ENTEROCOLITE NECROSANTE: A LGICA DA PREVENO

www.paulomargotto.com.br Paulo R. Margotto

Prof. do Curso de Medicina (6 Srie) da Escola de Medicina da Universidade Catlica de BrasliaApresentao na Faculdade de Medicina do Planalto Central/Braslia/DFBraslia, 6 de novembro de 2014

Enterocolite necrosante: a lgica da prevenoDEFINIESEnterocolite necrosante (ECN) x Perfurao intestinal espontnea (PIE) (Recm-nascido pr-termo)FATORES ENVOLVIDOSA LGICA DA PREVENO

Enterocolite necrosante (ECN) x Perfurao intestinal espontnea (PIE) Perfurao intestinal espontnea (incidncia:5-6%/RN1000g)necrose e perfurao focal de um pequeno segmento de intestino delgado (mais comum) geralmente: leo terminal (devido vascularizao especfica) e, secundariamente, o clon transverso e o clon descendente. intestino de aspecto normal, sem caractersticas macro ou microscpicas de enterocolite necrosante.RN em melhores condiesIdade: primeiros dias de vidaClnica: distenso abdominal (comum e precoce)

Enterocolite necrosante: a lgica da preveno(Recm-nascido pr-termo)

EtiologiaEpisdios de hipoxia e isquemia (hipoperfurao intestinal transitria, ulcerao de mucosa e submucosa, necrose transmural e perfurao); Indometacina; ibuprofeno oralUso de dexametasona precoce no tratamento da displasia broncopulmonar (aumenta o risco em 12,3 vezes mais(Gordon et al, 1999)Uso de sulfato de magnsio pr-natal (RN

Regresso logstica: Odds ratio ajustada para PIE versus no PIE:(sepse precoce (early onset sepsis), esteride ps-natal e Centro foram tambm includos no modelo de regresso logstica) Observem que o sexo masculino, uso de antibiticos no pr-natal e indometacina para o tratamento da PCA associaram-se significativamente com PIEWadhawan et al,2013

Tatli et al (2004), descreveram dois casos de PIE em RN sob o uso de ibuprofeno oral (um RN de 29 semanas fez uso de ibuprofeno oral profiltico e o outro, de 30 semanas, usou a medicao aos 2 dias, devido a uma PCA de 2mm).Mecanismo provvel: -por via oral, a administrao de indometacina causou perfurao intestinal via inibio local da sntese de prostaglandinas (segundo Alpan, 1985) e da mesma forma, o ibuprofeno de uso oral pode enfraquecer os mecanismos de proteo do intestino via mecanismos similares ao da indometacina Embora o ibuprofeno um tratamento alternativo razovel indometacina, ensaios clnicos randomizados, so necessrios ensaios clnicos que abordem os potenciais efeitos adversos incluindo a perfurao intestinal espontnea.Ibuprofeno oral

Ragouilliaux et al (2007) constataram que existem diferenas nos achados histopatolgicos de placentas de recm-nascidos que desenvolveram perfurao intestinal espontnea (PIE) em comparao com as crianas que no desenvolveram.Ragouilliaux C (2007): 15 casos de PIE (mdia de 9,53,5 dias-4-14 dias)) X 33 controles

Maternal factors in extremely low birth weight infants who develop spontaneous intestinal perforation.Ragouilliaux CJ, Keeney SE, Hawkins HK, Rowen JL.Pediatrics. 2007 Dec;120(6):e1458-64Artigo Integral!Corioamnionite

Corioamnionite e perfurao intestinal espontnea (PIE) em RN de extremo baixo peso (

As perfuraes intestinais espontneas, muitas vezes, tem sido classificadas como ECN. A fisiopatogenia diferente. A perfurao intestinal espontnea geralmente ocorre nos primeiros dias aps o nascimento e no est associada com alimentao enteral. uma doena grave que provoca necrose da mucosa do intestino delgado ou do colo. Doena de RN de baixo peso e prematuro consequncia direta da isquemia intestinal, a qual decorre de uma reduo no fluxo sanguneo mesentrico;

Caso Clnico> Perfurao intestinal espontneaCaso Clnico: Data do parto: 29/01/14 (HRSM); IG: 27s+5d; Peso 1000g; tempo de bolsa rota de 11 horas; leucocitose materna no momento do parto; A radiografia com 50 horas de vida apresentou pneumoperitnio e infiltrado pulmonar bilateral; Com 97 horas de vida foi submetida laparotomia exploradora, que evidenciou perfurao intestinal em leo distal a 10 cm da vlvula ileocecal; Foi ento realizada a enterectomia de cerca de 2cm, incluindo o local da perfurao, com enteroanastomose trmino-terminal leo-ileal; Laudo: segmento de intestino delgado exibindo edema, vasocongesto acentuada e processo inflamatrio agudo; presena de clulas ganglionares em plexos nervosos ; 9 dia: ecografia cerebral evidenciou dilatao ventricular esquerda de 7mm e Infarto Hemorrgico parieto-occipital a direita (hemorragia grau IV)(vide imagens a seguir)

Caso Clnico: Perfurao intestinal espontnea em um recm-nascido pr-termo extremo Autor(es): Thales da Silva Antunes, Patrcia B.M. Castro, Helena Arajo Lapa, Danielle Gumieiro, Sarah A. Cardoso, Paulo R. Margotto

13,5mmVEVDHemorragia intraventricular Grau IIIEscape diastlico-PCAInfarto hemorrgico periventricular a direitaEcografia cerebralMargotto, PRMargotto, PRMargotto, PR

Portanto...Trata-se de um recm-nascido pr-termo extremo que apresentou perfurao intestinal espontnea com 2 dias e a provvel causa, corioamnionite (patognese:leso da mucosa intestinal pela aumento da produo de linterleucina 1- pela corioamnionite translocao de Candida e Staphylococcus para circulao sistmica)

Enterocolite necrosanteUma tragdia Neonatal!Patologia devastadora!

patologia multifatorial: determinada fundamentalmente por isquemia intestinal, leso da mucosa, edema, ulcerao e passagem de ar ou bactrias pela parede da vscera Riscos: peritonite, pneumoperitneo e choque Doena dos sobreviventes: ocorre nos pacientes que sobrevivem a vrias intercorrnciasIncidncia:7% e mortalidade de 20-30% (500 a 1500g)Idade de ocorrncia: 3 semana (

Enterocolite necrosanteFisiopatologia: principais fatoresimaturidade da barreira mucosa, isquemia intestinal, dieta nutritiva precoce e a colonizao intestinal ApniaBaixo pesoCanal arterial prvioAsfixia/CentralizaoChoque endotxico/ hipovolmicoM irrigao mesentrica

Corioamnionite e Enterocolite NecrosanteBeen JV et al (fevereiro de 2013): reviso sistemtica com metanlise de 33 estudos

(observem o I2 (bem abaixo de 50%): estudos mais homogneos)

Corioamnionite fetal x no corioamnionite

Aumento intestinal de neutrfilos e IL-6 mostram estado pr-inflamatrio do intestino nos pr-termos expostos a corioamnionite Presena de microorganismos no intestino (reflexo do lquido amnitico quando a corioamnionite est presente) + Disfuno de barreira: pode aumentar susceptibilidade do intestino a processos secundrios como sepse e choque, com aumento da incidncia de ECN.

Corioamnionite e Enterocolite NecrosanteNEC:enterocolite necrosanteForest plots para a associaes entre Corioamnionite Clnica (CC)e Enterocolite necrosante (NEC)

PCA hemodinamicamente significativa (PCAhs) aumento da circulao pulmonar hipoperfuso sistmicadevido ao escape diastlico (fluxo diastlico reverso na aorta e artria mesentrica superior)Enterocolite NecrosantePersistncia do Canal Arterial (PCA) Enterocolite necrosanteControvrsiasa transfuso sangunea atua sinergicamente? (a transfuso velocidade do fluxo mesentrico) (Selmmer, 2012)-nutrio enteral e uso de indometacina/ibuprofeno:(sem diferenas em ECN,perfurao espontnea intestinal)(Clyman, 2013)

FATO?MITO?

Sharma R (2014): estudo caso-controle (42 casos/42 controles)-IGpc

Marin T (2014): 17 RN transfundidos (IG

Tauzin, 2012Morbimortalidade no RN com persistente PCA (33 RN com PCA x no PCA (104 RN)Efeito da persistente (6dias) PCA diagnosticada pelo ecocardiograma no 3 dia nos RN de 25-31 semanas (RN

Sosenko, 2012; 105 RN (500-1250g;27-32sem):PCA sem signif (3 dias-54 RN x 11dias-51RN): sem diferenas entre os grupos quanto morbimortalidadeTratamento Precoce? FATO?MITO?Enterocolite NecrosantePersistncia do Canal Arterial (PCA) MITO!

Avaliao de diferentes tratamentos - Canadian Neonatal NetworkMirea, 2012: 3556 RN com PCA 32 semanasAvaliao: -Tratamento conservador (16%) -Indometacina (57%) -Ligao cirrgica (9%) -Indometacina + ligao cirrgica (18%) Aumento Enterocolite Necrosante em relao ao conservadorFATO?Enterocolite NecrosantePersistncia do Canal Arterial (PCA) somenteligao cirrgicaMITO!

Infarto hemorrgico periventricular (IHPV) e enterocolite necrosanteMaitre NL, 2012 (estudo multicntrico):112 casos de IHPV 35 (31%) ECN (MDIA:16,6d) -Uso de indometacina:risco de 2,8 (1,1-7,2)- Prematuros grandes hemorragias ou reas de isquemia ativam cascatas de citocinas radicais livres ativam os receptores Toll-like enfraquece o sistema imune imaturo e a barreira mucosa intestinal ENCnecrose hemorrgica da substncia branca periventricular

RN tratados com ranitidina tiveram mais infeces (OR 5.5; IC a 95%:2.9-10.4, P < 0,001) (Sem diferenas na dosagem, via e durao do tratamento) -Sepse -Pneumonia -ITU

Enterocolite necrosante foi mais frequente-9,8%- (OR 6.6; IC a 95%: 1.725.0) em RN tratados com ranitidina do que nos controles (1.6%). Taxa de mortalidade foi maior nos RN que receberam ranitidina (9.9% vs 1.6%, P =0.003): 6 vezes maior!A hospitalizao foi significativamente mais longa nos expostos a ranitidina (52 dias-intervalo interquartil de 43 versus 36 dias intervalo interquartil de 22 ( P

O que sabemos sobre este assunto: o uso de inibidores da secreo cida continua aumentando, apesar de ainda no ter sido liberado para uso em recm-nascidos. As drogas que suprimem a secreo gstrica poderiam facilitar o incio de infeces em adultos e crianas. A evidncia da eficcia fraca em recm-nascidos, particularmente nos pr-termosO que este estudo adiciona: este o primeiros estudo prospectivo que demonstra uma associao entre o uso de ranitidina e infeces, enterocolite necrosante e evoluo fatal nos recm-nascidos de muito baixo peso. Tome bastante cuidado ao usar ranitidina nos recm-nascidos.Ranitidine is associated with infections, necrotizing enterocolitis, and fatal outcome in newborns (Artigo Integral!)FATO!

Leaf A et al, 2012 (Reino Unido):RN com RCIU Nutrio enteral precoce (24-48 hs):201 RN X Nutrio enteral tardia (120-144 hs):201 RN RESULTADOS -Nutrio enteral plena :HRc1,45 (1,19-1,78- p

O que conhecido a respeito do tema: prematuros com crescimento intrauterino restritoapresentam alto riscode enterocolite necrosante(ECN). A ECN ocorre mais freqentemente emcrianasque receberam NUTRIO ENTERAL.comum a prtica deatrasarintroduode nutrio enteral nessas crianas. O que este estudo nos informa: A introduo precocede nutrio enteral resulta emse alcanar mais cedo a nutrio enteral plena. A nutrio enteral precoce no se associa a um maior risco de enterocolite necrosante. O retardo do incio da nutrio enteral associa-se a um maior risco de colestase.MITO!FATO!Pediatrics 2012;129:1-9Enterocolite Necrosante Uso de Nutrio Enteral MnimaLeaf A et al, 2012 (Reino Unido):RN com RCIU Nutrio enteral precoce (24-48 hs):201 RN Nutrio enteral tardia (120-144 hs):201 RN

Desculpas mais frequentes para no iniciar nutrio precoce nos prematuros Medo de enterocolite necrosante:Distenso abdominal;ndice de Apgar baixo;Aspirado gstrico esverdeado;Cateter umbilical venoso e arterial;Apnia e bradicardia;Policitemia; Anemia.

Enterocolite Necrosante Uso de Nutrio Enteral MnimaRay, W, 2012

Nutrio Enteral em bebs prematuros

A nutrio precoce de pequenas quantidades de dieta a partir do primeiro ou segundo dia aps o nascimento, chamada de trfica ou priming alimentao: o objetivo no nutrio sistmica, mas o de comear a desenvolver o intestino;Este tipo de alimentao precoce pode promover o desenvolvimento das vilosidades intestinais, a ativao enzimtica para melhorar a digesto e absoro, e o desenvolvimento de um microbioma intestinal que impede a infeco e a enterocolite necrosante e reduz a inflamao local e sistmica.William W. Hay Jr, 2013Enterocolite Necrosante Uso de Nutrio Enteral Mnima

RN DE MUITO BAIXO PESO alimentados nas primeiras 24 h, quando comparados a bebs com incio de alimentao posterior, demonstrou significativamente menor incidncia ECN (4,6 vs 14%) (RR, IC 95% = 0,3, 0,13-0,71) e significativamente menor do ECN ou morte (6,3 vs 15,1%) (RR, IC 95% = 0,28, 0,13-0,58), respectivamente.RN alimentando dentro das primeiras 24 h, foi associado com menos dias de nutrio parenteral quando comparado com crianas alimentadas posteriormente [mediana (intervalo interquartil) 10 (7-18) vs 18 (10-27) dias (p < 0,0001)]. Alm disso, quando controlados quanto a peso ao nascer, IG, raa e sexo, o incio da alimentao precoce foi associada com a diminuio da ENTEROCOLITE NECROSANTE ou morte (p = 0,004)

Nutrio enteral precoce em recm nascidos de muito baixo peso Autor(es): Hamilton E, Massey C, Ross J, Taylor S. Apresentao: Deisiane Castanho, Fernanda Alves, Paulo R. Margotto

Em fetos com crescimento restrito, que apresentam fluxo diastlico final ausente ou reverso na artria umbilical o estudo demonstrou que a alimentao entrica precoce em prematuros com crescimento restrito com Doppler pr-natal anormal benfico. No entanto, na anlise de subgrupos sugere que as crianas com restrio de crescimento < 29 semanas podem exigir um aumento na durao da nutrio enteral mnima e uma taxa mais lenta de avano de alimentao para facilitar a adaptao do intestino, pois o risco de enterocolite necrosante muito alto. Os mdicos devem ter calma na alimentao deste grupo, sendo a mdia de idade para alcanar a nutrio enteral plena de 28 dias, com muitas crianas levando muito mais tempo. Ainda necessrio determinar se diferentes abordagens na alimentao pode modificar esse risco.

Alimentao de recm-nascidos abaixo de 29 semanas de gestao com Doppler pr-natal anormal: anlise a partir de um estudo randomizado Autor(es): Kempley S, Gupta N, Linsell L et al (Reino Unido) . Apresentao: Patrcia B.M. Castro, Helena Arajo Lapa; Danielle Gumieiro, Sarah A. Cardoso ; Thales da Silva Antunes; Paulo R. Margotto

Qual dieta? LEITE MATERNO CRUCossey V et al, 2013 (303 RN:151: leite cru prpria mae/152: pasteurizadoPara cada aumento de 10 ml por kg de leite materno por dia, o risco de sepse diminuiu por 12%.ECN grave casos cirrgicos relacionados aos que receberam leite pasteurizados

ECN: devido a isquemia com translocao bacteriana ou translocao bacteriana levando a isquemia?Talvez os dois Vasoconstrio e isquemia: elementos importantes BH4 (tetrahidrobiopterina): cofator fundamental da endotelial sintetase para gerar xido ntrico vasodilatao (na ausncia: estresse oxidativo vasoconstrio)Leite humano: 500 vezes mais BH4 em relao s frmulasLeite humano: protege da ECN atravs da vasodilatao intestinal

Leite humano e enterocolite necrosanteTetrahydrobiopterin is present in high quantity in human milk and has a vasorelaxing effect on newborn rat mesenteric arteries.Artigo integralWeinmann A, 2011; Belik, 2012

Leite materno e a regulao intestinal e pulmonar no recm-nascidoJaques Belik (Canad). Realizado por Paulo R. Margotto

Na era do surfactante, o perfil da ECN mudou: bebs menores sobreviveram, e apresentaram-se mais suscetveis ao supercrescimento bacteriano intestinal. Nesse perodo, ferramentas importantes para a preveno da ECN foram desenvolvidas, como o uso preferencial de dietas com leite humano e medidas criteriosas para o incio e progresso da alimentao enteral no prematuro, incluindo uma fase de dieta enteral mnima (Devemos sempre iniciar a alimentao dos bebs pr-termos logo aps o nascimento para manter a integridade do intestino, para prevenir a atrofia e permeabilidade intestinais e a translocao bacteriana

Leite humano e enterocolite necrosante

Enterocolite NecrosanteColonizao intestinalImportncia da microbiota intestinalProbiticos?

DefiniesMicrobiota (flora gastrintestinal): populao de organismos microscpicos que habitam um rgo do corpo ou parte de uma pessoa.

Adulto: 1 trilho de bactrias no intestino (10 a 100 vezes que as prprias clulas humanas) Ao nascimento: trato gastrintestinal estril

Microbiota intestinal e enterocolite necrosanteMaioria: Bidifobacteria, Enterobacteria, Clostridia, Lactobacilo, Enterococo (mais de 1000 diferentes espcies de bactrias)Vandenplas Y et al,2011;Sdepaniun V, 2012

Fatores que influenciam a colonizao intestinal dos pr-termosPatel RM, 2013

Efeitos significativos sobre a microbiota intestinal: Uso de antibiticosa ampla utilizao prolongada de antibiticos pode prejudicar importantes eventos de transio necessrios para a homeostase intestinal. A falta de diversidade de espcies bacterianas e a abundncia de espcies Proteobacteria associadas com o uso amplo de antibiticos pode predispor estimulao inflamatria que pode ajudar a explicar a susceptibilidade dos recm-nascidos prematuros a sepse tardia e a enterocolite necrosante. Microbiota intestinalMicrobiota intestinal: amiga ou inimigaKupala VS, 2011

Cottom et al(2009):enterocolite necrosante e morte4039 RN

Alexandre et al (2011):estudo caso-controle (com e sem enterocolite necrosante-ECN) Antibioticoterapia emprica prolongada (5dias;culturas negativas) Aps 1-2 dias de exposio ao antibitico, o risco de desenvolver ECN aumentou 1,19 vezes e continuou a aumentar com a exposio adicional ao antibitico ( 1,43 para 3-4 dias; 1,71 para 5-6 dias; 2,05 para 7-8 dias; 2,45 para 9 a 10 dias e 2,94 acima de 10 dias)

Nos RN SEM SEPSE, A exposio ao antibitico foi um risco significativamente independente para ECNMicrobiota intestinal

Kupala VS, 2011:365 RN 32sem;1500gRegresso logstica (controle de IG, peso, rotura prematura de membrana, vent mec, uso de leite materno) Antibioticoterapia emprica prolongada (5dias;culturas negativas) para cada dia de antibioticoterapia emprica inicial, a odds ratio (OR) para sepse tardia, enterocolite necrosante ou morte e para sepse tardia, aumentou significativamente. Microbiota intestinal

A predominncia de Proteobacteria 2 semanas antes do diagnstico da ECN e Actinobacteria 1 semana antes do diagnstico de ECN : SUGERE que a alimentao ou a exposio a antibiticos tenham desempenhado papel. Com efeito, a exposio a antibiticos pode reduzir a diversidade da microbiota intestinal, atrasar a colonizao de bactrias benficas e potencialmente predispor os recm-nascidos prematuros a ECN

Microbiota intestinal

Intestinal microbial ecology and environmental factors affecting necrotizing enterocolitis.Torrazza RM, Ukhanova M, Wang X, Sharma R, Hudak ML, Neu J, Mai V.PLoS One. 2013 Dec 30;8(12):e83304. Free PMC Article. Artigo Integral!Ecologia microbiana intestinal e fatores ambientais que afetam a enterocolite necrosante-Parece que a microbiota de bebs que desenvolvem posteriormente enterocolite necrosante (ECN) diferente daquela dos que no desenvolvem. -Diferenas nos padres de colonizao e ECN foram vistos dependendo da Unidade de Terapia Intensiva Neonatal. -A utilizao de leite humano ao invs de frmula foi tambm associada com uma taxa inferior de ECN -Exposio a antibiticos

Microbiota intestinal

Alimentao com o leite materno a colonizao por microrganismos patognicos e induz a colonizao por organismos comensais .

Isto pode modular reaes inflamatrias , diminuindo , assim, a leso intestinal. . A interleucina-10, que regula negativamente a inflamao e a produo de citocinas pr-inflamatrias indetectvel no leite de mes cujos recm-nascidos de muito baixo peso desenvolveram ECN.

Leite materno de Banco de Leite: A PASTEURIZAO AFETA A ESTABILIDADE DAS CITOCINAS

Essa observao pode explicar porque o leite materno do Banco de Leite NO to benfico quanto ao leite da prpria me. Chen CC, 2013

Enterocolite necrosanteCOMO PREVER

Queda aguda na contagem dos moncitos sanguneos diferencia enterocolite necrosante (ECN) de outras causas de intolerncia alimentarNOVO BIOMARCADOR PARA A ECNRemon J, 2014Histopatologicamente, a ECN caracterizada por presena de infiltrado leucocitrio rico em macrfagosmacrfagos intestinais so normalmente mantidas em recrutamento contnuo e diferenciao in situ de moncitos circulantes na lmina prpriaos autores especulam que macio influxo de moncitos circulantes para o intestino durante a ECN no pr-termo queda aguda na contagem de moncitos em sangue perifrico, podendo diferenciar ECN precoce de outras causas de intolerncia alimentar69 RN com ECN X 257 RN controles (episdios de intolerncia alimentar sem ECN)

Moncitos pr-sintomticosMuito baixa nos pacientes com Estgio II e III de Bell no primeiro dia de sintomas e no primeiro follow-up(caiu de 1,7 x 109 I-1 (IQR 0.98 a 2.4) para 0,8 x109 I-1 (IQR 0.62 a 2.1); P

Moncitos pr-sintomticosMuito baixa nos pacientes com Estgio II e III de Bell no primeiro dia de sintomas e no primeiro follow-up

Caractersticas do ritmo cardaco anormal antes do diagnstico clnico de enterocolite necrosanteStone ML, 2013-Caractersticas do ritmo cardaco anormal(HRC) foram estabelecidos como um biomarcador para sepse neonatal tardia (semelhante fisiopatologia da ECN)e mortalidade dos pacientes na UTIN-nveis de circulao elevados de citocinas pr-inflamatrias contribuem para a diminuio da variabilidade da frequncia cardaca-Na ECN, principalmente se bacteremia e necrose intestinal, ocorre aumento de citocinas.-Monitor HRC (Predictive Medical Science Corporation, Charlottesville, VA, EUA): usa a monitorao eletrocardiograma padro ao lado do leito da UTIN para o clculo contnuo do ndice HRC (reflete diminuio de aceleraes e desaceleraes transitrias))- O presente estudo indica que um monitor disponvel no mercado aprovado pelo FDA que relata HRC anormal em recm-nascidos pode detectar alteraes biolgicas associadas com a ECN at um dia antes dos clnicos reconhecerem que um paciente est doente

-

Caractersticas do ritmo cardaco anormal podemocorrer antes do diagnstico clnico de enterocolitenecrosante, sendo de utilidade na deteco precoce etratamento

Enterocolite necrosanteComo prevenir?

Possveis mecanismos:Promoo da motilidade intestinalReduo da intolerncia alimentarAumento da degradao dos antgenos proteicos dos alimentosAumento da produo da IgAExcluso competitiva de possveis patgenos intestinais (fungos e bactrias)Modulao da resposta inflamatria contra as bactrias entricasNenhum destes mecanismo tem sido estudados nos RN de extremo baixo peso, os mais vulnerveis

Probiticos na Enterocolite Necrosante (ECN)Abrahamsson T, 2014

Encontro em Fortaleza (CE): Enterocolite necrosante e probiticos. hora de mudar? Autor(es): Paulo R. Margotto

Cohort Study of Probiotics in a North American Neonatal Intensive Care Unit. Janvier A, Malo J, Barrington KJ. J Pediatr 2014 May;164(5):980-5 Numa coorte de 317 RN com uso de prebiticos versus 294 RN com o uso de probiticos, os autores mostraram, reduo significativa de enterocolite necrosante (ECN) e Morte ou ECN. No houve caso de sepse ocasionado pelos microrganismos do probitico. No houve diminuio da sepse pelo uso do probitico. Houve reduo da durao da nutrio parenteralForam usados 4 misturas de diferentes bifidobactrias (0,5g/dia), iniciando com a primeira dieta at 34 semanas de idade gestacional.

Estudo de coorte de probiticos na Unidade de Cuidado IntensivoNa Amrica do Norte

HCAI: Health care-associated infectionProbiticos na Enterocolite Necrosante

NO ENTANTO:Para os RN

Oncel, M (2014): Lactobacillus reuteri RN32 sem;1500g:estudo controlado por placebo

Iniciados com a primeira alimentao da criana fosse frmula ou leite humano- 10 a 20ml/kg, administrado 5 gotas 1x/diaSem diferenas entre os grupos quanto a nutrio enteral Resultado primrio:

Semelhana na frequncia de morte ou ECN entre os grupos (p=0,27)

sem diferena significativa ao avaliar RN < 1.000 g ou entre 1000 e 1500g

Sepse comprovada por cultura foi menos frequente no grupo do probitico (GPb) do que no grupo placebo (GPl) (p = 0.041)

Probiticos na Enterocolite Necrosante

ProbioticSupplementationin Preterm Infants: It Is Time to Change Practice. Editorial Tarnow-MordiW, Soll RF. J Pediatr. 2014 Feb 8Os probiticos so pouco usados nos EUA (em 2012, somente 8%-9% dos RN de muito baixo peso na Vermon Oxford Network receberam probiticos).A rpida introduo do colostro e leite humano fresco uma estratgia racional (evidncia de ensaios com 343 recm-nascidos e recentes dados observacionais).No entanto, o uso do probitico pode prevenir em torno de 2500 casos de ECN por ano nos EUA ou 200 casos por ms.Os probiticos reduzem a mortalidade como o surfactante para a doena da membrana hialina, hipotermia para sndrome hipxico-isqumica e o uso de corticosteride antenatal no parto prematuroSuplementao com probitico nos recm-nascidos pr-termos: hora de mudar a prtica

Hartel C et al, 2014 (Alemanha):2228 RN;Mdia de IG de 28 sem 4dias; peso nasc mdio de 1042g; 3 grupos (no uso/mudana para o uso/ uso)Probiticos usados: Lactobacillus acidophilus/Bifidobacterium infantis Regresso logstica (controle da idade gestacional, PIG e nascimento fora do Centro)Probiticos na Enterocolite Necrosante Interessante que no grupo que no usou tinha:-menos ECN requerendo cirurgia em relao ao grupo de mudou para o uso e o grupo que usou: 3.7%, 4.3% e 5.0% respectivamente-menos qualquer cirurgia abdominal ou morte: 12.9%, 13.6%, 14.7%, respectivamente(embora sem significncia estatstica)Os autores citam que Futuros estudos so necessrios, que incluem dados sobre a alimentao leite humano, avaliao das culturas de fezes e cultura independente,mtodos para determinar a microbiota intestinal em crianas extremamente vulnerveisSem diferena de sepse nosocomial entre os grupos com o probitico

A colonizao bacteriana anormal provavelmente desempenha um papel na patognese da ECN;Bactrias probiticas podem exercer seus efeitos benficos, restaurando ou fornecendo cepas comensais essenciais necessrias para a proteo contra a inflamao e leso intestinalPatel RM, 2013Probiticos na Enterocolite NecrosanteEnto, Por qu usar?

Uso probitico em prematuros poderia expor epitlio intestinal com m defesa e uma tendncia para a inflamao precoce, resultando em inflamao, leso ou sepse;

Vrios relatos de sepse com probiticos tm levantado preocupaes a respeito do uso clnico de rotina de bactrias vivas em hospedeiros, como bebs prematuros, que tm defesas imaturas (barreira epitelial)A administrao de probiticos nesses pacientes pode no s afetar temporariamente a colonizao bacteriana, mas a influncia a longo prazo do padro bacteriano

Patel RM, 2013;Chen CC, 2013Probiticos na Enterocolite NecrosanteNo entanto, Preocupaes

O efeito do probitico cepa dependente (deve ser identificada e caracterizada) -estvel durante o processo de produo industrial e conservao -livre de patogenicidade -livre de aquisio e transferncia de genes de resistncia Os probiticos podem ser vetores de genes de resistncia(bactrias do trato digestivo so importantes reservatrios de genes de resistncia) (pode ocorrer transferncia de resistncia de bactrias comensais aos probiticos e vice-versa)Portanto: recomenda-se anlise genmica das cepas

Probiticos na Enterocolite NecrosanteSegurana dos probiticosM.-J.Butel, 2014

Reduo da ECN (6% para 2%):RR:0,35;0,23-0,55-p

Apenas 2 ensaios de alto nvel de evidncia (nenhum favorece o probitico)A interveno no foi cega em nenhum dos estudosHeterogeneidade das cepas/doses de probiticos(A modulao imune, eficcia e segurana so propriedades cepas-especficas)Probiticos na Enterocolite NecrosanteNo entanto, reviso sistemtica de Mihastsh et al, 2012 mostrou deficincias nos ensaios includos nas metanlise:Abrahamsson T, 2014

Ensaio ProPrem em 10 Centros (Jacobs SE et al, Australia, Nova Zelndia, 2013):1099 (548 com probiticos e 551 controles) RN

Sem efeito na ECN nos RN

H dados promissores que do suporte ao uso de probiticos na reduo do risco de ECN( difcil no implementar algo na prtica que se tem mostrado prevenir sria doena com risco de vida)

Probiticos na Enterocolite Necrosante

Ento, devemos mudar nossas prticas?

NO ENTANTO...Yowell,M (2014)

Para o clculo do poderIncidncia de ECN nos RN

O uso de probiticos parece constituir estratgia promissoraNo entanto, os dados so ainda insuficientes para recomendao geral para o seu uso Agora a hora de se conduzir ensaio de alta qualidade na Amrica do Norte para confirmar a preveno da ECN com os probiticos

Probiticos na Enterocolite Necrosante

O momento para confirmar a preveno da enterocolite necrosante com probitico nos recm-nascidos de extremo baixo peso na Amrica do Norte agora! Autor(es): Thomas R. Abrahamsson, Samuli Rautava, Aideen M. Moore, et al. Apresentao: Raquel Matias, Rebeca Donadon e Paulo R. Margotto

Leite humanoRogier et al, 2014 LM com IgA secret (SIgA ) x LM sem SIgA (estudo em camundongos)Sem SIgA: -linfonodos repletos de bactrias(Ochrobactrum anthropi imunodeprimidos -mais Pasteurellaceae e Lachnospiraceae tpica dos adultos com doena inflamatria intestinalO LM pode causar mudanas persistentes no intestino

Probiticos na Enterocolite Necrosante

LM com SIgA : -promove ativao gnica em clulas saudveis -proliferao mais rpida/reparo do tecido danificadoEm suma: SigA no LM:altera os tipos de bactrias que colonizam o intestinoRegula genes ligados a doena intestinal

Rogier et al, 2014Colostro:12g/L/Leite maduro:1g/L:protege contra patgenosEntricos aos quais a me exposta! Jakaitis,BN,2014Probiticos na Enterocolite Necrosante

Dieta precoce com leite humano (a mais importante estratgia de preveno!)Colostroterapia nos RN pr-termos extremos (terapia imune imune oral)Na Unidade Neonatal HRAS/HMIB:Protocolo a administrao do colostro da me do RN diretamente na mucosa oral deste, independentemente da administrao de dieta via sonda gstrica; O colostro rico em IgAsecretora, lactoferrinas e citocinas ani-inflamatrias; Iniciamos depois de 48 h por 7 dias, mesmo em dieta zero luz dos conhecimentos, como prevenir Rodrigues NA,2010; Abrahamsson T, 2014; Gephart SM, 2014; Hamilton, 20140,1ml (02 gotas) de leite na face interna de cada bochecha do RN. Probiticos na Enterocolite Necrosante

Corpeleijn, 2012A ingesta de leite da sua prpria me nos primeiros 5 dias de vida foi associada a uma menor incidncia de ECN, sepse e / ou morte durante os primeiros 60 dias de vida Durante os dias 6-10, o efeito protetor este presente se >50% da ingesta total foi leite da prpria me (HR=0,37;IC a 95%:0,22-0,65).Todos os esforos devem ser feitos para iniciar lactao rapidamente aps o nascimento do pr-termo.Probiticos na Enterocolite Necrosante

luz dos conhecimentos, como prevenir

LEITE DA PRPRIA ME CRU PARA O SEU PR-TERMO NA UTI NEONATAL(um trabalho diuturnode toda a Equipe!Comea ao nascer!)

MENSAGEM

Evitar a Antibioticoterapia prolongada (Coton, 2009; Alexandre,2011/Kupala,2011Evitar o uso de Ranitidina Terrin G, 2012Infeces (OR 5.5; IC a 95%:2.9-10.4, P < 0,001) Sepse, Pneumonia,ITUEnterocolite necrosante (OR 6.6; IC a 95%: 1.725.0 Taxa de mortalidade :6 vezes maiorO suco gstrico o maior mecanismo de defesa no imune luz dos conhecimentos, como prevenirProbiticos na Enterocolite Necrosante

OBRIGADO!Muito mais precisa ser aprendido sobre a flora intestinal e suas interaes com o desenvolvimento do trato intestinal antes de podermos rotineiramente manipular o ecossistema microbiano intestinal.Aps estes esclarecimentos, no futuro talvez venhamos usar probiticos!Neu J, 2014