equipe de controle de dor da divisão de anestesia … · nature new biol 1972, 240:200-3....
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Analgésicos comuns e Anti inflamatórios não
esteroidais
Hazem Ashmawi
10/09/2016
Programa de Educação Continuada em Fisiopatologia e
Terapêutica da Dor
2016Equipe de Controle de Dor da Divisão de Anestesia ICHC-FMUSP
Introdução
Os analgésicos sistêmicos não opioides são provavelmente as
medicações mais prescritas no tratamento da dor.
Uso a partir do final do século XIX.
Introdução 5 % consumo de medicamentos no mundo
+ automedicação
Indicados para dor, febre, inflamação
Dor aguda e dor crônica (1 em 4 europeus - doença reumática)
60% dos >60 anos nos EUA
risco de sangramentoTGI
Usado há 2500 anos, extratos de plantas
Até a década de 70, pouco se sabia sobre o modo de ação dos AINEs Mecanismos centrais
Hanzlick, 1926 (citado por Jurna, 1997) “Salicilatos são capazes de aliviar a dor por ação principalmente central”
Woodbury, 1965 (Goodman & Gilman) “Salicilatos são capazes de aliviar alguns tipos de dor através de efeito depressivo
seletivo sobre o SNC”
Mecanismos periféricos Vane, 1971
Descoberta que a aspirina age inibindo a síntese de prostaglandinas
Ferreira, 1972 e Ferreira et al, 1973 Sensibilização periférica das prostaglandinas
voluntários saudáveisHistamina, bradicinina e PGE2
DOR INFLAMATÓRIA
Ferreira, SH. Nature New Biol 1972, 240:200-3.
Sensibilização periférica
Em 1976, Hemler & Lands isolaram a ciclooxigenase (J Biol Chem
1976, 251:5575-9)
Em 1991, Kujubu et al., identificaram as duas isoformas das
ciclooxigenases (J Biol Chem 1991, 266:12866-72).
Em 1992, Xie et al, descobriram primeiro inibidor específico da
COX-2 (Drug Dev Res 1992, 25:249:65).
“Bolso
Lateral”
hidrofílico
Canal
Hidrofóbico
Terminal N
Terminal C
contendo
sítios ativos
Arginina
na 120
COX-1 COX-2
Terminal N
Canal
HidrofóbicoIsoleucina
na posição
523 fecha
a “bolso
lateral”
hidrofílico
Valina
(menor)
na 523
abre a
“bolso
lateral”
hidrofílico
Arginina
na 120
Terminal C
contendo
sítios ativos
Kurumbail RG, et al. Nature 1996; 384: 644-8
Estruturas da COX-1 e COX-2
COX-1
Terminal N
Grupo
carboxílico
do AINE
forma
“ponte salina”
com
Arginina
na 120
Terminal C
contendo
sítios ativos
AINE
(flurbiprofeno)
Grupo fenil
aloja-se
no canal
hidrofóbico
COX-2
Terminal N
Grupo
carboxílico
do AINE
forma
“ponte
salina”
com
Arginina
na 120
Terminal C
contendo
sítios ativos
AINE
(flurbiprofeno)
Grupo fenil
aloja-se
no canal
hidrofóbico
Kurumbail et al, Nature 1996; 384: 644-648
AINEs não seletivos - ligação não-específica na COX-1 e COX-2
Terminal N
COX-1Terminal C
contendo
sítios ativos
A molécula
não tem
grupo
carboxílico
para ligar-se
à Arginina
na 120
Cadeia lateral lmpede a entrada no
canal mais estreito da COX-1
Inibidor Específico da COX-2 - cadeia lateral inibe a
entrada no canal mais estreito da COX-1
Kurumbail et al, Nature 1996; 384: 644-648
AINEs – efeitos anti-hiperalgésicos
centrais e periféricos
Os AINEs são agentes antinociceptivos potentes. Reduzem a dor em diferentes condições. Ação através da inibição da síntese de prostaglandinas tanto na
periferia como no SNC. AINEs: analgésico – anti-hiperalgésico Diferenciação entre efeito central e periférico
Efeito central e periférico
Sítio de administração da droga
o Sistêmica
o Local
o Intratecal Retirada e distribuição da droga do local de administração
o Propriedades físico-químicas da droga
o Mecanismos de transporte
o Fluxo sanguíneo local e sistêmico
o Permeabilidade da BHE à passagem do AINE
Ranking de ação analgésica por
mecanismo central
Indometacina
Cetorolaco
Ibuprofeno
AAS
Paracetamol
Malmberg & Yaksh, J Pharmacol Exp Ther 1992, 263: 136-46.
Burian & Geisslinger, Pharm & Ther 2005, 107:139-54.
sensibilização
Ação periférica – sensibilização periférica
Classificação dos AINEs
Derivados do AAS
paraaminofenol
ácido indolacético
derivados pirazolônicos
ácidos pirrolacéticos
ácidos propiônicos
Aspirina
paracetamol
indometacina
dipirona
diclofenaco
aclofenaco
ibuprofeno
naproxeno
cetoprofeno
flurbiprofeno
Oxicams
inibidores seletivos da
COX-2
Piroxicam
Tenoxicam
Meloxicam
Celecoxibe
Etoricoxibe
Parecoxibe
Agente Dose Pico de
efeito
Duração Analgesia Antiinflamação Antipirese
AAS 325-1000 (4 ou
6hs)
2 4-6 +++ +++ +++
Paracetamol 325-1000 (4 ou
6hs)
0,5-1 4-6 +++ 0 +++
Dipirona 0,5-2 (4-6hs) 2 4-6 +++ + +++
Indometacina 25-75 2 6-8 +++ +++ +++
Diclofenaco 50 (8hs) 0,6-1,6 8 +++ +++ +++
Naproxeno 250-500 (8-12hs) 2 8-12 +++ +++ ++
Cetoprofeno 50-100 (6-8hs) 1-2 6 ++ +++ +
Piroxicam 20 (12-24hs) 2-4 >24 +++ +++ +
Celecoxibe 200 (12/12h) 6-8 12 ++ ++ +
Parecoxibe 40-80 (12/12hs) 6-8 24 +++ +++ +
Etoricoxibe 60 (24hs) 12 24 +++ +++ +
Irritação gástrica
Antipirese
Retenção de sódio
Insuficiência renal aguda
Anticoagulação
Efeitos no SNC
Disfunção hepática
Efeitos não antiinflamatórios dos AINEs
Segurança gastrointestinal
EUA: 16000 óbitos
100.000 internações/ano
Após 2 meses de tratamento:
Úlcera
EED: 1 em 5
Sintomática: 1 em 68
Sangramento: 1 em 145
Óbito: 1 em 1220
Tramer et al, 2000; Pain 85:169-82
No Reino Unido 15% dos idosos eram usuários crônicos de AINE
Nos EUA, 10% dos idosos pacientes institucionalizados eram
usuários de AINE (prescrição médica) [18]
Na Suécia, 17% da população idosa usa AINE
30% usa anti trombóticos
12% usa IRSS
Seager, Hawkey. BMJ 2001; 323:1236-9.
Lapane et al. JAGS 2001; 49:577-84.
Ljung, Lgergren. Drugs Aging 2011; 28:469-76
Gastroduodenal prostaglandinas
Muco e Bicarbonato
Fluxo sanguíneo submucoso
Renovação células endoteliais
Imunidade celular da mucosa gástrica e duodenal
Anti-COX-2 reduzem incidência de efeitos gástricos, porém dependente da
dose
COX-2 efeito favorável na cicatrização de úlceras
Maior causa de morbidade associada aos AINEs. Entrada de ácidos fracos no intracelular
pH, entrada de formas não ionizadas e transformação nas formas ionizadas
lesão mitocondrial
inibição da COX-1 com diminuição da PGE2 e PGI2 redução da secreção ácida
estímulo da secreção de muco protetor
efeito vasodilatador
secreção de bicarbonato duodenal
Irritação gástrica
CATEGORIAS DE EVIDÊNCIA
NÍVEL GRAU DE RECOMENTADAÇÃO GRAU
Metanálise ou RCT 1A Categoria 1 de evidência A
Ao menos 1 RCT 1B
Ao menos 1 estudo controlado sem aleatorização
2A Categoria 2 de evidência ou recomendação extrapolada da categoria 1
B
Ao menos 1 estudo experimental
2B
Estudos descritivos tais como estudos comparativos, caso controle
3 Categoria 3 de evidência ou recomendação extrapolada das categorias 1 e 2
C
Relato de experts ou experiência clínica de autoridades na área
4 Categoria 4 de evidência ou recomendação extrapolada das categorias 2 e 3
D
• Recomendações em idosos:
– AINEs não devem ser primeira escolha
– Risco CV, renal e GI (Nível 3, Grau C)
• Hipertensão arterial:
– Medir e monitorar a PA após algumas semanas de início do AINE
(Nível 1, Grau A)
– Se houver aumento de PA após introdução do AINE, a dose do anti
hipertensivo ou AINE deve ser modificada (Nível 1, Grau A)
The Journal of Rheumatology, 2006; 33:1
Risco GI associado a AINEs:
História prévia de sintoma GI (risco aumentado em 3x)
Idade > 75 anos
Uso de esteroides
Não uso de AINEs nos últimos 30 dias
Artrite reumatoide intensa
Uso concomitante de Inibidores recaptação serotonina e aspirina
Recomendações para uso de AINEs
baseado em risco CV e GI
CATEGORIA DE RISCO CV NENHUM OU BAIXO
RISCO GI COM USO DE
AINEs
RISCO GI COM USO DE
AINEs
Nenhum risco CV
Sem aspirina
AINE não seletivo Inibidor de COX-2 seletivo ou
COX não seletivo + IBP;
COX-2 seletivo + IBP para
pacientes com sangramento GI
Risco CV
Com aspirina
Naproxeno ; adicionar IBP se
risco de aspirina + AINE induz
risco GI que mereça proteção
GI
IBP independente do AINE;
Naproxeno se o risco CV supera
o risco GI;
Inibidor de COX-2 seletivo +
IBP para pacientes com história
de sangramento GI
Dipirona
Mecanismos de ação
Mecanismos centrais
Inibição de prostaglandinas no SNC (corno dorsal da medula)
Mecanismos periféricos
Ativação de canais de K+
Bloqueio do influxo de Ca++
Dipirona Sódica
Derivado pirazolônico
Analgésico, antiespasmódico, antitérmico e anti inflamatório.
Dose: 30 mg/Kg
Dose máxima diária: 8g.
Hepatopatas, nefropatas e cardiopatas.
*Analgesia dose-dependente.
Dipirona
Lançada em 1922 pela Hoechst
Presente na maior parte dos países da União Europeia e
América Latina
Proibida nos EUA, Reino Unido, Suécia e India
Riscos de agranulocitose
Paracetamol Metabólito liga-se ao glutation hepático.
Hepatopatas (hepatites, cirrose, etilistas, metas
hepáticos) queda da reserva de glutation.
Ligação com proteínas do hepatócito e morte celular,
até necrose hepática fulminante.
Dose: 2-3g/dia.
* Restrição em hepatopatas
Efeito analgésico e antipirético
Ação sobre prostaglandinas centrais
Absorção intestinal
Paracetamol
Paracetamol
Mecanismos de ação
Mecanismos centrais
Inibição de PGs
Mecanismos periféricos
Inibição de PGs