erros_inatos de metabolismo uma revis+úo de literatura

Revista Paraense de Medicina V.20 (2) abril - junho 2006 41

ERROS INATOS DO METABOLISMO: REVISO DE LITERATURA1

INBORN ERRORS OF METABOLISM: LITERATURE REVIEW

Antonette Souto EL HUSNY2 e Milena Coelho FERNANDES-CALDATO3

RESUMO

Objetivo: estudo de reviso sobre Erros Inatos do Metabolismo (EIM). Mtodo: realizado por levantamento dedados nas bases MEDLINE e LILACS. Concluses: compreendem alteraes enzimticas de origem genticaresponsveis por manifestaes metablicas em que h falha de sntese, degradao, armazenamento outransporte de molculas no organismo. Os Erros Inatos do Metabolismo so clssicos distrbios genticos,tornando-se importante conhec-los para um bom aconselhamento familiar que inclua, principalmente, oprognstico do paciente e o risco de recorrncia da doena.

DESCRITORES: erros inatos do metabolismo, doenas metablicas hereditrias.

INTRODUOOs erros inatos do metabolismo (EIM) so

distrbios de natureza gentica que geralmentecorrespondem a um defeito enzimtico capaz deacarretar a interrupo de uma via metablica.1,2,3,4Ocasionam, portanto, alguma falha de sntese,degradao, armazenamento ou transporte de molculasno organismo.

Tais erros do metabolismo so considerados acausa das Doenas Metablicas Hereditrias (DMH)em que a ausncia de um produto esperado, acmulode substrato da etapa anterior a interrompida ou osurgimento de uma rota metablica alternativa podemlevar ao comprometimento dos processos celulares.1,3

Esse grupo de doenas representa cerca de 10%de todas as doenas genticas.1,3 E ainda hoje, so tidospor muitos profissionais como casos extremamente rarosde se deparar durante a prtica clnica sendo, muitasvezes, a ltima hiptese diagnstica.5,6,7

Em grande parte, so doenas que afetam todo oorganismo e podem se manifestar em qualquer faixaetria, fazendo com que mdicos de diferentesespecialidades devam atentar aos sinais e sintomas deum erro metablico em qualquer paciente que,porventura, possa ser encaminhado aos seus cuidados.1,5

A incidncia isolada de cada uma das doenasmetablicas pequena, at porque tratam-se de doenasque, em geral, tm herana autossmica recessiva. Noentanto, se forem contabilizados os dados dos cerca de

1Trabalho realizado pelo Departamento de Patologia da Universidade do Estado do Par2 Graduanda do Curso de Medicina da Universidade do Estado do Par. Monitora da disciplina de Gentica.

3 Mdica endocrinologista. Doutora em Medicina. Professora de Gentica da Universidade do Estado do Par.

500 distrbios conhecidos,1,3,8 a freqncia se torna maisexpressiva, de aproximadamente 1/5000 nascidosvivos.3,5,6 Deve ser considerado que os nmeros baixospodem representar, no s a raridade dos distrbios,como, tambm, a subestimao de seu diagnstico.

No Brasil, estima-se a prevalncia isolada dealgumas doenas, como da fenilcetonria, variandoentre 1:12000 e 1:15000, da Doena da Urina deXarope de Bordo com prevalncia de 1:43000 e daDeficincia de Biotinidase com 1:125000 recmnascidos vivos.5,9,10

HISTRIAOs estudos sobre os EIM iniciaram-se na primeira

dcada do sculo XX quando Archibald Garroddescreveu a alcaptonria. Em seu clssico artigo eramdestacados os aspectos genticos da doena que foi umadas primeiras alteraes para a qual a heranamendeliana recessiva foi proposta. Ao tratar daindividualidade qumica, estava dando incio genticabioqumica.3,11

A Garrod deve-se o termo consagrado ErrosInatos do Metabolismo-, ttulo de seu livro, publicadoem 1909, no qual descrevia alm da alcaptonria, outrasdoenas metablicas como o albinismo, porfiria epentosria.3

vlido ressaltar que a relao entre os aspectosbioqumicos e genticos puderam ser melhoresclarecidos apenas em 1941, quando Beadle et al.

ATUALIZAO/REVISO

Recebido em 23.01.2006 - Aprovado em 17.05.2006

Carla.CechinelDestacar










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propuseram a hiptese um gene - uma enzima,considerando que todos os processos bioqumicos doorganismo ocorrem sob controle gnico e, portanto,mutaes gnicas levariam a rotas bioqumicasdeficientes.3

Desde a segunda edio do livro Erros Inatos doMetabolismo, em 1923, quando se incluam no grupoapenas seis doenas metablicas hereditrias, at o anode 1950, o avano no conhecimento sobre estesdistrbios foi lento. A situao se transformou a partirdessa dcada com o desenvolvimento de novas tcnicaslaboratoriais, como a cromatografia e eletroforese deprotenas. Alm disso, a tecnologia do DNA possibilitoua deteco das causas moleculares dos erros inatos.2

Nos dias atuais, admite-se a existncia de maisde 500 doenas metablicas hereditrias, s quais sejuntam novas descobertas, progressivamente.

CLASSIFICAOTratando-se de alteraes metablicas bastante

distintas, os Erros Inatos do Metabolismo possuemdiversas classificaes. No entanto, convenientedescrever aquela estabelecida por Saudubray eCharpentier (1995)1 por se apresentar mais didtica ede maior aplicao clnica.

De acordo com essa classificao, os EIMdividem-se em duas categorias: a Categoria 1, englobaas alteraes que afetam um nico sistema orgnico ouapenas um rgo, como o sistema imunolgico e osfatores de coagulao ou tbulos renais e eritrcitos; aCategoria 2, abrange um grupo de doenas cujo defeitobioqumico compromete uma via metablica comum adiversos rgos, como as doenas lisossomais, ou restritoa um rgo apenas, porm com manifestaes humoraise sistmicas, como a hiperamonemia nos defeitos dociclo da uria.

Dessa forma, as doenas da Categoria 2apresentam enorme diversidade clnica e acarretamgrande dificuldade diagnstica, diferenciando-se, ainda,neste aspecto das doenas da Categoria 1 nas quais ossintomas so uniformes e, portanto, o diagnstico facilitado.

Respeitando a grande variabilidade de alteraesda Categoria 2, as doenas metablicas hereditrias quea compem so divididas em trs diferentes gruposconforme suas caractersticas fisiopatolgicas e fentipoclnico: 3,5,6,12

Grupo I: Distrbios de sntese ou catabolismo demolculas complexas;Grupo II: Erros inatos do metabolismointermedirio que culminam em intoxicaoaguda ou crnica;

Grupo III: Deficincia na produo ou utilizaode energia.

Entre os distrbios de sntese ou catabolismo demolculas complexas esto as doenas lisossomiais, queso as mucopolissacaridoses e as esfingolipidoses, assimcomo as doenas peroxissomiais.5,6

Os distrbios do grupo I apresentam sintomaspermanentes que tendem a acentuar com o passar dotempo, como facies grosseira, dismorfias,visceromegalias, neurodegenerao, entre outros,respeitando a localizao do acmulo.2,5,6

As doenas metablicas enquadradas no grupo IIcompreendem as aminoacidopatias, os defeitos doscidos orgnicos e do ciclo da uria e as intolernciasaos acares. Caracterizam-se por apresentaremintervalos livres de sintomas e relao evidente com oaporte alimentar. As manifestaes levam, de maneirageral, intoxicao aguda e recorrente ou crnica eprogressiva.3,6,2

O grupo III inclui doenas cuja clnica decorrente de alteraes de produo e consumoenergticos. Em sua maioria, so provenientes dedistrbios do fgado, miocrdio, msculo e crebro.Manifestam-se, comumente, atravs de hipoglicemia,hipotonia generalizada, miopatia, insuficincia cardaca,retardo de crescimento e at morte sbita, entre outrossintomas. Exemplos desse grupo so as glicogenoses,hiperlacticemias congnitas, doenas mitocondriais dacadeia respiratria e defeitos na oxidao de cidosgraxos. 3,5,6

MANIFESTAES CLNICASAs crianas portadoras de muitos EIM, como

aqueles de manifestao aguda, parecem perfeitamentenormais ao nascimento. Em geral, os sintomas aparecemquando h alterao, por fatores exgenos, do equilbriobioqumico mantido at o momento pela criana.7,13

O diagnstico clnico correto das DMH dificultado pelo enorme nmero de doenas de grandecomplexidade, pela variedade de sintomas clnicos, almde serem consideradas, extremamente, raras pelamaioria dos profissionais.3,5,6,7,3

Soma-se a tais dificuldades, uma apresentaoclnica bastante inespecfica, incluindo letargia, recusaalimentar, ictercia, vmitos, diarria, visceromegalia,retardo de crescimento, convulses e coma. Sintomasque sugerem causas bem mais freqentes, a exemplodas infecciosas, as quais dificultam ainda mais odiagnstico quando associadas. 3,5,6,7

Entretanto, existem alguns critrios e sinais quesem outra causa definida levam a pensar em umaDoena Metablica Hereditria, quais sejam: 7,8



























Hipotonia, hipoglicemia, irritabilidade, acidose,distrbio hidroeletroltico, entre outros j citados;

Crianas que, em associao aos citados acima,apresentem odores peculiares ou dismorfias;

Perda de habilidades adquiridas anteriormente; Histria de recorrncia familiar ou consanginidade

entre os pais.

A clnica que alia a histria da doena e um bomexame fsico contribui, imensamente, para umdiagnstico preciso atravs da identificao de sinaiscaractersticos de cada grupo de erros inatos dometabolismo. capaz de conduzir para a realizao deexames laboratoriais confirmatrios mais adequados,para a teraputica precoce, quando esta j se encontradesenvolvida, assim como para o importanteaconselhamento gentico.2,3,5,8

Embora grande parte das DMH se apresentemlogo nos primeiros dias de vida, no se podedesconsiderar as doenas do metabolismo que semanifestam na idade adulta, seja pelos sinais que passamdespercebidos durante a infncia ou mesmo pelo cursonatural da doena.3,5,6

A intolerncia frutose detectada no adultorepresenta um bom exemplo. Foi descrita em pacienteque desenvolveu averso a doces durante a infncia e,sem diagnstico, permaneceu sem sintomas por longoperodo, at a infuso de uma soluo contendo frutosena ocasio de uma cirurgia, quando evoluiu com gravecrise metablica.4

Entre as DMH de manifestao em adultos estoas doenas cujo diagnstico realizado na infncia e,desde que acompanhado de tratamento adequado, ospacientes atingem a idade adulta apenas com algumascomplicaes.3

A fenilcetonria, por exemplo, tratada com dietapobre em fenilalanina importante mesmo na vida adultano que se refere aos benefcios sobre as funesneuropsicolgicas do paciente3 e, tambm, sade fetaldurante a gravidez de mulheres comhiperfenilalaninemia5. A manuteno da dieta pela mediminui a incidncia no feto de retardo mental,microcefalia, defeitos congnitos do corao e retardode crescimento intra-uterino.16

DIAGNSTICO LABORATORIALDiagnosticar, rapidamente, essencial para

impedir o agravamento e a irreversibilidade dossintomas, podendo representar a vida do paciente emalguns casos.7,6

Nesse contexto, vale destacar o papelfundamental da triagem neonatal que possibilitou grande

avano no conhecimento e tratamento de DHM a partirde sua deteco em fase pr-clnica, prevenindo o danoneurolgico ou mesmo a morte que essas patologiaspodem ocasionar. 9,7

A anlise clnica abrangente encaminhar aosexames laboratoriais adequados que podem comearcom simples testes de urina. Esses testes no sosuficientes para o diagnstico, porm, direcionam asuspeita para determinados tipos de EIM e devem seracompanhados de anlises sangneas que incluamhemograma, gasometria venosa, sdio, potssio, cloro,lactato, glicemia em jejum, amnia, transaminaseshepticas, colesterol, triglicerdeos, piruvato, clcio,fsforo, uria, creatinina e cido rico. 3,5,8

A cromatografia de acares e de aminocidosna urina e no sangue faz parte dos testes iniciais. Asimples observao da amostra e a percepo de odorespeculiares podem auxiliar muito. 5,8

A partir dos testes j citados e da suspeita clnica,pode-se chegar bem prximo do diagnstico correto.No entanto, s ser definitivo aps a determinao daatividade enzimtica ou a identificao do defeitomolecular que so exames bem mais especializados enem sempre disponveis.3,5,8

Portanto, juntar dados clnicos com o resultadode testes indiretos, como a dosagem sangnea desubstncia acumulada, identificao de metablitos naurina e visualizao de estruturas anormais em materiaisde bipsia uma sada para o incio de um tratamentoeficaz.3

Ainda nos casos de evoluo dramtica, importante coletar material de anlise antes do bitopara fins diagnsticos e para o posterior aconselhamentogentico da famlia. 8

TRATAMENTOA teraputica adequada das DMH depende muito

do erro inato do metabolismo responsvel pela doenae da substncia acumulada que est levando aodesequilbrio bioqumico. 5,18

Os procedimentos de emergncia incluem acoleta de material para anlise laboratorial como jdescrito; o tratamento do desequilbrio metablico aexemplo da desidratao, acidose, hipoglicemia edistrbio eletroltico; a remoo de metablitos txicosseja por transfuso sangnea ou estimulando aexcreo; a suspenso da ingesta de protenas ecarboidratos por cerca de 24 horas, mantendo nutrioparenteral, e, quando possvel, a suplementao comco-fatores que podem aumentar a atividade da enzimaresidual.5,7



























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Com a manifestao aguda controlada, segue-separa o controle permanente. Este pode relacionar-sediretamente com a dieta. O tratamento atravs da dieta,comumente, est direcionado para a reduo desubstrato acumulado, para a suplementao de umproduto, para a estimulao do bloqueio metablico comco-fatores ou precursores enzimticos, ou ainda para adesintoxicao por metablitos.5,18

Outros procedimentos so utilizados em doenasespecficas com relativo sucesso, como o transplantede medula ssea para alguns tipos demucopolissacaridoses, atenuando os sintomas de formasignificativa. A terapia de reposio enzimtica j vemse tornando realidade eficaz para algumas doenas dedepsito lisossmico, como a doena de Gaucher, adoena de Fabry e a mucopolissacaridose I, e, somada

terapia gnica, representa grande esperana para quese altere, radicalmente, o prognstico de muitospacientes portadores de Doenas MetablicasHereditrias. 5,8

CONCLUSOConsiderando a complexidade e a enorme

quantidade de informaes acerca das DMH, este artigode reviso apenas introduz o tema para que o olhar sobreeste grupo de doenas, se torne mais amplo, o que defundamental importncia para a suspeita clnica e odiagnstico precoce.

Os Erros Inatos do Metabolismo so clssicosdistrbios genticos, portanto, necessrio conhec-los para o indispensvel aconselhamento familiar quecompreenda, principalmente, o prognstico do pacientee o risco de recorrncia da doena.

SUMMARY

INBORN ERRORS OF METABOLISM: LITERATURE REVIEW

Antonette Souto EL HUSNY e Milena Coelho FERNANDES-CALDATO

Objective: review article about Inborn Errors of Metabolism (IEM). Method: made by research from MEDLINEand LILACS data base. Conclusion: they correspond to enzymatic alterations with genetic origin responsible formetabolic manifestations in which there is an error in the synthesis, degradation, storage or transportation ofmolecules in the organism. IEM are classic genetic disorders, therefore it is very important to know them for agood genetic counseling.

KEYWORDS: inborn errors of metabolism, inherited metabolic disease.

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Endereo para correspondncia:Antonette Souto El HusnyTrav. Castelo Branco, 156466063 000 So Braz Belm-PATelefone: 91 32494698/ 88012042e-mail: [email protected]

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