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ENSAIOSENSAIOSENSAIOSENSAIOSENSAIOS CLÍNICOSCLÍNICOSCLÍNICOSCLÍNICOSCLÍNICOS DEDEDEDEDE NÃONÃONÃONÃONÃO-----INFERIORIDADEINFERIORIDADEINFERIORIDADEINFERIORIDADEINFERIORIDADE EEEEE DEDEDEDEDE EQUIVALÊNCIAEQUIVALÊNCIAEQUIVALÊNCIAEQUIVALÊNCIAEQUIVALÊNCIA NÃONÃONÃONÃONÃO SÃOSÃOSÃOSÃOSÃO

ÉT ICOSÉT ICOSÉT ICOSÉT ICOSÉT ICOS????? Um artigo bastante provocador foi publicado em dezembro

de 2007 no Lancet por dois italianos, Garattini e Bertele1.Naquele artigo, os autores, que usam exemplos de ensaiosclínicos com medicamentos inovadores, argumentam que en-saios clínicos de não-inferioridade não são éticos e não deveriamser permitidos. Segundo eles, quaisquer questões de relevânciaprática para os pacientes têm que ser respondidas com ensaiosde superioridade, ensaios clínicos de não-inferioridade não têmjustificativa ética, já que não oferecem quaisquer possibilidadesde vantagens para pacientes presentes e futuros, e os patrocina-dores de tais ensaios desconsideram os interesses dos pacientesem favor dos comerciais. Ainda de acordo com eles as mesmasconsiderações éticas seriam aplicáveis aos estudos de equiva-lência. Num número subseqüente, o Lancet publicou quatrocartas ao editor discordando dos autores por diversos motivos,e uma carta de resposta de Garattini e Bertele. Os principaiscontra-argumentos às idéias dos italianos foram de que nummundo de recursos ilimitados estudos de não-inferioridade sãoéticos se o novo tratamento for mais barato2, que tal abordagemmetodológica é a única possível para situações como a detratamentos de curta duração para a tuberculose3, e de que osautores teriam confundido o delineamento “não-inferiordidade”com erros de investigadores na sua execução4.

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Comentá r ioComentá r ioComentá r ioComentá r ioComentá r ioEnsaios clínicos são indispensáveis para fornecer evidên-

cias de que um medicamento funciona e é seguro. Todomedicamento a ser introduzido no mercado nos dias de hojetem que obter um registro - o que no caso do Brasil é funçãoda Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) -, e estenão é concedido sem que sejam antes analisados os ensaiosclínicos realizados com ele. Isso vale para qualquer medica-mento, seja ele um produto novo sintético, semi-sintético oubiológico, seja uma cópia (genérico ou similar). No Brasilisso também se aplica a alguns dos medicamentosfitoterápicos.

Num ensaio clínico de superioridad, a idéia é demonstrarque uma nova intervenção é superior a uma outra consideradacomo de referência, nesse caso o novo medicamento emrelação a um medicamento comparador. Um ensaio clínico denão-inferioridade visa demonstrar que o novo medicamentonão é inferior ao comparador para a indicação estudada, dadoum limite de inferioridade aceitável preestabelecido. Já numensaio clínico de equivalência, o novo medicamento não podeser superior nem inferior ao comparador dentro de um limite devariação aceitável e pré-estabelecido.

O artigo de Garattini e Bertele é original e instigante, porquenos faz refletir sobre algo que é recomendado nas diretrizes deagências reguladoras como a norte-americana Food and DrugAdministration e a European Medicines Agency, e da Organiza-ção Mundial da Saúde, e é ensinado, aprendido e realizado portoda parte sem provocar muitas dúvidas e discussões. Tem ogrande mérito de passar ao leitor a mensagem de que nomomento de se delinear um ensaio clínico que pelas diretrizesse enquadra em uma situação na qual pode ser proposta aabordagem de não-inferioridade investigadores e patrocinadordevem se perguntar se esta é realmente a única e/ou melhoropção possível.

A proposta defendida pelos italianos, porém, peca por serintransigente e extrema. Eles simplesmente ignoraram em seu

artigo os medicamentos genéricos, embora para que ummedicamento se enquadre nessa categoria tenha que serdemonstrada sua bioequivalência com um medicamento dereferência, o que se consegue por um tipo de ensaio clínicode equivalência. O argumento ético por eles utilizado, porém,também se aplicaria a esses estudos. As considerações dealguns dos leitores do Lancet, apresentadas de forma resumi-da acima, demonstram que o remédio não pode ser tãodrástico quanto proposto, sob o risco de fazer mal ao paciente.

A idéia de que estudos de não-inferioridade e de equiva-lência não são eticamente defensáveis, se adotada por mem-bros da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) eComitês de Ética em Pesquisa (CEPs), pode ter um impactonão desprezível na realização de ensaios clínicos no Brasil,pois a autorização sob o ponto de vista ético é uma condiçãonecessária para que os estudos possam ser iniciados. Dado ogrande número de ensaios clínicos tanto com medicamentosinovadores como genéricos e similares que utilizam desenhosde não-inferioridade e equivalência, esse é um tópico impor-tante a ser discutido pelas pessoas envolvidas e interessadasem pesquisa clínica, não apenas membros de comitês deética, mas também reguladores, investigadores, patrocinado-res de estudos clínicos, e contract research organizations.

Referências1. Garattini S, Bertele V. Non-inferiority trials are unethical because theydisregard patients interests. Lancet. 2007;370(9602):1875-7.2. Gandjour A. The ethics of non-inferiority trials. Lancet.2008;371(9616):895.3. Nunn AJ, Meredith SK, Spigelman MK, Ginsberg AM, Gillespie SH. Theethics of non-inferiority trials. Lancet. 2008;371(9616):895.4. Soliman EZ. The ethics of non-inferiority trials. Lancet.2008;371(9616):895.

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Doutor - Scientist, FCH/IVB/QSS, World Health Organization,Brasília, DF