-valent pneumococcal conjugated vaccine.Clin Microbiol Infect. 2009;15:997-1001.

72. Obando I, Muñoz-Almagro C, Arroyo LA,Tarrago D, Sanchez-Tatay D, Moreno-Perez D etal. Pediatric parapneumonic empyema, Spain.Emerg Infect Dis. 2008; 14:1390-7.

73. Valera González A. Informe: enfermedadneumocócica invasiva en la Comunidad de Madrid.Descripción de serotipos. Boletín Epidemiológico dela Comunidad de Madrid. 2010;16:43-92.

74. Pilishvili T, Lexau C, Farley MM, Hadler J,Harrison LH, Bennett NM et al. Active Bacterial Co-re Surveillance/Emerging Infections Program Net-work. Sustained reductions in invasive pneumococ-cal disease in the era of conjugate vaccine. J InfectDis. 2010;201:32-41.

75. Li ST, Tancredi DJ. Empyema hospitalizationsincreased in US children despite pneumococcalconjugate vaccine. Pediatrics. 2010;125:26-33.

76. Byington CL, Korgenski K, Daly J, AmpofoK, Pavia A, Mason EO. Impact of the pneumococ-cal conjugate vaccine on pneumococcal parap-neumonic empyema. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:250-4.

77. Weil-Olivier C, Levy C, Marguet C, Sardet A,de La Rocque F, Lecuyer A et al. Enquête rétros-pective multicentrique sur les pleuropneumopat-hies infectieuses de l’enfant en France. Arch Pe-diatr. 2005;12:823-6.

78. Hsieh YC, Hsueh PR, Lu CY, Lee PI, Lee CY,Huang LM. Clinical manifestations and molecularepidemiology of necrotizing pneumonia and emp-yema caused by Streptococcus pneumoniae in chil-dren in Taiwan. Clin Infect Dis. 2004;38:830-5.

79. Eastham KM, Freeman R, Kearns AM, El-tringham G, Clark J, Leeming J et al. Clinical featu-res, aetiology and outcome of empyema in chil-dren in the north east of England. Thorax. 2004;59:522-5.




80. Von Kries R, Hermann M, Hachmeister A,Siedler A, Schmitt HJ, Al-Lahham A et al. Predictionof the potential benefit of different pneumococcalconjugate vaccines on invasive pneumococcal di -sease in German children. Pediatr Infect Dis J.2002;21:1017-23.

81. Camou T, Palacio R, Di Fabio JL, Hortal M.Invasive pneumococcal diseases in Uruguayan chil-dren: comparison between serotype distributionand conjugate vaccine formulations. Vaccine.2003;2093-6.

82. Kaltoft MS, Zeuthen N, Konradsen HB. Epi-demiology of invasive pneumococcal infections inchildren aged 0-6 years in Denmark: a 19-year na-tionwide surveillance study. Acta Paediatr Suppl.2000;89:3-10.

83. Brandileone MC, De Andrade AL, Di FabioJL, Guerra ML, Austrian R. Appropriateness of apneumococcal conjugate vaccine in Brazil: poten-tial impact of age and clinical diagnosis, withemphasis on meningitis. J Infect Dis. 2003;187: -1206-12.

84. Hausdorff WP. Invasive pneumococcal dise-ase in children: geographic and temporal variationsin incidence and serotype distribution. Eur J Pediatr.2002;161(Suppl.):S135-9.

85. Zissis NP, Syriopoulou V, Kafetzis D, DaikosGL, Tsilimingaki A, Galanakis E et al. Serotype dis-tribution and antimicrobial susceptibility of Strepto-coccus pneumoniae causing invasive infections andacute otitis media in children. Eur J Pediatr.2004;163:364-8.

86. Aguiar SI, Brito MJ, Gonçalo-Marques J, Me-lo-Cristino J, Ramirez M. Serotypes 1, 7F and 19Abecame the leading causes of pediatric invasivepneumococcal infections in Portugal after 7 yearsof heptavalent conjugate vaccine use. Vaccine.2010;28:5167-73.

87. LuceroMG, Dulalia VE, Nillos LT, Williams G,Parreño RAN, Nohynek H et al. Pneumococcal

conjugate vaccines for preventing vaccine-type in-vasive pneumococcal disease and X-ray definedpneumonia in children less than two years of age.Cochrane Database of Systematic Reviews 2009,Issue 4. Art. No.: CD004977.

88. Jansen AGSC, Hak E, Veenhoven RH, Da-moiseaux RAMJ, Schilder AGM, Sanders EAM.Pneumococcal conjugate vaccines for preventingotitis media. Cochrane Database of Systematic Re-views. 2009; Issue 2. Art. No.: CD001480.

89. Casey JR, Adlowitz DG, Pichichero ME. Newpatterns in the otopathogens causing acute otitismedia six to eight years after introduction of pneu-mococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J.2010;29:304-9.

90. Millar EV, Watt JP, Bronsdon MA, Dallas J,Reid R, Santosham M et al. Indirect effect of 7-va-lent pneumococcal conjugate vaccine on pneumo-coccal colonization among unvaccinated house-hold members. Clin Infect Dis. 2008;47:989-96.

91. Ardanuy C, Tubau F, Pallares R, Calatayud L,Domínguez MA, Rolo D et al. Epidemiology of in-vasive pneumococcal disease among adult patientsin Barcelona before and after pediatric 7-valentpneumococcal conjugate vaccine introduction,1997-2007. Clin Infect Dis. 2009;48:57-64.

92. López B, Cima MD, Vázquez F, Fenoll A,Gutiérrez J, Fidalgo C et al. Epidemiological studyof Streptococcus pneumoniae carriers in healthyprimary-school children. Eur J Clin Microbiol InfectDis. 1999;18:771-6.

93. Rodrigues F, Nunes S, Sá-Leão R, GonçalvesG, Lemos L, de Lencastre H. Streptococcus pneu-moniae nasopharyngeal carriage in children atten-ding day-care centers in the central region of Por-tugal, in the era of 7-valent pneumococcalconjugate vaccine. Microb Drug Resist. 2009;15:269-77.

94. Vestrheim DF, Høiby EA, Aaberge IS, Cau-gant DA. Impact of a pneumococcal conjugate




vaccination program on carriage among children inNorway. Clin Vaccine Immunol. 2010;17:325-34.

95. Dunais B, Bruno P, Carsenti-Dellamonica H,Touboul P, Dellamonica P, Pradier C. Trends in na-sopharyngeal carriage of Streptococcus pneumo-niae among children attending daycare centers insoutheastern France from 1999 to 2006. PediatrInfect Dis J. 2008; 27:1033-5.

96. Grivea IN, Panagiotou M, Tsantouli AG, Sy-rogiannopoulos GA. Impact of heptavalent pneu-mococcal conjugate vaccine on nasopharyngealcarriage of penicillin-resistant Streptococcus pneu-moniae among day-care center attendees in cen-tral Greece. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:519-25.

97. O’Brien KL, Millar EV, Zell ER, Bronsdon M,Weatherholtz R, Reid R et al. Effect of pneumococ-cal conjugate vaccine on nasopharyngeal coloniza-tion among immunized and unimmunized childrenin a community-randomized trial. J Infect Dis.2007;196:1211-20.

98. Atienza Merino G. Evaluación económica deun programa de vacunación frente al neumococoen población pediátrica. Santiago de Compostela:Consellería de Sanidade, Axencia de Avaliación deTecnoloxías Sanitarias de Galicia, avalia-t; 2010.Serie Avaliación de tecnoloxías. Consultas Técnicas;CT2010/03.

99. Rozenbaum MH, Sanders EA, Van Hoek AJ,Jansen AG, Van der Ende A, Van den DobbelsteenG et al. Cost effectiveness of pneumococcal vacci-nation among Dutch infants: economic analysis ofthe seven valent pneumococcal conjugated vaccineand forecast for the 10 valent and 13 valent vacci-nes. BMJ. 2010;340:c2509.

100. Beall B. Vaccination with the pneumococcal7-valent conjugate: a successful experiment butthe species is adapting. Expert Rev Vaccines.2007;6:297-300.

101. Hanage WP, Huang SS, Lipsitch M, BishopCJ, Godoy D, Pelton SI et al. Diversity and antibio-tic resistance among nonvaccine serotypes ofStreptococcus pneumoniae carriage isolates in thepost-heptavalent conjugate vaccine era. J InfectDis. 2007;195:347-52.

102. Prymula R, Kriz P, Kaliskova E, Pascal T, Po-olman J, Schuerman L. Effect of vaccination withpneumococcal capsular polysaccharides conjuga-ted to Haemophilus influenzae-derived protein Don nasopharyngeal carriage of Streptococcuspneumoniae and H. influenzae in children under 2years of age. Vaccine. 2009;28:71-8.

103. Tai SS. Streptococcus pneumoniae proteinvaccine candidates: properties, activities and ani-mal studies. Crit Rev Microbiol. 2006;32:139-53.




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estado de portador de neumococo en niños y su relación con...

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