errosinatosdometabolismo

8/3/2019 ErrosInatosdoMetabolismo

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Erros Inatos doMetabolismoAbordagem Clnica

Os Erros Inatos do Metabolismo (EIM), noso to raros - a incidncia acumulativa

de aproximadamente 1:5.000.Quando um mdico deixa de reconhecerum EIM pode ser devastador tanto paracriana afetada, quanto para os pais;porm se diagnosticado e iniciado otratamento precocemente, muitas vezes o

desenvolvimento normal da criana podeser assegurado.

Pacientes que apresentem quadros clnicosde difcil explicao pela fisiopatologia dasdoenas mais comuns, deve-se aventar apossibilidade de um EIM, e esforos devem

ser realizados para que o diagnstico sejadefinido e o tramento iniciado o maisprecocemente possvel.

2 Edio


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ndice

Conceito 5

Mecanismos de Herana 5

Incidncia 6

Diagnstico 6

Classificao 10

Doenas Relevantes do Grupo II 16

1. Aminoacidos 16

1.1. Fenilcetonria 16

1.2. Homocistinria 20

1.3. Tirosinemia 21

1.3.1 Tirosinemia Tipo I 21

1.3.2 Tirosinemia Tipo II 22

1.4. Doena da Urina do Xarope de Bordo ou Leucinose 22

2. Defeitos do Ciclo da Uria 23

3. Acidrias Orgnicas 24

Comentrios 31

Referncias Bibliogrficas 32

4. Adrenoleucodistrofia 25

Teraputica Emergencial em Erros Inatos do Metabolismo (EIM) 27


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Profa. Dra. Ana Maria Martins

Professora - Adjunto do Departamento de Pediatria da UNIFESP -EPM - desde 1998.Diretora - Administrativa do Centro de Gentica Mdica da UNIFESP -EPM - desde 1995.Especialista em Gentica Clnica pela Sociedade Brasileira deGentica Clnica - 1993.Ps - doutorado - Pediatric Genetic Fellow - Department of MedicalGenetics - Western Pennsylvania Hospital, Pittsburg - PA - USA - 1989.Pediatric Genetic Fellow - Divison of Dysmorphology - Department of

Pediatrics - University of California - San Diego (UCSD) - CA - USA -1989/1990.

Diretora do Centro de Referncia em Erros Inatos do Metabolismodo Centro de Gentica Mdica da Universidade Federal de So Paulo -Escola Paulista de MedicinaEndereo eletrnico: [email protected]

Site: http://www.unifesp.br/centros/creim

Colaboradores: Dra Ceclia Micheletti, mdica assistente do CREIMUnifesp / EPMBeatriz J. Frangipani, nutricionista do CREIM UNIFESP /EPM.Dra. Vnia D Almeida, Diretora do Laboratrio de ErrosInatos do Metabolismo do CREIM.


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ERROS INATOS DO METABOLISMOAbordagem Clnica

Coordenao: Profa. Dra. Ana Maria MartinsColaborao : Dra. Ceclia Micheletti

Dra. Vnia DAlmeidaBeatriz Jurkiewicz Frangipani

Conceito

As Doenas Metablicas Hereditrias (DMH) so causadas por erros inatos dometabolismo (EIM) e resultam da falta de atividade de uma ou mais enzimasespecficas ou defeitos no transporte de protenas. As conseqncias podem sero acmulo de substncias normalmente presentes em pequena quantidade (A),a deficincia de produtos intermedirios crticos (B), a deficincia de produtos

finais especficos ( C) ou ainda o excesso nocivo de produtos de viasmetablicas acessrias (D), como mostra a Figura I.1,2

Figura I - VIA METABLICA HIPOTTICA

A

D

CB

salientado por Scriver , no prefcio de um livro de diagnstico de doenasmetablicas hereditrias, que: "a importncia da observao de Garrod que osEIM so manifestaes de individualidade bioqumica no foi reconhecidadurante toda sua vida e nem nos dias de hoje, pois muitos mdicos ainda pensamnas DMH como situaes de extrema raridade, que nunca sero vistas na prtica

mdica de rotina. Os EIM produzem manifestaes em cada rgo, desde avida fetal geritrica e so onipresentes na sua aparncia, no respeitandoas qualificaes do mdico - generalista ou especialista".

Mecanismos de herana

As DMH so, na sua grande maioria, de herana autossmica recessiva,ou seja, tm um risco de recorrncia de 25% a cada gestao de paisheterozigotos. Algumas doenas so de herana ligada ao X, isto , a me

portadora da mutao, sendo o risco de recorrncia nestes casos de 50% acada gestao para o sexo masculino e de 50% das filhas serem portadorase passarem aos seus filhos. H ainda as chamadas doenas de heranamitocondrial, determinadas por mutaes no cido desoxirribonuclico (DNA)mitocondrial, nas quais o risco de recorrncia de praticamente 100% decomprometimento dos filhos de ambos os sexos, quando a me portadora da

.2,4

3

mutao.


5/35

Incidncia

As DMH individualmente so consideradas raras, porm a incidnciacumulativa, ou seja, quando consideramos todos os EIM juntos de 1:5.000 dosrecm-nascidos vivos. Em triagem neonatal de um maior nmero de EIM

utilizando-se a espectrometria de massa, observa-se positividade de 1:3.803 .1

No Brasil temos incidncia de algumas patologias isoladas como a daFenilcetonria de 1:11.818 - 1:15.000, da Doena da Urina do Xarope de Bordode 1:43.000 e da deficincia de biotinidase em recm-nascidos vivos de1:125.000 .

6,7

8

Diagnstico

Quando um mdico deixa de reconhecer um EIM, pode ser devastadortanto para a criana afetada, em virtude dos efeitos permanentes dadoena, como aos seus pais, pelas implicaes nas futuras gestaes docasal .

4,9,10

11

12

So conhecidas, hoje, centenas de doenas humanas causadas porerros inatos do metabolismo e este nmero est crescendo constantemente

em virtude das novas tcnicas para identificar os diversos fentipos bioqumicos.Entretanto, a incidncia de DMH no tem acompanhado esses acrscimos,provavelmente porque o seu diagnstico est sendo subestimado. A falha nodiagnstico nas DMH decorre de uma srie de fatores:

so consideradas individualmente raras, levando muitos mdicos pesquisadessa etiologia somente quando as causas mais freqentes foram afastadas;

as amostras de urina e sangue para investigar um erro metablico tmmomento certo, com relao doena aguda, para serem colhidas;

muitas doenas metablicas produzem somente anormalidades intermitentes .

1.

2.

3.

As manifestaes clnicas de uma DMH que descompensa com risco de vidapara o paciente, so inespecficas e incluem recusa alimentar, vmitos,desidratao, letargia, hipotonia e convulso. Este quadro semelhante ao deuma septicemia, que pode tambm estar presente, j que os EIM predispem aquadros infecciosos. Quando uma criana com DMH no diagnosticada morre,este fato em geral atribudo somente sepse, o que resulta em um errodiagnstico. Os achados de autpsia em tais casos so freqentementeinespecficos, no permitindo o diagnstico de uma DMH, quando esta hipteseno aventada .

A viso dos EIM foi modificada pelo relato de Bickel et al em 1954 , sobre ossurpreendentes resultados do tratamento de uma criana de 2 anos de idade,portadora de fenilcetonria, com dieta pobre em fenilalanina. A partir destapublicao a comunidade cientfica empenhou-se para encontraram teste detriagem neonatal que permitisse o diagnstico de fenilcetonria antes do quadroclnico instalar-se e Guthrie & Susi em 1963 desenvolveram o teste de inibio do

crescimento bacteriano pela presena de fenilalanina.

9,10

13

Segundo Bickel , as doenas metablicas tornam-se clinicamenteimportantes se elas no so to raras e se existe uma terapia efetiva, o que confirmado atualmente com o advento de mtodos diagnsticos que

possuem maior sensibilidade e especificidade, e abrangem um maiornmero de enfermidades metablicas - realmente os EIM no so to rarose muitos tm tratamento eficaz .15

14


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Os dados coletados na histria clnica so fundamentais para dar incio aoraciocnio diagnstico de cada caso, a saber:

O diagnstico definitivo de uma DMH feito atravs de determinao da

atividade enzimtica ou identificao do defeito molecular, mtodos estes poucodisponveis, principalmente no nosso meio. Esse tipo de exame, no entanto, sest indicado quando h fortes suspeitas do diagnstico .

De fato, mais importante que os exames definitivos para o diagnsticode uma DMH, o julgamento clnico capaz de levar a um diagnstico

provvel seguro, atravs da identificao do grupo ao qual a doena pertence, dos dados coletados na histria e dos resultados de exameslaboratoriais pertinentes ao caso; permitindo assim, que se inicie otratamento quando este ainda possvel .

,1 .2 6

16

quando o problema foi notado pelos familiares e como evoluiuatividade fetal - saber quando teve incio e sua qualidade para determinarmosquando o quadro clnico comeou a instalar-se; hipotonia intra-uterina comum,por exemplo, nas hiperlacticemias congnitasadaptao neonatal - intercorrncias no berrio como distrbios metablicos dedifcil controle, sepse, manifestaes neurolgicascrescimento - dificuldade em ganhar peso e estaturadesenvolvimento - saber das etapas do desenvolvimento neuropsicomotor:quando sustentou a cabea, sentou, andou, falou, comportamento e escolaridadeinvoluo, ou seja, perda de aquisies (por exemplo: deixar de sentar, andar efalar), este um sintoma muito especfico para DMHcrises de descompensao metablica - quadros recorrentes de vmitos,desidratao, acidose metablica (muitas vezes interpretada como insuficinciarespiratria pela taquipnia compensatria), hipoglicemia, letargia, coma,convulses, ataxia intermitente e outros; fatores desencadeantes, como infeco,estresse ou ingesto alimentar (acar ou protena)histria familiar positiva - relato de bitos neonatais ou infantis de causa no bem

esclarecida, como por exemplo: recm-nascido com peso adequado, semintercorrncias perinatais, que desenvolve sepse no berrio; outros filhos oufilhas com quadro semelhantehistria de abortos mltiplos (hiperlacticemias congnitas); intercorrnciasgestacionais como: hemlise , elevao das enzimas hepticas, plaquetopenia(Sndrome de "HELLP"), esteatose heptica aguda e hiperemese persistente tmsido descritas quando o feto portador de deficincia da desidrogenase3-hidroxiacil- CoA de cadeia longa ("LCHAD")presena de consanginidade, pois a maioria dos EIM de herana autossmicarecessiva, sendo os pais obrigatoriamente heterozigotos (Aa) para que a crianaseja afetada (aa), como ilustra a Figura II. Na Escola Paulista de Medicinaencontramos um ndice de consanginidade de 24% .

18

17


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Pais

Aa(heterozigoto)

Aa(heterozigoto)

Filhos

AA(normal)

Aa(heterozigoto)

aa(afetado )

histria de pacientes, somente do sexo masculino, como ilustra a Figura III, poisexistem algumas DMH de herana ligadas ao X, como adrenoleucodistrofialigada ao X (Doena do leo de Lorenzo)

Figura II -ILUSTRAO DE UM CASAMENTO CONSANGUNEO COM DOENA DEHERANA AUTOSSMICA RECESSIVA DA PROLE.

Figura III - ILUSTRAO DE UM CASAMENTO DE UMA MULHER PORTADORA DE UMAMUTAO NO CROMOSSOMA X E UM HOMEM NORMAL, EVIDENCIANDOUMA DOENA DE HERANA LIGADA AO X.

Pais

X(portadora)X XY(normal)

Filhos

XY(normal)

XX(normal)

XX(potadora)

XY(doente)

A investigao laboratorial sugerida na literatura nas DMH varivel quanto aonmero e tipo de exames e em geral realizada de maneira progressiva, segundoos resultados que vo sendo obtidos. Na nossa experincia, no Centro deReferncia de Erros Inatos do Metabolismo (CREIM) da Universidade Federal deSo Paulo (UNIFESP) - Escola Paulista de Medicina (EPM), utilizamos umatriagem urinria e sangnea para EIM, que vem se mostrando satisfatria noencaminhamento da investigao do diagnstico .

18,19

Inicia-se com a pesquisa de metablitos urinrios atravs de testes de triagemurinria para EIM (Quadro I), a seguir realizada a cromatografia urinria deaminocidos ou acares. A cromatografia plasmtica qualitativa de aminocidose dosagem de cidos orgnicos solicitada de acordo com a indicao clnicae resultados laboratoriais. Concomitantemente realizada a avaliao sangnea

com os seguintes exames colhidos em jejum: hemograma, gasometria venosa,determinao de sdio (Na), potssio (K), cloro (Cl), glicemia, transaminaseshepticas, colesterol total e fraes, triglicrides, cido rico, lactato, piruvato eamnia. Na presena de acidose metablica deve ser sempre realizado o clculodo "Anion Gap" atravs da frmula: (Na + K) - (HCO3 +Cl), quando o valor foracima de 16 existe a suspeita de acidria orgnica.

Aa(heterozigoto)


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Quando h alteraes nas triagens iniciais descritas acima ou a suspeita clnica dehiperlacticemia colhe-se nova amostra de sangue em jejum para realizao de:gasometria venosa, Na, K, Cl, glicemia, lactato, piruvato e urina Tipo I. Aps 1 horae meia de dieta rica em carboidratos colher nova amostra de lactato(Quadro VII, pg. 16).

O tempo de jejum para os exames variavel de acordo com a faixa etria: 3 horaspara crianas de 0-6 meses de vida; 4 horas de 6 meses a 1 ano de idade; 6 horasentre 1 e 2 anos de idade e 8 horas de 2 anos em diante.

Quadro I - TESTES DE TRIAGEM URINRIA PARA DMH E AS DOENAS QUE PODEM SERDETECTADAS

TESTE DOENAS DETECTVEIS

Reao de Benedict

Galactosemia, Intolerncia frutose , Alcaptonria e Sndromede Lowe. Positivo tambm para: diabete mellitus, glicosria

renal, doena de Fanconi, deficincia de lactase, pento -sria,ingesto excessiva de vitamina C, uso de sulfonamidas,tetraciclinas, cloranfenicol e cido p-aminosaliclico.

Reao do cloretofrrico

Fenilcetonria, Tirosinemia, Tirosinose, Histidinemia, Alcaptonria, Doena do xarope de bordo, Hiperglicinemia.Positivo tambm para: feocromocitoma, sndrome carcinide,cirrose heptica, tirosinemia transitria, icterus (bilirrubinaconjugada), excreo de iodoclorohidroxiquina e de metablitosdo L-dopa, acidose pirvica, excreo do cido aceto actico,de salicilatos, de antipirina, de derivados da fenotiazina, decido vanlico e m-absoro de metionina, melanina, acidoseltica e excreo de isoniazida.

Reao dadinitrofenilhidrazina

Fenilcetonria, Doena do xarope de bordo, Tirosinose,Histidinemia, M-absoro de metionina, Hiperglicinemia,Glicogenoses I, III, V e VI, Acidose lctica e Acidose pirvica.

Reao doNitrosonaftol

Tirosinose, Tirosinemias hereditrias, Tirosinemia transitria,Disfuno heptica severa, Frutosemia e Galactosemia.

Reao da

para-nitroanilinaAcidria metilmalnica.

Reao do Brometo decetil-trimetil-amnio

(CTMA)

Mucopolissacaridoses. Positivo tambm para: sndrome deMarfan, mastocitose, artrite reumatide, cretinismo ecarcinomatose.

Reao do cianeto--nitroprussiato Homocistinria, Cistinria

Teste nitroprussiato deprata*

Homocistinria, Cistinria

Reao azul detoluidina

Mucopolissacaridoses. Pode ser positiva para: sndrome deMarfan, mastocitose, artrite reumatide, cretinismo ecarcinomatose.

Reao de Erlich Casos de porfiriaCromatografia de

aminocidosDeteco de aminoacidopatias

9


9/35

Classificao

A partir dos dados de histria clnica colhidos e dos resultados das triagensurinria e sangnea, classificamos os pacientes segundo Saudubray & Charpentiere, na maioria das vezes, conseguimos estabelecer o grupo de doena ao qual opaciente pertence, determinar alguma forma de teraputica e realizar o

aconselhamento gentico famlia.A seguir relatamos a classificao de Saudubray & Charpentier (1995) , que

utiliza o fentipo clnico das doenas e as coloca em trs grandes grupos(Tabela I):Tabela I - CLASSIFICAO CLNICA DAS DOENAS HEREDITRIAS

Grupo 1:Distrbio na sntese ou catabolismo de molculas complexas ou

macromolculas. Os sintomas so permanentes, progressivos, independentes deeventos intercorrentes, como infeces, e no esto relacionados ingestoalimentar. Fazem parte deste grupo as doenas de depsito lisossmico e asperoxissomiais (Tabela II).

Tabela II-DOENAS METABLICAS HEREDITRIAS PERTENCENTES AO GRUPO 1

GRUPOS CARACTERSTICAS

Grupo 1 - Defeito de snteseou catabolismo de molculas

complexas

Sinais e sintomaspermanentes e

progressivos

Doenas lisossomais eperoxissomiais

Grupo 2 - Defeito nometabolismo intermedirio

Intoxicao agudae crnica

Aminocidos, cidos orgnicos, cicloda uria e intolerncia aos acares

Grupo 3 - Defeito naproduo/utilizao deenergia

Metabolismointermedirio de

fgado, msculo ecrebro

Doenas de depsito de glicognio,Hiperlaticemias congnitas,

Doenas mitocondriais e defeitode -oxidao de cidos graxos

DOENAS

9Doenas

lisossomais

Mucopolissacaridoses(MPS)

I-H - HulerI-HS - Huler - ScheieI-S - ScheieII - HunterIII - SanfilippoIV - MorquioVI - Moroteux - LamyVII - Sly

Esfingolipidoses

Gangliosidose GMTay - SachsSandhoffDoena de Fabry

Doena de ShindlerLactosilceramidosesDoena de GaucherDoena de FarberDoena de Nieman-PickDoena de KrabbeLeucodistrofia MetacromticaDeficincia Multipla deSufatase

Mulipidoses

Glicoproteinoses FucosidoseMonosidoseSialidose

Aspartilglicosaminria

Distrbios dotransporte

da membrana

Doena de Depsito docido SilicoDoena da SallaCistinose

OutrasDoena de CarnavanDoena de Pompe

Deficincia da Lipasecida

Doenas dosperoxissomos

Sndrome de ZellwegerAdrenoleucodistrofiaDoena de RefsumHiperoxalria Tipo I

9

9


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As manifestaes clnicas das doenas deste grupo (Quadro II) podem estarpresentes ao nascimento, como a gangliosidose GM1, ou desenvolver-se nosprimeiros meses ou anos de vida, como a Doena de Tay-Sachs, as

O tratamento deste grupo de doenas basicamente o de suporte, muitas vezescom necessidade de alimentao enteral por sonda nasogstrica ou gastrostomia,fisioterapia e suporte psicolgico famlia.

Quadro II-MANIFESTAES CLNICAS DAS DOENAS DO GRUPO I EM TODAS FAIXASDE IDADE.

HIDROPSIA FETAL, ASCITEHEPATO E/OU ESPLENOMEGALIA

ALTERAES ESQUELTICASHIPOTONIA, CONVULSESFCIES GROTESCA

NEURODEGENERAO SUBAGUDAMIELONEUROPATIAS SUBAGUDAS

ACHADOS DISMRFICOSDISCRASIAS SANGNEAS

ALTERAES OCULARESALTERAES DE PELELIMITAO ARTICULAR

INVOLUO DNPMDEFICINCIA AUDITIVA

So utilizados o leo de Lorenzo e o glicerol trioleato na Adrenoleucodistrofialigada ao X como um tratamento paliativo, que retarda a evoluo da doena e

As excees no tratamento esto nas doenas de depsito lisossmico que tmdisponibilidade de terapia de reposio enzimtica, a saber: doena de Gaucher,doena de Fabry e Mucopolissacaridose do Tipo I. Esto em perspectiva deterapia de reposio enzimtica a doena de Niemann-Pick B, mucopolissacaridoses

II e VI. As demais enfermidades lisossomiais aguardam pela possibilidade dom e s m o m o d e l o t e r a p u t i c o .O aconselhamento gentico nas doenas do Grupo I realizado de acordo com

a h e r a n a e n v o l v i d a n a d o e n a .

Grupo 2: Erros inatos do metabolismo intermedirio, que levam intoxicaoaguda e recorrente (Quadro III) ou crnica e progressiva (Quadro IV). Fazem partedeste grupo as aminoacidopatias, os defeitos dos cidos orgnicos e do ciclo dauria e as intolerncias aos acares (Tabela III).

Quadro III -MANIFESTAES CLNICAS DE INTOXICAO AGUDA DAS DOENAS DO GRUPO II

ACIDOSE METABLICAALCALOSE RESPIRATRIAHIPERAMONEMIAHIPOGLICEMIAHIPERGLICEMIAINSUFICINCIA HEPTICACOMPLICAES TROMBOEMBLICAS

DESIDRATAOVMITOSLETARGIA, COMACETOSEICTERCIAHEPATOMEGALIAODOR ANORMAL

Quadro IV-MANIFESTAES CLNICAS DE INTOXICAO CRNICA DAS DOENAS DO GRUPO II

ATRASO PROGRESSIVO DO DESENVOLVIMENTODISTRBIO DO COMPORTAMENTORETARDO DE CRESCIMENTOHIPOTONIA, HIPERTONIAMACROCEFALIA, MICROCEFALIAEPILEPSIA DE DIFCIL CONTROLEALTERAES OCULARES

20

mucopolissacaridoses e a adrenoleucodistrofia ligada ao X.

mais recentemente a lovastatin e 4-fenilbutirato .


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Tabela III-CLASSIFICAO CLNICA DOS ERROS INATOS DO METABOLISMOGRUPO 29

* adaptado de Saudubray & Charpentier

CistinriaFenilcetonria

TirosinemiaHomocistinriaHiperglicinemia No-CetticaDoena da Urina do Xarope de Bordo

DEFEITOS

DOSAMINOCIDOS

ACIDRIASORGNICAS

Acidemia IsovalricaDeficincia da 3-metilcrotonil CoA Carboxilase Acidemia 3-metilglutacnicaAcidemia 3-hidroxi 3-metilglutricaAcidemia PropinicaAcidemia MetilmalnicaDeficincia Mltipla da Carboxilase

Acidemia Glutrica Tipo I

DEFEITOSDO

CICLO DA URIA

INTOLERNCIAAOS

ACARES

Deficincia da Carbamoil Fosfato SintetaseDeficincia da Ornitina TranscarbamilaseCitrulinemiaAcidria ArginosuccnicaArgininemiaIntolerncia Lisinrica Protena

Galactosemia ClssicaDeficincia de GalactoquinaseDeficincia da Epimerase

Intolerncia Hereditria FrutoseDeficincia Hereditria da Frutose 1,6-difosfatase9

As caractersticas principais deste grupo so a existncia de intervalos livres desintomas, a relao com as intercorrncias (infeces) e com a ingesto alimentar;ou seja, o aumento da taxa de metabolismo basal e a entrada no organismo de umsubstrato nocivo, protena ou acar, podem desencadear uma intoxicao agudaou crise de descompensao metablica.

O tratamento, de maneira geral, compreende medidas de urgncia na crise, queincluem correo da desidratao, da acidose metablica e de outros distrbiosmetablicos; uso de anticonvulsivantes se houver manifestao epilptica; retiradada dieta de substratos potencialmente nocivos (acar e protena); manter jejumcom aporte calrico adequado (glicose endovenosa) at o diagnstico provvel serestabelecido.

5,16

O tratamento especfico a retirada ou limitao na ingesto alimentar dosubstrato nocivo, por exemplo, a fenilalanina na fenilcetonria. Descreveremos,posteriormente, algumas doenas metablicas desse grupo, por serem freqentesou por possurem tratamento definido e disponvel.

O aconselhamento gentico realizado de acordo com a herana envolvida na

doena.Grupo 3: deficincia na produo ou utilizao de energia resultante de errosinatos do metabolismo intermedirio no fgado, miocrdio, msculo ou crebro.Este grupo inclui as doenas de depsito do glicognio, defeitos na gliconeognese,hiperlacticemias congnitas, defeitos na oxidao dos cidos graxos e doenasmitocondriais da cadeia respiratria (tabela IV).


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As manifestaes clnicas das doenas deste grupo encontram-se no quadro V.

Quadro V -MANIFESTAES CLNICAS DAS DOENAS DO GRUPO III EM TODAS AS FAIXAS DE IDADE.

HIPOGLICEMIAHEPATOMEGALIA

HIPOTONIAMIOPATIA

HIPERLACTICEMIA CONVULSOCARDIOMIOPATIA MORTE SBITAACIDENTE VASCULAR CEREBRAL SURDEZDFICIT DE CRESCIMENTOINSUFICINCIA CARDACA

ALTERAES OCULARES

DIABETESHEPATOPATIA

ALTERAES RENAISMALFORMAO CEREBRAL ABORTOS DE REPETIO

O tratamento neste grupo difere entre as doenas, por exemplo, nas de depsitodo glicognio tipo I e III existe terapia definida e de sucesso. No tipo I retira-se oacares de rpida absoro da dieta, utilizando-se frmula de soja, adoantes e

prescreve-se amido de milho cru (1,75 - 2,5 g/kg/dose a cada 4 ou 6 horas) afim prevenir episdios de hipoglicemia. Nas hiperlacticemias congnitas pode-seutilizar dieta cetognica ou rica em carboidratos de acordo com a doena(deficincia da piruvato desidrogenase ou piruvato carboxilase) .

Nas doenas mitocondriais e nos defeitos de oxidao de cidos graxos estindicada a suplementao com L-carnitina, tiamina ou outro co-fator relacionadoao bloqueio enzimtico.

Na verdade no existe um tratamento especfico eficaz nas doenas deste grupo, com exceo das de depsito de glicognio do tipo I e III. O aconselhamentogentico realizado de acordo com a herana envolvida na doena. Neste grupotemos as doenas mitocondriais que podem ser de herana autossmica recessivaou mitocondrial, significando que o risco pode ser de 25% ou de 100% a cadagestao.

O quadro VI auxilia na abordagem bsica inicial de uma suspeita de EIM.

21

22

DEFEITO DE-OXIDAO

DECIDOSGRAXOS

* adaptada 9

Deficincia da Acil-CoAdesidrogenase de Cadeia MdiaDeficincia da Acil-CoAdesidrogenase de Cadeia LongaDeficincia da Acil-CoAdesidrogenase de Cadeia CurtaDeficincia 3-hidroxi-Acil-CoAdesidrogenase de Cadeia LondaDeficincia da Mltipla Acil-CoAdesidrogenase (AcidemiaGlutrica Tipo II)Deficincia de Transporte

Plasmtico da CarnitinaDeficincia da Carnitina PalmitoilTransferase

Defeitos da FosforilaoOxidativa (Cadeia Respiratria -MERRF e MELAS)

DOENASMITOCONDRIAIS

EHIPERLACTICEMIAS

CONGNITAS

DOENAS DE

DEPSITO DEGLICOGNIO

Deficincia da CarboxiquinaseFosfoenolpiruvato

Deficincia do Complexo daPiruvato Desidrogenase

Deficincia de PiruvatoCarboxilase

Formas Hepticas Tipos 0;

IV; VIII; IX; XFormas Musculares Tipos

V; VII

Tabela VI - DOENAS METABLICAS HEREDITRIAS PERTENCENTES AO GRUPO 3 .9


13/35

CLNICAE

LABORATRIO

D.Lio

somi

ais

ss

EPISDICO

DIFICULDADE ALIMENTAR

ODOR ANORMAL

LETARGIA, COMA

CONVULSES

HEPATOESPLENO-MEGALIA

HEPATOMEGALIA

REGRESSO DESENVOLVIMENTO

HIPOTONIA

CARDIOMIOPATIA

FCIES GROTESCA

HIPOGLICEMIA

HIPERGLICEMIA

ACIDOSE METABLICA

ALCALOSE RESPIRATRIA

HIPERAMONEMIA

HIPERLACTICEMIA

CETOSE

ESPLENOMEGALIA

D.Peroxiss

miais

o

A

t

mini

cido

paia

s

cid

rias

Orgn

icas

++ = geralmente presente + = pode estar presente* adaptada por Wappner4

Quadro VI -RESUMO DOS DADOS CLNICOS E LABORATORIAIS DE DEFEITOS NOMETABOLISMO DE ALGUNS GRUPOS QUE LEVAM A DOENAS METABLICASHEREDITRIAS

4*


14/35

- = geralmente no est presente

cidei

as

tic

s

m

L

a

eDfeito

de

Oxid

a

o

i

s

dcds

ga

o

e

o

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D.

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D.

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i

Gl

o

Ioler

nci

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a

aos

uca

res

A

D

to

Cil

efei

doco

Ui

dara


15/35

Quadro VII-DIAGNSTICO DIFERENCIAL DAS HIPERLACTICEMIAS

DIAGNSTICOTPICO

(DEFEITO EIM)

GLICEMIADE

JEJUM

CORPOSCETNICOS

LACTATONO

JEJUM

LACTATOPS-

PRANDIAL

RELAOLACTATO/PIRUVATONO JEJUM

(n) -

(n) -

(n) -

(n) -

(n)

(n) -

(n) -

(Aumento)

(Queda)

(Aumento)

(Aumento)

(Aumento)

(Aumento)

(Queda)

Cadeiarespiratria

Piruvatodesidrogenase

Piruvato

carboxilase

GlicogenoseTipo I

GlicogenoseTipo III, 0

oxidao decidos graxos

Acidriasorgnicas(n) -

(n) -

(n) -

N

N

N

N

( ) -

N

n

n

n -

()

( )= inconstante, n= normaladaptado de Vademecum Metabolicum- Zschocke / Hoffmann

DOENAS RELEVANTES DO GRUPO II1. Aminocidos1.1 FENILCETONRIA

Conceito

A fenilcetonria de herana autossmica recessiva e resulta da deficincia dafenilalanina hidroxilase (FAL-OH) heptica que converte o aminocido fenilalaninaem tirosina, que precursor da dopamina e noradrenalina. Para que esta reao e

a que d origem aos neurotransmissores ocorra, necessria a presena de umco-fator, a tetrahidrobiopterina (BH4), como ilustram as Figuras IV e V. A chamadafenilcetonria clssica decorre da deficincia da FAL-OH e a hiperfenilalaninemia,antigamente chamada de atpica, a que deriva da falta do co-fator BH4, e por estarazo tem quadro clnico muito mais grave e no tem boa resposta ao tratamento

com dieta pobre em fenilalanina, por haver deficincia na sntese dos neurotrans-missores .

15,23,24


16/35

Figura IV -SISTEMA DE HIDROXILAO DA FENILALANINA EM TIROSINA NA PRESENADE FENILALANINA HIDROXILASE (FAL-OH) E O CO-FATOR

TETRAHIDROBIOPTERINA ( BH4 )

FENILALANINA

CIDO FENILPIRVICO

CIDO FENILACTICO

FENILACETILGLUTAMINA

TIROSINAFAL-OH

B H4

Figura V -SNTESE DE NEUROTRANSMISSORES NA PRESENA DAS ENZIMASTIROSINA (TIR-OH) E TRIPTOFANO HIDROXILASE (TRIP-OH) E DO CO-FATORTETRAHIDROBIOPTERINA (BH4).

TIROSINATIR-OH

B H4DOPAMINA

TRIPTOFANO SEROTONINA5-OH TRIPTOFANOTRIP-OH

B H4

Incidncia

A fenilcetonria clssica tem uma incidncia internacional mdia de 1: 11.000recm-nascidos vivos.

Quadro clnico

O quadro clnico da fenilcetonria fica evidente por volta dos 6 meses pelo atrasono desenvolvimento neuropsicomotor, mas muitas vezes a famlia nota o cheirocaracterstico na urina (urina de rato) e irritabilidade na criana no primeiro ms devida. Em estudo realizado no nosso meio com 80 pacientes portadores de

fenilcetonria, observamos entre os pacientes com diagnstico tardio: atraso do

desenvolvimento neuropsicomotor (92%), atraso de fala e linguagem (86%),deficincia mental (81%), distrbio do comportamento (agitado ou "autista-like")(89%), convulses (25%), disfagia (18%), microcefalia (1,6%), vmitos recorrentes

25

(3%) e eczema de difcil tratamento (1,6%) .


17/35

Diagnstico e Acompanhamento

O diagnstico da fenilcetonria realizado atravs de teste de triagem neonatal,que ficou conhecido no nosso meio como "Teste do Pezinho", que obrigatrio emtodo o territrio nacional desde 13 de julho de 1990 (Lei Federal no 8.069 - Estatutoda Criana e do Adolescente). recomendado que o exame seja colhido a partir dosegundo dia de vida, aps o recm-nascido ter sido amamentado para evitarmos

resultados falso-negativos. O tratamento deve ser iniciado o mais precoce possvelpara garantir uma maior eficcia .46

Os valores de fenilalanina considerados normais no teste de seleopopulacional so entre 2-4 mg/dl (120-240 mol/L) e hiperfenilalaninemia acima de

4 mg/dl. Na presena de hiperfenilalaninemia a dosagem deve ser repetida e se oresultado for acima de 10 mg/dl, recomenda-se o teste de tolerncia fenilalaninapara determinao do tipo de fenilcetonria e incio do tratamento, que deve serrigorosamente monitorado, principalmente nos 5 primeiros anos de vida .

23,24

recomendado o controle semanal dos nveis de fenilalanina no primeiro ano,quinzenal no segundo, e mensal no terceiro e a partir desta idade a cada 2-3

.Os nveis de fenilalanina recomendados durante o tratamento ainda so motivo

de discusso na literatura; porm unnime que o controle deve ser muito rigorosonos primeiros 3 anos de vida, quando deve-se manter, segundo alguns autores,valores fisiolgicos normais (3-4 mg/dl); 6 mg/dl at os doze anos de idade e abaixode 10 mg/dl durante os anos subseqentes de tratamento .

A durao do tratamento diettico controversa, alguns pases consideram queat 5 anos de idade o suficiente e a maioria fica entre at a adolescncia e por

27

23,46

23

23

ClassificaoA fenilcetonria pode ser classificada em clssica, leve e hiperfenilalaninemia

transitria de acordo com a atividade enzimtica (Tabela V) ou com a tolerncia fenilalanina (Tabela VI) agrupando em clssica, moderada, leve e benigna deacordo com a tolerncia diria fenilalanina. Tal tolerncia pode ser definida comoa quantidade diria de fenilalanina que permite a manuteno dos nveis entre3-6 mg/dl, no tem relao com o peso da criana; um parmetro dinmico quetende a aumentar com a idade, por depender do metabolismo protico e da taxa dehidroxilao da fenilalanina.

26

meses, dependendo do paciente e de sua famlia

Confirmando-se a presena de hiperfenilalaninemia (4 -10 mg/dl) e nofenilcetonria; a criana deve ser acompanhada com dosagens mensais defenilalanina at 1 ano de vida ou at a normalizao dos valores e avaliaopeditrica monitorizando o desenvolvimento neuropsicomotor . Em algumas

crianas no h normalizao da fenilalanina, porm sem comprometimento dodesenvolvimento neuropsicomotor, a chamada hiperfenilalaninemia permanente,devendo nestes casos ser realizado teste de tolerncia fenilalanina paraclassificao mais segura. Se for menina, o acompanhamento deve sercontnuo, pois durante uma futura gestao poder ser necessria a introduo dadieta, para no haver comprometimento do feto .

toda a vida .

Em junho de 2001 o Ministrio da Sade, publicoua portaria 822 que finalmente fornece normas e critrios para realizao da triagemneonatal em todo pas (www.saude.gov.br)


18/35

TratamentoO tratamento consiste em uma dieta que oferea alimentos com baixo teor de

fenilalanina; porm em quantidade suficiente, de forma a evitar uma sndromecarencial, j que a fenilalanina um aminocido essencial . Retira-se da dietaos alimentos de origem animal e alimentos ricos em protena de origem vegetal.

As frutas, vegetais, alguns cereais e outros alimentos com baixo teor de protenaso mantidos e rigorosamente controlados .A recomendao protica nopode ser atingida com alimentos naturais sem que haja ingesto excessiva de

fenilalanina. Protenas naturais podem conter de 2,4 a 9% de fenilalanina .

A dieta deve ser suplementada com produtos especiais denominados "medicalfoods" ou frmulas metablicas; que consistem em compostos de aminocidosisentos de fenilalanina, utilizados para suprir a necessidade protica do paciente.Esta a principal fonte de nitrognio, fornecendo aproximadamente 75% daprotena diettica. A frmula deve ser oferecida ao paciente distribuda durante as ,

A dieta tambm deve ser suplementada com tirosina na quantidade de 100 a120 mg/kg/dia de forma a assegurar a produo adequada de neurotrasmissores.O total de aminocidos deve ser, no mnimo, de 3g/kg/dia at o final do primeiro

ano de vida e 2g/kg/dia em maiores de 2 anos . As frmulas metablicas(substitutos de protenas) podem ter diferentes composies, podendo ser basede hidrolisado de protena, aminocidos enriquecidos de vitaminas e minerais;aminocidos mais carboidratos, gordura, vitaminas e minerais ou barra deaminocidos. importante utilizar o produto que melhor se adeque s

44

44,48,39.

44

Tabela V - CLASSIFICAO DA FENILCETONRIA (FNC) DE ACORDO COM AATIVIDADE ENZIMTICA E OS NVEIS SANGUNEOS DE FENILALANINA.

26

TIPOATIVIDADES

ENZIMTICAS

FENILALANINA

SANGUE

TRATAMENTO

RECOMENDADOFCN CLSSICA

FCN LEVE

HIPERFENILALANINEMIA

< 1%

1 - 3%

> 3%

>20mg%

10 - 20mg%

1000

< 1000

24

23,24*Tabela VI - CLASSIFICAO DA FENILCETONRIA DE ACORDO COM A DEFICINCIA DE FENILALANINA

HIDROXILASE (FAL-OH) E A TOLERNCIA MXIMA FENILALANINA .

26


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1.2 HOMOCISTINRIA

A doena de herana autossmica recessiva e decorre mais freqentementeda deficincia da cistationina -sintase, enzima da via metablica da metionina.

O diagnstico pode ser realizado pelos nveis sangneos elevados demetionina e homocistena. (Homocistena srica total entre 200 - 400 micromol/L).

Conceito

Incidncia1

, restrita em protena.

Tratamento

Quadro clnico

Diagnstico

A incidncia varivel de 1:58.000 a 1:1.000.000 .

No incio do tratamento a criana pode ser amamentada, existindo algunsmtodos para realiz-lo, sempre em combinao com a frmula metablica .Na impossibilidade do aleitamento natural, a criana receber o substituto de

protena associado a uma frmula infantil padro. O tratamento nutricional deveser monitorizado periodicamente por mtodos clnico, bioqumico e avaliaonutricional; observando-se principalmente as mudanas fisiolgicas e

51,52,53

39

fisiopatolgicas que alteram os valores de fenilalanina .

As manifestaes clnicas envolvem quatro sistemas: olhos, esqueleto, sistemanervoso central e sistema vascular; incluindo a luxao de cristalino em 97% dos

pacientes, miopia, osteoporose, escoliose, retardo mental, distrbios docomportamento e fenmenos tromboemblicos . Existem fentiposdiferentes: pacientes responsivos e no responsivos piridoxina.

Nos pacientes responsivos usa-se doses farmacolgicas de piridoxina

(150 mg/dia), cido flico (3-5 mg/dia) e betana (3 g/dia), sem necessidade de dieta

Nos pacientes no responsivos, mantemos o uso das vitaminas acima descritase associa-se uma dieta restrita em metionina e suplementada com cistena paraevitar sua deficincia. A recomendao protica no pode ser atingida apenas coma utilizao de protenas naturais sem que haja um aumento na metionina; paratanto deve-se utilizar uma frmula de aminocidos isenta de metionina esuplementada com cistena, vitaminas e sais minerais, a fim de complementar aquantidade protica da dieta. O objetivo do tratamento manter os nveis de

homocistena srica total abaixo de 110micromol/l . Na nossa experincia, queinfelizmente restringe-se a pacientes com diagnstico tardio (acima de 8 anos),todos eles so beneficiados com a introduo do tratamento, com melhora evidenteno comportamento e no desempenho escolar. de fundamental importnciadeterminarmos a incidncia de homocistinria no nosso meio, para podermosdecidir a validade da incluso da doena no teste de triagem neonatal, o quegarante uma maior eficcia do tratamento com sua introduo precoce.

43

32,39,45


20/35

1.3 TIROSINEMIA

Conceito

1.3.1 Tirosinemia Tipo I

A doena causada pela deficincia da fumarilacetoacetase, enzima presenteno fgado e nos rins. Acredita-se que as manifestaes da doena decorrem doacmulo de fumarilacetoacetato e maleilacetoacetato, que so metablitos txicos,no fgado e rins. Estas substncias so convertidas a succinilacetato eposteriormente a succinilacetona, que eliminada em grandes quantidades naurina dos pacientes .

Incidncia

Diagnstico

Quadro Clnico

considerada freqente somente em Quebec no Canad com uma taxa de1:1.850 dos recm-nascidos vivos, sendo 1:100.000 nos outros pases.

1

A excreo de succinilacetona na urina faz o diagnstico. Porm essa excreopode ser normal e nesses casos necessria a dosagem da enzimafumarilacetoacetase. Recm-nascidos com tirosinemia Tipo I possuem nveis muitoelevados de -feto protena o que tambm pode auxiliar no diagnstico.

1

Forma Aguda

Na maioria dos pacientes (77%) os sintomas aparecem durante as primeiras

semanas a meses de vida, com vmitos, diarria, dificuldade de ganho de peso eletargia. Na seqncia, surgem sinais de grave doena heptica comhipoproteinemia, hiperbilirrubinemia, defeitos de coagulao e hipoglicemia. Helevao dos nveis sricos de tirosina e metionina, assim como da -feto protenae grandes quantidades dos metablitos da tirosina so eliminados na urina. Podemocorrer sintomas neurolgicos similares aos vistos na porfiria aguda em 50% dos

Forma Crnica

Esta forma mais leve, os pacientes apresentam hepatomegalia e/ou raquitismoentre o primeiro ano de vida at a idade escolar. O quadro clnico inclui doenaheptica crnica, disfuno tubular-renal e hipofosfatemia com raquitismo resistente vitamina D. A morte ocorre por insuficincia heptica ou hepatoma, geralmentedurante a primeira dcada.

1

casos. A mortalidade nas crises muito elevada.


21/35

Tratamento

Deve ser realizada uma dieta restrita em tirosina e fenilalanina, j que grande

parte da fenilalanina hidroxilada em tirosina. No possvel obter a quantidadenecessria de protenas atravs de alimentos naturais sem que haja excessivaingesto de fenilalanina e tirosina sendo necessrio a utilizao de frmulametablica, isenta desses aminocidos, para suplementao protica . A restriodiettica reduz os nveis do fumarilacetoacetato e succinilacetona, e foi por muitosanos a nica forma de tratamento. Na verdade, a dieta melhora a funo renal epode salvar a vida do paciente na crise, porm no previne a doena hepticaprogressiva e o hepatoma.

Atualmente preconizado o tratamento com NTBC 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanedione (NTBC), que previne a formao dos metablitos txicos,associado dieta restrita em fenilalanina e tirosina. O transplante heptico indicado em casos de forma aguda de insuficincia heptica e no resposta aouso do NTBC .

44

39

1.3.2 Tirosinemia Tipo II

causada pela deficincia da tirosina aminotransferase heptica, resultando emelevao plasmtica e urinria de tirosina. muito rara e de herana autossmicarecessiva. O quadro clnico caracterizado por manifestaes cutneas

(queratoderma plantar doloroso) e oculares (olhos vermelhos, fotofobia,lacrimejamento e dor ocular). O tratamento a introduo da dieta pobre emtirosina e fenilalanina , tradicionalmente baseado no uso de uma frmula metablicaisenta destes aminocidos .9

1.4 DOENA DA URINA DE XAROPE DE BORDO (MSUD)OU LEUCINOSE

ConceitoA doena de herana autossmica recessiva e resulta da deficincia da

- cetocido desigrogenase de cadeia ramificada.

Incidncia

A incidncia de aproximadamente 1:200.000 .33

Diagnstico

O diagnstico feito pela elevao dos nveis plasmticos de leucina, isoleucina,valina e mais caracteristicamente alo-isoleucina.

27


22/35

Classificao e Quadro Clnico

Existem quatro variantes da leucinose, alm da clssica, que so as formasintermediria, intermitente, responsiva tiamina e deficincia da subunidade E3.A leucinose clssica mais grave e manifesta-se entre o 4 e 7 dias de vida, com

letargia e suco dbil; esse quadro seguido de perda de peso e sintomasneurolgicos entre o 7 e 10 dias de vida. relatado odor caracterstico, na urinados pacientes, de caramelo ou de fbrica de doces. A progresso da doena rpida com aumento da letargia, convulses e respirao irregular. Gravecetoacidose pode levar ao coma e morte. Os sobreviventes que no receberamtratamento precoce evoluem com retardo mental grave, espasticidade e cegueira .

1

Tratamento

O tratamento inclui medidas de urgncia no berrio para a retirada dosmetablitos nocivos, sendo em muitas vezes necessria a dilise peritoneal ouhemodilise .

A dieta semelhante da fenilcetonria, tambm com a utilizaode frmula metablica, com a dificuldade adicional de que so trs aminocidospara serem controlados e h a possibilidade de crise metablica desencadeada porstress ou infeco. O objetivo deste tratamento manter os nveis dos aminocidos

de cadeia ramificada normais e oferecer quantidades adequadas de energia,protena e outros nutrientes para o crescimento e desenvolvimento normais. descrito que se as medidas teraputicas iniciam-se aps 10-14 dias, existemproblemas neurolgicos na evoluo. O sucesso do tratamento est relacionado introduo precoce e ao controle do estado de catabolismo durante quadrosinfecciosos .

5

1

2. Defeitos do Ciclo da Uria

Conceito

O ciclo da uria a via metablica heptica que metaboliza a amnia em ummetablito no txico (uria) que excretado na urina. As enfermidades destegrupo so de herana autossmica recessiva com exceo da deficincia datranscarbamilase, que ligada ao X.So descritas cinco doenas neste grupo:

deficincia da carbamoilfosfato sintasedeficincia da ornitina carbamoiltransferase (transcarbamilase)deficincia da argininosuccinato sintase (citrulinemia)deficincia da argininosuccinato liase (acidria argininosuccnica)deficincia da arginase (argininemia)

1.2.3.4.5.


23/35

Incidncia

Diagnstico

O alerta para o diagnstico a presena de hiperamonemia, nveis elevadosplsmticos de glutamina e alanina e a presena de cido ortico e ornitina naurina.

Tratamento

As doenas do ciclo da uria caracterizam-se por uma trade de encefalopatia,alcalose respiratria e hiperamonemia, sendo a deficincia da transcarbamilase amais freqente, e a menos comum a deficincia da arginase.

Os sintomas tm incio aps 24 horas de vida e so: diminuio da aceitaoalimentar, letargia que progride para o coma e hiperventilao central levando aalcalose respiratria. Com a progresso da encefalopatia, h apnia e morte sbita.

O quadro clnico varivel em grau de gravidade e em poca de incio dossintomas. As formas de incio tardio caracterizam-se por atraso no desenvolvimentoneuropsicomotor, vmitos recorrentes, letargia, irritabilidade e cefalia. Em geral

as manifestaes so desencadeadas por refeio rica em protena ou por estado

O tratamento da fase aguda visa prevenir os efeitos altamente txicos da amnia,atravs de dilise, uso de benzoato de sdio, suspender as protenas orais eparenterais, manter via parenteral e/ou enteral com utilizao de glicose,suplementao com l-arginina e l-carnitina. O tratamento fora das crises realizado

com restrio protica, complementada com frmulas metablicas e alimentospobres em protena; reposio de deficincia de arginina (exceto na argininemia),suplementao de vitaminas e sais minerais e prescrio de benzoato de sdio(250-500mg/kg/dia); tudo isto com o objetivo de manter a amnia abaixo de100mcg/dl.

A evoluo pode ser satisfatria naqueles que sobrevivem a descompensaoneonatal.

Quadro Clnico

3. Acidrias OrgnicasConceito

Este grupo de doenas caracterizado por acmulo de cidos orgnicos, seussteres e conjugados, em tecidos e fluidos corpreos, principalmente em urina.

A incidncia dos defeito do ciclo da uria de 1:30.000.

1,15

catablico associado infeco.


24/35

A incidncia coletiva de 1:15.000. As acidrias orgnicas mais comumenteencontradas so as acidrias: metilmalnica, propinica, isovalrica,3-hidroxi-3-metil glutrica e acidria glutrica Tipo I (deficincia da glutaril CoAdesidrogenase).

O quadro clnico neonatal caracteriza-se por hipotonia, acidose metablicagrave e de difcil controle, vmitos, letargia e coma. As manifestaes clnicas nainfncia incluem dificuldade de crescimento, macrocrania, hipotonia, atraso nodesenvolvimento neuropsicomotor, regresso do desenvolvimento neuropsicomotor,crises de descompensao associadas infeco ou estresse , sndrome"Reye-like", convulses associadas com hipoglicemia, hiperglicemia e acidose

tubular renal.

No perodo neonatal deve-se suspender a ingesto de protena, fazer a correoda acidose e de outros distrbios metablicos. Em seguida deve ser restabelecidaa ingesto protica promovendo assim o anabolismo; o ideal a utilizao defrmulas metablicas isentas do(s) aminocido(s) envolvido(s) na doena, pois a

dieta hipoprotica geral a mdio prazo gera um estado de catabolismo, embora

Existe grande variabilidade com relao s manifestaes clnicas e resposta aotratamento. A utilizao de L-carnitina recomendada para eliminao de

O termo adrenoleucodistrofia usado para descrever duas doenas genetica-mente determinadas que causam graus variados de alterao na funo da crtexadrenal e da mielina do sistema nervoso central, sendo caracterizadas peloaumento dos cidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA= very long chain fattyacid):

realizado atravs da dosagem de cidos orgnicos na urina e muitas vezesassociado cromatografia quantitativa de aminocidos. Algumas acidriasorgnicas esto sendo detectadas por triagem neonatal com espectrometria demassa.

3, 9, 39, 544. Adrenoleucodistrofia

Quadro Clnico

Diagnstico

Tratamento

Incidncia

Conceito

seja preconizada at a confirmao do diagnstico.

metablitos txicos.


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A incidncia coletiva de 1:15.000. As acidrias orgnicas mais comumenteencontradas so as acidrias: metilmalnica, propinica, isovalrica,3-hidroxi-3-metil glutrica e acidria glutrica Tipo I (deficincia da glutaril CoAdesidrogenase).

O quadro clnico neonatal caracteriza-se por hipotonia, acidose metablicagrave e de difcil controle, vmitos, letargia e coma. As manifestaes clnicas nainfncia incluem dificuldade de crescimento, macrocrania, hipotonia, atraso nodesenvolvimento neuropsicomotor, regresso do desenvolvimento neuropsicomotor,crises de descompensao associadas infeco ou estresse , sndrome"Reye-like", convulses associadas com hipoglicemia, hiperglicemia e acidose

tubular renal.

No perodo neonatal deve-se suspender a ingesto de protena, fazer a correoda acidose e de outros distrbios metablicos. Em seguida deve ser restabelecidaa ingesto protica promovendo assim o anabolismo; o ideal a utilizao defrmulas metablicas isentas do(s) aminocido(s) envolvido(s) na doena, pois a

dieta hipoprotica geral a mdio prazo gera um estado de catabolismo, embora

Existe grande variabilidade com relao s manifestaes clnicas e resposta aotratamento. A utilizao de L-carnitina recomendada para eliminao de

O termo adrenoleucodistrofia usado para descrever duas doenas genetica-mente determinadas que causam graus variados de alterao na funo da crtexadrenal e da mielina do sistema nervoso central, sendo caracterizadas peloaumento dos cidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA= very long chain fattyacid):

realizado atravs da dosagem de cidos orgnicos na urina e muitas vezesassociado cromatografia quantitativa de aminocidos. Algumas acidriasorgnicas esto sendo detectadas por triagem neonatal com espectrometria demassa.

3, 9, 39, 544. Adrenoleucodistrofia

Quadro Clnico

Diagnstico

Tratamento

Incidncia

Conceito

seja preconizada at a confirmao do diagnstico.

metablitos txicos.


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Adrenoleucodistrofia ligada ao XAdrenoleucodistrofia neonatal

Incidncia

Adrenoleucodistrofia ligada ao X:1:20.000 - 1:50.000

Diagnstico

Aumento nos nveis de VLCFA em vrios fludos e tecidos corpreos, comoplasma, hemcias, gotas de sangue seco em papel de filtro e cultura de fibroblastos.

O diagnstico pr-natal realizado pelo aumento dos nveis de VLCFA em culturade aminicitos e clulas de vilo corial.

Quadro Clnico separado em sete fentipos diferentes:

1. Forma cerebral infantil: incio entre 3 e 10 anos de idade, deterioraoprogressiva do comportamento cognitivo e neurolgico, degenerao inflamatriacerebral, responde por 31-35% dos casos.

2. Forma adolescente: parecida com a infantil, mas inicia-se entre 11 e 21 anos deidade e apresenta lenta progresso, responde por 4 a 7% dos casos.

3. Adrenomielopatia: inicia-se entre 28 +- 9 anos de idade.

4. Forma cerebral adulta: demncia e alteraes de comportamento, algumasvezes como dficits focais no precedidas por adrenomielopatia.5. Forma olivo-pontino-cerebelar: envolvimento principalmente cerebral e cerebelar

em adolescentes e adultos (1-2%).6. Forma "Addison isolado": insuficincia adrenal primria sem aparente

envolvimento neurolgico. Incio comum antes dos 7,5 anos, mas eventualmetedesenvolve adrenomielopatia.

7. Assintomtico: com anormalidade no gene e bioqumica sem demonstrveisalteraes de adrenal e sistema nervoso central. Diminui a incidncia com a idade,

ou seja, muito comum abaixo dos 4 anos de idade e rara acima dos 40 anos.

Podem existir algumas manifestaes nas mulheres, principalmente aps os40 anos, como mielopatia leve.

Tratamento

utilizados na substituio dos hormnios produzidos pelaadrenal em caso de insuficincia da mesma.

somente demonstrou bons resultados a longoprazo e em pacientes com estado inicial da doena. Pelos riscos do procedimento,

no recomendado quando j existem sinais em ressonncia magntica de crniode comprometimento cerebral.

Corticoesterides:

Transplante de Medula ssea:

O uso de uma mistura de cido graxos monoinsaturados na proporode 4 para 1 de cido olico e ercico, comumente conhecida com "leo de Lorenzo"

leva a uma normalizao nos nveis de VLCFA em plasma e cerebral, tendoportanto melhor resposta em pacientes em inc io dos s in tomas.

Diettico:


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TERAPUTICA EMERGENCIAL EM

ERROS INATOS DO METABOLISMO (EIM)

Considerando-se o que j foi descrito sobre as manifestaes clnicas dos EIM,podemos perceber que os quadros emergenciais nestas doenas so freqentes emomentos importantes, tanto em relao aos cuidados intensivos e de interfernciarpida, como tambm grande oportunidade para diagnstico das mesmas.

Didaticamente podemos dividir as manifestaes agudas e graves em quatrocategorias :

doenas do ciclo da uria, acidriasorgnicas, aminoacidopatias, defeitos de beta-oxidao de cidos graxos(especialmente os de cadeia muito longa), galactosemia e intolerncia hereditria frutose

alteraes da homeostase daglicose (glicogenoses, alteraes da neoglicognese, hiperinsulinismo congnito) ealteraes em que os corpos cetnicos no podem ser produzidos (defeitos daoxidao de cidos graxos, alteraes da cetognese e cetlise)

defeitos da cadeiarespiratria e do complexo da piruvato desidrogenase.

convulses responsivas vitamina B6 e aocido flico.

As manifestaes clnicas nas quais deve-se pensar no diagnstico de EIM so:

Convulses, hipotonia, apnia, letargia, coma, sepse sem fatores de risco, colestase.

Distrbios metablicos (hipoglicemia, acidose metablica e alcalose respiratria).Doena cardaca (taquicardia, arritimia, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatiahipertrfica, derrame pleural). * Principalmente na presena de outros fatores como: histria familiar positiva,consanginidade, hidropsia fetal, sndrome de HELLP, movimentos fetais anormais(convulses intra-uterinas).

Convulses sem antecedentes e/ou de difcil controle, crises de vmitos com ousem alterao do sensrio, distrbio de comportamento, alterao de funoheptica associada a alterao de sensrio (Sndrome de "Reye-Like"), letargia,coma, doena cardaca (taquicardia, arritimia, cardiomiopatia dilatada, cardiomio-patia hipertrfica, derrame pleural).Considerar as mesmas observaes do perodo neonatal citadas acima (*).

1. Doenas com quadro de intoxicao:

2. Doenas com reduzida tolerncia ao jejum:

3.Doenas com alterao no metabolismo energtico:

4.Doenas dos neurotransmissores:

a.Perodo Neonatal:

b. Fora do perodo neonatal:

38


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Em todos esses casos, mesmo para realizao de diagnstico diferencial comoutras patologias que no EIMs; deve-se colher os seguintes exames subsidirios:

Sangue de infusode lquidos

ou medicamentos

UrinaColetar a primeira amostra aps

iniciar o atendimento, mesmo duranteinfuso de lquidos e/ou medicamentos

Gasometria (arterial ou venosa)Glicemia

NaKCl

(clculo do Anion Gap)Lactato

Amonia

Uria, creatininaCK

cido rico

Urina tipo I (pH, CC,Glicose)

Triagem urinria p/EIM

(Congelar amostra isolada)CGM

O cuidado da coleta destes exames (no momento inicial) existe e importante,

pois as alteraes podem ser revertidas rapidamente com as primeiras providnciasemergenciais.

2. Exames Especficos

CONGELAR AMOSTRA DE SANGUE (PLASMA) E URINA PARA POSTERIOR COMPLEMENTAO DAINVESTIGAO.

Cromatografia quantitativa de aminocidos em plasma e urina.Cromatografia de cidos orgnicos na urina.

Teraputica

Os princpios do tratamento de um EIM, mesmo e principalmente durante o quadrode descompensao agudo, so:

Prevenir o catabolismo.Limitar a oferta de substncias txicas.

Aumentar a excreo de metablicos txicos.Aumento da atividade residual da enzima (Co-fatores).

Assim, seguem as seguintes orientaes:

Na maioria dos casos inicia-se o tratamento dos quadros graves antes de ter odiagnstico etiolgico definitivo, iniciando-se a correo dos distrbios encontrados.Suspender a infuso de qualquer componente potencialmente txico (protena,gordura, galactose, frutose). Utilizar inicialmente acesso venoso perifrico paraadministrao de soluo com glicose 10% - 150ml/kg/dia (~10mg/kg/min~60Kcal/kg/dia).

Quadro VII

TGO, TGP, coagulogramaHemograma

- EXAMES OBRIGATRIOS


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A hiper-hidratao um problema raro nas crises metablicas pois a maioria acompanhada por algum grau de desidratao. O nico grupo de doenasmetablicas no qual poderia haver piora com a infuso de altas doses de glicose, a deficincia no complexo da piruvato desidrogenase; mas, devido a sua

raridade, no h contra-indicaes nos casos de urgncia sem diagnstico fechado,desde que sejam realizados controles laboratoriais freqentes (gasometria venosa

Com o resultado dos exames iniciais, devero ser realizadas todas as correescido-bsicas e hidroeletrolticas necessrias; utilizando-se, no caso de acidosemetablica, solues com bicarbonato de sdio. Medidas para desintoxicao tambm podem ser tomadas, quando necessrio:

Hiperamonemia: L-arginina (1-2mmol/kg em 90 min, 1-2mmol/kg nas prximas

24horas)Hiperamonemia: Benzoato de sdio (250mg/kg/dia)Hiperlacticemias, acidrias orgnicas, defeitos de oxidao de cidos graxos,doenas mitocondriais: L-carnitina (100-300mg/kg/dia)Hiperamonemia, MSUD: Dilise

Ou co-fatores:

Doenas do metabolismo da homocistena: Betana (250mg/k/dia)Deficincia de Biotinidade, deficincia da holocarboxilase sintetase: Biotina

(10-15 mg/dia)Hiperlacticemias, acidria glutrica I e II: Riboflavina (200mg/dia)Hiperlacticemias: Tiamina (100 mg/dia)

Monitorao

Deve ser mantida monitorizao freqente com exames laboratoriais, tratamentode suporte se indicado ventilatrio e circulatrio.

Utilizar anticonvulsivantes, se necessrio. Antibioticoterapia, na maioria dospacientes, pois o diagnstico diferencial com sepse muito importante, j que podeocorrer concomitantemente.

Cuidado

Na suspeita de doenas metablicas, algumas drogas devem ser evitadas, atpor inibio da funo mitocondrial: valproato de sdio, cloranfenicol, tetraciclina,

Se no for possvel realizar o diagnstico definitivo durante a descompensaodeve-se reiniciar dieta com cuidado aps a estabilizao do quadro. Se a maior

suspeita for defeito do ciclo da uria, acidrias orgnicas ou aminoacidopatias;reiniciar a administrao de protena com 0,5g/kg/dia e aumentar gradualmentecom controles laboratoriais. Seja preconizada at a confirmao do diagnstico. Fluxogramas sobre o tratamento em emergncias no perodo neonatal, foradeste perodo e em pacientes j com diagnstico de EIM fechado, soapresentados nas Figuras VI, VII, VIII.

salicilatos, hidrato de cloral.

e lactato).


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Figura VI -FLUXOGRAMA DE TRATAMENTO EM EMERGNCIAS NO PERODO NEONATAL

Descompesao noperodo neonatalColeta de exames

Sinais deencefalopatia

Sinais dehepatopatia

Presena deAcidose

Metablica

Sinais dehiperamonemia

Jejum via oralvig 8-12

Presena deconvulses

Piridoxina150mg

Retirar galactoseda dieta, introduzir,

frmula de soja2g/kg/dia

Resposta :manter dose de10- 100mg/dia

Sem resposta, iniciaroutros co-fatores:

Tiamina, Riboflavina,Biotina, Vitamina B12

Sem resposta, iniciarbenzodiazeplinicos

em altas doses(hiperglicinemia no cettica)

Correo combicarbonato de

sdio ehidratao

Benzoato de sdio

(250-500mg),fenilbutirato de sdio

se disponvelDialise se amnia

> 4x o normal

Figura VII -TRATAMENTO DE EMERGNCIA FORA DO PERODO NEONATAL

Acidose MetablicaSinais de defeitono ciclo da uria

Encefalopatia agudae/ou hepatopatia

EmergnciaColeta de Exames

Correo combicarbonato de sdio

Hidrataol-carnitina (100-200g/kg/dia)

Benzoato de sdio(250-500mg/dia)

Fenilbutirato de sdiose disponvelDilise se amnia

>4x o normal

Jejum oralHidratao

Infuso de glicose(VIG 8-12)no utilizar gorduras e

protenas


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Figura VIII -TRATAMENTO DE EMERGNCIA EM PACIENTES J COM DIAGNSTICO DE EIM

Acidrias orgnicas

Aminoacidopatias

Defeitos do

ciclo da uriaHiperlacticemias

Descompensaesagudas

Carboidratos

(glicogenosesgalactosemia,frutosemias)Jejum oral, glicose

L-carnitinaJejum oral, benzoato

de sdio, diliseJejum oral, glicosepelo menor tempo

possvel

Jejum oral, cofatores

Comentrios

importante salientar que os EIM tambm podem manifestar-se na vida adulta,por falta de diagnstico na infncia ou pela prpria histria natural da doena .

A vivncia no Centro de Referncia em Erros Inatos do Metabolismo (CREIM) daUNIFESP / EPM tem nos ensinado a importncia do juzo clnico, a individualidadede cada caso, a necessidade de um protocolo de investigao laboratorial quepromova um maior conhecimento dos EIM e de uma equipe multidisciplinar paraabordagem dos pacientes.

O quadro clnico destas doenas extremamente diverso e no nosso ambulatrio

costumamos dizer que, nos EIM, em termos de quadro clnico, tudo pode estarpresente.Quando temos um paciente recm-nascido, criana ou adulto, que apresente um

quadro clnico que no conseguimos explicar pela fisiopatologia das doenas maiscomuns, temos de pensar na possibilidade de um EIM; pois estas doenasfrequentemente se manifestam como quadros "esquisitos" que, em ltima anlise,no se entende o que est acontecendo com o paciente.

muito gratificante o trabalho com os EIM pela possibilidade de tratamento eficazem muitas doenas, de aconselhamento gentico s famlias e pelo suporte queoferecemos a todos. Do ponto de vista cientfico, o aprendizado imenso e

constantemente somos impulsionados busca do conhecimento em livros eartigos especficos.

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nutricional

Buscando facilitar o tratamento nutricionalde doenas or ig inadas por ErrosInatos do Metabolismo, a Support ProdutosNutricionais Ltda disponibiliza, s famlias einstituies de sade, dietas especiais paraportadores deste tipo de patologia.

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