emprego dos Ácidos graxos de cadeia curta na … · agcc via retal em 04 pacientes com...

i

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

EMPREGO DOS ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA CURTA NA

COLITE DE DERIVAÇÃO FECAL: ESTUDO EM RATOS WISTAR

ARIANO JOSÉ FREITAS DE OLIVEIRA

Natal/RN

2011

ii






TESE APRESENTADA AO PROGRAMA

DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA

SAÚDE, COMO PARTE DOS

REQUESITOS PARA OBTENÇÃO DO

TÍTULO DE DOUTOR

Ariano José Freitas de Oliveira

Orientador: Profa. Dra. Ana Maria de Oliveira Ramos

Natal/RN

2011

iii




Coordenadora: Profa. Dra. Técia de Oliveira Maranhão

Natal/RN

2011

iv






Banca examinadora:

Presidente da Banca: Profa. Dra. Ana Maria de Oliveira Ramos

Membros da Banca

Profa. Dra. Ana Maria de Oliveira Ramos

Prof. Dr. Hélcio de Sousa Maranhão - Membro Interno

Prof. Dr. Irami Araújo Filho - Membro Interno

Profa. Dra. Daurita Darci de Paiva - Membro Externo

Profa. Dra. Maria Goretti Freire de Carvalho - Membro Externo

Natal

v

2011

DEDICATÓRIA

Aos meus pais, Aproniano Martins de Oliveira “in memorian” e Felisbela Freitas de

Oliveira que souberam moldar minha personalidade, definindo o meu caráter, nutrindo

o senso de responsabilidade e comprometimento com o meu futuro, tendo como base

a família e o respeito ao próximo.

A minha esposa, Luciana Mirella Ferreira Lima de Oliveira que, com o seu imenso

amor, soube tolerar minhas inconstâncias de humor, guiando com firmeza o nosso lar

e nosso maior patrimônio: nossos filhos; servindo, ainda, de porto seguro ao meu

coração e a minha alma, muitas vezes angustiada com tantas responsabilidades.

Aos meus filhos, Daniel Victor e Ana Letícia, que souberam compreender as ausências

do pai, sabendo eles que fora eu mesmo quem mais perdeu com essas ausências.

Aos meus irmãos, Aproniano Jr., Adriano, Álisson, Isabela e Isa Maria que, nos

detalhes da vida, souberam me ensinar muito sobre relação interpessoal, fortalecendo

sobremaneira o meu caráter.

vi

AGRADECIMENTOS

Aos pacientes que, no dia a dia de meu trabalho, nutriram em meu ser científico a

necessidade de consolidar hipóteses, viabilizando a melhoria em suas vidas, e o

regresso precoce ao seu leito familiar.

À Profa. Dra. Ana Maria de Oliveira Ramos que, com seu comprometimento,

compreensão, conhecimento e discernimento, soube conduzir com maestria a

evolução deste trabalho.

Ao Prof. Dr. Francisco Edilson Leite Pinto Júnior que gerou, nutriu e perpetuou o olhar

científico em meu ser, sabendo como ninguém me apoiar nos momentos de angústia e

desilusão, bem como abrindo portas que tendiam sempre a se manter fechadas,

permitindo, desta forma, a concretização deste sonho e, acima de tudo, soube me

fazer ver o superficial e enxergar o profundo da vida.

Ao colega Wogelsanger Oliveira Pereira que, com dedicação plena e desprovido de

qualquer interesse, auxiliou na execução do trabalho, ao prover, com seu

conhecimento técnico, a solução utilizada no presente trabalho.

Ao Prof. Dr. José Brandão Neto sempre atencioso, compreensível e atuante na arte de

orientar àqueles que o procuram, com intenções de melhorar o conteúdo e a

adequação do periódico para publicação. Foi de grande valia seus préstimos na

concretização de meus sonhos.

vii

A Profa. Dra. Maria Célia Carvalho Formiga que sempre me auxiliou e orientou nas

questões relacionadas à estatística.

A Syomara Pereira da Costa Melo patologista responsável pela análise de todas as

peças cirúrgicas do trabalho, sempre demonstrando comprometimento e

profissionalismo na execução de seus trabalhos.

À coordenação e aos funcionários do Programa de Pós-graduação em Ciências da

Saúde (PPGCSA) do Centro de Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do

Norte, que nos propiciaram a concretização deste sonho.

viii

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

CD Colite de Derivação Fecal

AGCC Ácidos Graxos de Cadeia Curta

DPO Dia de Pós-Operatório

HE Hematoxilina-Eosina

PNE Polimorfonucleares Eosinófilos

MALT Mucosa-Associated Lymphoid Tissue

(Tecido Linfóide Associado à Mucosa)

5-ASA Ácido Acetil Salicílico

DNA Deoxyribonucleic Acid

(Ácido Desoxirribonucléico)

RNA Ribonucleic Acid

(Ácido Ribonucléico)

RCU Retocolite Ulcerativa

PPGCSA Programa de Pós-graduação em Ciências da

Saúde

x

SUMÁRIO

Dedicatória ..........................................................................................................

Agradecimentos .................................................................................................

Lista de Siglas e abreviaturas ...........................................................................

Resumo ...............................................................................................................

1. INTRODUÇÃO ............................................................................................... 1

2. REVISÃO DE LITERATURA ......................................................................... 3

3. ANEXAÇÃO DO ARTIGO ............................................................................ 16

4. COMENTÁRIOS, CRÍTICAS E SUGESTÕES ............................................. 23

5. APÊNDICE ................................................................................................... 31

6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................ 37

7. ABSTRACT .................................................................................................. 49

xi

RESUMO

Colite de derivação fecal (CD) é um processo inflamatório crônico que acomete

o segmento intestinal desfuncionalizado, após a confecção de colostomia.

Postula-se que a deficiência nutricional do epitélio colônico pela ausência de

ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) seja um dos fatores responsáveis pelo

surgimento da CD e que o emprego deles poderia reverter as alterações

morfológicas da mucosa. O tratamento de eleição para a colite por derivação

fecal (CD) é a reconstrução do trânsito intestinal, embora sejam sugeridas

terapêuticas opcionais empregando enemas. O presente estudo visou estudar

o efeito dos AGCC na atrofia e inflamação de segmentos colônicos excluídos,

antes e depois da instalação da CD. Quarenta ratos Wistar foram divididos em

quatro grupos (n=10 para cada grupo), todos submetidos a colostomia com

exclusão do cólon distal. Nos dois grupos controle instilou-se solução salina

0,9% por via retal (grupos A1 e B1) e nos dois grupos teste (grupos A2 e B2)

AGCC foram instilados por via retal. O grupo A foi submetido a intervenção

profilática, entre o 5º e o 40º dia de pós-operatório (DPO), enquanto o grupo B

foi submetido a intervenção terapêutica a partir o 40º DPO, durante 07 dias.

Secções histológicas coradas com HE foram usadas para análise histológica

da espessura da mucosa do cólon excluído (t de Student com p 0,05). Reação

inflamatória da lâmina própria e mucosa foi quantificada com escores

previamente estabelecidos (teste de Mann Whitney p

recuperação da espessura da mucosa colônica dos animais do grupo B2

(p=0,0001), que, também, apresentou significativa redução da presença de

xii

polimorfonucleares eosinófilos (PNE) na lâmina própria (p=0,0126) e na luz

intestinal (p=0,0256). O Grupo A2 não preveniu a atrofia da mucosa e mostrou

significativo aumento do número de linfócitos (p = 0.0006) e da quantidade de

PNE na lâmina própria da mucosa (p = 0.0022). Concluiu-se que o emprego

terapêutico de AGCC reduz significativamente o número de polimorfonucleares

eosinófilos na parede intestinal e na luz do cólon, e também reverte a atrofia da

mucosa colônica. Entretanto, o emprego profilático dos AGCC não impede o

desenvolvimento da atrofia da mucosa.

Palavras-chave: Colostomia, Ácidos graxos de cadeia curta, Colite de

derivação fecal, Tratamento, Profilaxia

1

1. INTRODUÇÃO

A colostomia é um procedimento amplamente empregado na cirurgia

coloproctológica, sendo indicada para pacientes acometidos por patologias

traumáticas, obstrução intestinal, neoplasias, processos inflamatórios do cólon

terminal, e outras alterações intestinais que demandem o desvio do trânsito1.

Após a confecção de uma colostomia o segmento intestinal desfuncionalizado

passa a apresentar alterações inflamatórias, denominando-se tal entidade

nosológica de colite de derivação fecal (CD)2-5. O quadro clínico da CD é pobre

e, na grande maioria, os pacientes são assintomáticos6,7.

Dentre muitas hipóteses postuladas para explicar o desenvolvimento da

CD pode-se destacar a deficiência nutricional do epitélio colônico pela ausência

de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC)2. A deficiência de AGCC, todavia, é

capaz, não só de modificar o metabolismo dos colonócitos, diminuindo a vida

média das células das criptas colônicas e a espessura da mucosa intestinal do

cólon, como também de alterar a permeabilidade da barreira da mucosa das

células epiteliais8.

O tratamento de eleição para a CD é a reconstrução do trânsito

intestinal, após a qual, a inflamação resolve-se, na maioria dos casos5,7,9-11. No

entanto, alguns pacientes não podem se submeter à reconstrução precoce ou

até mesmo tardiamente, e a esses pacientes, autores têm proposto novas

modalidades de tratamento. Dentre essas modalidades, destaca-se o emprego

dos AGCC no segmento desfuncionalizado. Alguns autores têm postulado que

essa conduta reverte as alterações da CD9,12, embora outros estudos não

tenham obtido o mesmo sucesso com o emprego dos AGCC, o que leva seus

2

autores a questionarem essa forma de tratamento13,14. Não há relato de

avaliações quanto ao efeito profilático dos AGCC na CD.

Diante do impasse exposto, motivamo-nos a testar a hipótese de que o

emprego dos AGCC reverte a atrofia da mucosa e reduz o processo

inflamatório, no coto colônico desfuncionalizado de ratos, além de avaliar sua

ação profilática no surgimento da CD. Considerando, ainda, a importância de

seu emprego nos pacientes impossibilitados de se submeterem a tratamento

definitivo, a reconstrução do trânsito intestinal, justificamos a presente

investigação experimental, multidisciplinar e prospectiva de intervenção.

3

2. REVISÃO DE LITERATURA

2.2 COLITE DE DERIVAÇÃO FECAL

2.2.1 Definições e Aspectos Clínicos

A CD é uma patologia com componente iatrogênico, visto que surge

após um ato médico de desvio do trânsito intestinal. Tem como características

próprias a presença de coto colônico desfuncionalizado e pode ter seu início a

partir do 2º mês da operação (colostomia desfuncionalizante) ou até decorridos

13 anos. A incidência chega próximo a 100% dos pacientes avaliados

prospectivamente, e não há evidência de doença inflamatória pregressa. O

cólon proximal à colostomia não é acometido pela doença e tem na

reconstrução do trânsito a resolução do seu processo10,15-18.

Morson e Dawson, em 197215, descreveram pela primeira vez a CD, cujo

interesse, no entanto, só aumentou a partir de 1981, quando foram descritos,

por Glotzer et al., os achados clínicos e patológicos observados em 10

pacientes submetidos à colostomia desfuncionalizante16.

Posteriormente, alguns estudos foram realizados na tentativa de melhor

se compreenderem os mecanismos que originam a doença, como ela se

comporta e qual a melhor terapia a ser empregada. Dentre esses trabalhos

podemos destacar o de Murray et al., em 198718, que detalhadamente

descreveu os aspectos histopatológicos dessa doença numa peça cirúrgica de

um paciente que havia sido tratado previamente com colostomia devido a

trauma abdominal.

4

A CD pode apresentar-se com sintomas que variam de descarga

mucosa a sangramento e dor retal, tendo relatos, ainda, de tenesmo e diarréia,

porém a grande maioria dos pacientes são assintomáticos6,19-23.

2.2.2 Hipóteses etiopatogênicas

As reais causas envolvidas na gênese da CD são desconhecidas. As

principais hipóteses para explicar a origem da CD são: a estase fecal, o

supercrescimento bacteriano da flora colônica autóctone residual, a invasão do

segmento excluído por organismos patogênicos e a deficiência nutricional do

epitélio colônico caracterizada pela ausência de AGCC no coto colônico

desfuncionalizado2,21,24.

Relacionado à última hipótese, tem-se o trabalho publicado por Harig et

al., em 1989, que relatam terem obtido melhora significativa, empregando

AGCC via retal em 04 pacientes com sintomatologia acentuada9.

2.2.3 Diagnóstico

A avaliação radiológica da CD pode ser feita com a radiografia simples

de abdome, podendo ter como achado a presença de pneumatose intestinal25.

Em exame radiológico com duplo contraste, os achados mais comuns são

pólipos inflamatórios isolados e nodularidade difusa com ulcerações

puntiformes superficiais na mucosa26. Estes últimos achados têm servido de

critério para caracterizar a presença de hiperplasia folicular linfóide, que esteve

presente em 30% dos pacientes que foram estudados por Lechner e cols27.

A cintilografia tem sido citada por alguns autores como um método

auxiliar no diagnóstico da CD, com o emprego de leucócitos marcados com

5

índio111, o qual detectaria a presença de agregados leucocitários nas áreas de

inflamação28.

Os achados endoscópicos estão alterados em 90% dos pacientes3.

Pode-se encontrar mucosa friável e sangrante em 50% deles, podendo, ainda,

nos casos moderados e intensos, evidenciar-se a presença de mucosa muito

hiperemiada e com ulcerações profundas, exibindo tecido de granulação de

permeio6. Korelitz e cols.29, em 1985, constataram a presença de friabilidade

da mucosa, exsudato, nodularidade e lesões aftosas em seus pacientes

examinados por sigmoidoscopia. Harig e cols.9, em 1989, descreveram um

escore de graduação, através de achados endoscópicos na CD: eritema,

granularidade, edema, friabilidade, e erosões da mucosa, foram graduados de

acordo com a intensidade das lesões, ausência de alteração (grau 0),

alterações leves (1), alterações severas (2), criando um índice endoscópico

que variava de 0 a 10.

O diagnóstico da CD permanece, de forma intrínseca, relacionado aos

achados histopatológicos30. Entre os aspectos histopatológicos, encontrados

na CD, salientam-se aqueles descritos por Ma et al., em 1990, após análise de

21 casos de CD. São eles: inflamação crônica moderada com infiltrado

linfoplasmocitário na lâmina própria, congestão vascular, alterações mínimas

na arquitetura das criptas e ligeira diminuição do seu número21. Resultados

obtidos com outros autores corroboram esses achados1,4,10,30-32. Estudo

publicado, recentemente, evidenciou a presença de polimorfonucleares

eosinófilos (PNE) na lâmina própria e no lúmen colônico de crianças com CD32.

Pode, ainda, ser encontrado alteração característica da CD, a hiperplasia

folicular linfóide, com ou sem hiperplasia de centro germinativo, localizada na

6

mucosa e/ou submucosa9,18,21,30,32. Em alguns casos, porém, de modo bem

menos frequente, foram encontrados abscessos nas criptas, inflamação aguda

com infiltrado neutrofílico na lâmina própria e ulcerações9,10,28,33. Tais

alterações, geralmente, foram seguidas por sintomatologia.

Na prática clínica, o diagnóstico da CD é feito sobre três principais

critérios: análise da espessura da mucosa; estudo da participação de células

inflamatórias da lâmina própria e do tecido linfóide associado a mucosa

(Mucosa-Associated Lymphoid Tissue – MALT); e investigação de alterações

dos colonócitos de superfície. A mucosa colônica encontra-se reduzida de

espessura na totalidade dos casos estudados. Consequentemente, esse último

parâmetro é o mais confiável, não apenas pela presença marcante na CD,

como também, pela facilidade de ser avaliado de modo mensurável34.

Pinto Jr et al.11, em 1999, em estudo realizado em ratos submetidos a

colostomia, e consequente CD, evidenciaram que a espessura da mucosa

apresenta redução estatisticamente significativa a partir do 40º dia de pós-

operatório, também sendo demonstrado que a hiperplasia folicular linfóide

atinge seu ápice no 70º dia de pós-operatório.

O diagnóstico anatomopatológico diferencial da CD é feito com a doença

de Crohn, com a colite ulcerativa idiopática e com a colite pseudomembranosa.

No entanto, esse diagnóstico é difícil, especialmente, naqueles pacientes que

apresentam CD e que têm Colite Ulcerativa ou Doença de Crohn pré-

existentes35. Estudo publicado, em 1999, por Lim et al.36 aventou a hipótese de

a CD ser fator predisponente ao surgimento de retocolite ulcerativa idiopática,

seja através da sensibilização de leucócitos no cólon desfuncionalizado e sua

posterior agressão ao endotélio do cólon funcional, seja a partir do estímulo ao

7

surgimento de auto-anticorpos anti-colônicos. Observaram, ainda, que a ação

terapêutica dos AGCC, encontrada neste estudo, reduziria essa possibilidade

de evolução da doença. Este fato torna, ainda, mais difícil o diagnóstico

diferencial entre estas duas patologias.

2.2.4 Tratamento

O tratamento de eleição para a CD é a reconstrução do trânsito

intestinal, após a qual a inflamação resolve-se na maioria dos casos2,10,16,17.

Como a CD é muito semelhante, clinicamente, à colite ulcerativa, a

reconstrução do trânsito termina sendo postergada e, em alguns casos

específicos, nem mesmo sendo restabelecida. Nessas situações, o emprego de

terapias transretais foi aventado, como a utilização de corticóides e ácido

salicílico (5-ASA), na tentativa de controlar a sintomatologia desses

pacientes37,38.

Dentre as terapias alternativas à reconstrução do trânsito, destaca-se o

emprego de AGCC, topicamente, através de enemas. Harig et al.9 submeteram

04 pacientes com CD a enemas de AGCC, no cólon desfuncionalizado, e

perceberam reversão clínica, endoscópica e histopatológica das alterações

encontradas previamente. Observaram, ainda, piora clínica quando da

interrupção do tratamento ou substituição da solução de AGCC por solução

salina. Kiely et al.12; a partir da infusão tópica de AGCC perceberam a remissão

clínica e a melhora endoscópica e histopatológica em 03 de 05 pacientes

estudados.

Estudos recentemente publicados observaram resultados que ratificam

as ações dos AGCC na reversão da CD. Inicialmente Sengupta e cols39, em

8

2001, evidenciaram que ratos submetidos a dieta livre de fibras apresentavam

atrofia intestinal, simulando CD, e que o uso tópico de butirato acarretou

aumento da celularidade na cripta colônica, elevação no número de mitoses e

consequente proliferação celular com reversão da atrofia. Posteriromente,

Oliveira-Neto e Aguilar-Nascimento infundiram solução contendo fibras no

cólon desfuncionalizado de 11 pacientes e observaram significante diminuição

no grau da CD, como também, aumento significativo na profundidade das

criptas. Como os AGCC derivam da degradação das fibras no lúmen intestinal,

após ação de bactérias anaeróbicas, esses achados sugerem que os AGCC

foram os responsáveis pela ação direta no epitélio colônico40. Entretanto,

estudos não obtiveram o mesmo sucesso com o emprego tópico de AGCC, e

seus autores questionam essa forma de tratamento.

Em 1991, Guillemot et al.13 publicaram estudo com 13 pacientes em que

observaram a não existência de diferenças estatisticamente significantes entre

o uso de AGCC e solução salina fisiológica. Schauber et al.14, posteriormente,

publicaram resultados de um estudo que avaliou, inicialmente, 09 pacientes,

tendo apenas 07 finalizado o protocolo. Todos haviam sido colostomizados por

apresentarem doença inflamatória intestinal, e não se observou nenhuma

diferença endoscópica ou bacteriológica significante entre o grupo controle e o

que utilizou AGCC, corroborando os achados de Guillemot.

2.3 ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA CURTA

Os AGCC, também chamados de ácidos voláteis, são ácidos orgânicos

cuja composição vai de um a seis carbonos e constituem os principais ânions

do conteúdo colônico (60 a 150 mmol/l)41. Os AGCC colônicos decorrem da

9

degradação bacteriana de polissacarídeos, oligossacarídeos, proteínas,

peptídeos e precursores da glicoproteína advindos da dieta42,43. O acetato, o

propionato e o butirato são responsáveis por 90 a 95% dos AGCC formados,

na seguinte relação molar 60:25:15, respectivamente; os restantes 5% a 10%

são representados pelo isobutirato, valerato, isovalerato e caproato2,25,41.

2.3.1 Histórico

Brieger, em 1878, fez a primeira observação da presença de AGCC em

fezes humanas44. Em 1912, Bahrdt sugeriu que esses ácidos pudessem

influenciar na absorção intestinal45. Grove, em 1929, demonstrou a relação

entre dieta e a presença de AGGC na luz do cólon46. Leegwater et al., em

1974, associaram a deficiência de AGCC à presença de diarréia, em estudo

efetivado em ratos47. Em 1980, Roediger evidenciou que o epitélio colônico

humano depende dos AGCC como fonte energética e que, na cirurgia de

derivação do trânsito intestinal, o segmento desfuncionalizado sofre um

processo inflamatório ocasionado pela deficiência de AGCC48,49. Neste mesmo

ano, Rupin et al. realizaram estudos sobre a absorção e metabolismo dos

AGCC50.

2.3.2 Produção, Absorção e Metabolismo

Vários fatores determinam a produção diária de AGCC. Dentre eles

temos o número e o tipo de microflora presente no cólon, o tipo de substrato e

o tempo do trânsito intestinal51,52. São produzidos de 100 a 200mM de AGCC

no cólon humano, diariamente52. Como o quantitativo bacteriano, a

fermentação e a proliferação são maiores no cólon proximal53, estima-se que

10

70 a 140mM sejam produzidos neste segmento intestinal, caindo para 20 a

70mM no cólon distal52,54, desta maneira, o pH é menor no cólon proximal e

tende a aumentar no distal.

No que concerne ao tipo de substrato, os componentes alimentares não

digeríveis são fontes potenciais para a fermentação anaeróbica, desencadeada

pela microflora colônica, visto que são resistentes à hidrólise e à digestão no

estômago e no intestino delgado, tornando factível sua fermentação quando

adentram o cólon. Sendo assim, os carboidratos têm, quantitativamente, o

papel mais importante na formação de AGCC54.

Acredita-se que, quanto ao tempo do trânsito intestinal, tempo maior que

50 horas pode comprometer a produção e captação de AGCC, em especial do

butirato54.

Os AGCC são absorvidos no cólon em quase sua totalidade, sendo

excretados apenas 5 a 10% nas fezes50,55. Dois mecanismos de absorção são

propostos: a difusão passiva, responsável por aproximadamente 60% da

absorção, é o caso dos AGCC protonados que são lipossolúveis e facilmente

se difundem através da membrana celular52 e, a troca iônica, que ocorre nas

vesículas de membrana do colonócito, com a intervenção de trocadores de

ânion, onde os AGCC ionizados são captados. Juntamente a essa absorção,

os AGCC carreiam água, sódio e potássio, promovendo, ainda, aumento na

concentração luminal de bicarbonato52,56.

Os níveis de AGCC na corrente sanguínea são baixos, geralmente, só o

acetato apresenta níveis significantes54. Outros autores conseguiram verificar

baixos níveis de butirato (2,2 a 3,9 mol/L) e propionato (4,5 a 6,6 mol/L) no

soro de humanos57.

11

Uma vez que os AGCC são absorvidos pelo colonócito, podem ser

metabolizados de várias formas e uma delas, localmente, como combustível

para as células epiteliais da mucosa intestinal, em colonócitos humanos

isolados, tem sido demonstrado que mais de 70% das necessidades

energéticas advêm da oxidação dos AGCC, em especial, do butirato, sendo

esse a principal fonte energética48. Esse valor não difere muito dos 80%

observados nos colonócitos dos ratos49,58. O butirato é usado

preferencialmente ao propionato e acetato numa proporção de 90: 30: 50,

respectivamente52; sendo, também, preferível à glicose e/ou à glutamina

fornecidas pela corrente sanguínea48,59. A dependência do cólon em relação à

oxidação dos AGCC aumenta do cecum para o reto, podendo ser importante

na patogênese de colites60. O acetato e o propionato são menos avidamente

metabolizados, localmente, sendo transportados ao fígado48.

O propionato é substrato para gliconeogênese hepática61. Tem sido,

também, relacionado à inibição da síntese de colesterol no tecido hepático.

Assim, o efeito das fibras na redução do colesterol, pode ser secundário à

produção de propionato no cólon62,63.

O acetato é rapidamente absorvido no cólon, e utilizado na síntese de

colesterol, ácidos graxos de cadeia longa, glutamato e beta-hidroxibutirato61.

2.3.3 Funções dos AGCC

Além da função de nutriente do epitélio colônico, o papel dos AGCC se

expandiu e inclui o de modulador do pH colônico e intracelular, do volume

celular, e de outras funções associadas com íon de transporte e, ainda, o de

regulador da diferenciação, proliferação, e expressão gênica52,64-66.

12

Os AGCC exercem efeitos tróficos sobre o intestino grosso, através do

contato direto dos ácidos com a mucosa colônica67. Esse trofismo ocorre de

maneira transmural, devendo-se não somente ao aumento da área de

superfície e da proliferação celular da mucosa, mas também, ao estímulo na

síntese de DNA, RNA e proteínas64. Os mecanismos de trofismo colônico

ocorrem por aumento na oxigenação energética, estímulo do fluxo na

microcirculação sanguínea por dilatação das artérias de resistência, produção

de hormônios enterotróficos e estímulo do sistema nervoso entérico. O

aumento do fluxo sanguíneo na parede do cólon atrófico facilita e promove o

crescimento em todas as camadas da parede intestinal67-69.

Os AGCC diminuem a absorção de amônia, através da diminuição do

pH, efeito este que poderá ter implicações importantes em pacientes com

encefalopatia hepática e insuficiência renal70.

Ramakrishna & Mathan, em 1993, relataram que o suprimento luminal

de AGCC restaurou a absorção aquosa basal em pacientes com diarréia

aquosa71. Bowling et al., em 1993, informaram que a infusão direta de AGCC

no ceco reverte a secreção fluida, composta por água e eletrólitos, visualizada

durante terapia com nutrição enteral72. Esses fatos revelam as ações dos

AGCC no balanço hídrico e eletrolítico.

Nightingale et al., em 1992, revelaram que pacientes com intestino curto

e cólon preservado tinham menor necessidade de reposição endovenosa de

eletrólitos e calorias do que pacientes sem o cólon73. Hove e Mortensen, em

1995, demonstram que as concentrações de AGCC não se alteram até que

uma extensão superior a 80% do cólon seja ressecada65. Evidencia-se, nesses

13

relatos, a importância do cólon e da produção de AGCC nos pacientes

submetidos a ressecções intestinais extensas.

Rolandelli et al., em estudos experimentais, observaram estímulo à

produção de hidroxiprolina, cicatrização histológica de colite experimental,

aumento da pressão de ruptura de anastomoses e redução de colagenólise, a

partir do fornecimento de AGCC diretamente na mucosa ou indiretamente

através da pectina como precursor74,75. Aguilar-Nascimento, em obstrução

intestinal experimental, seguida de ressecção colônica com anastomose

primária, teve resultados similares76.

2.3.4 Relação dos AGCC com afecções colorretais

Além dos efeitos atribuídos aos AGCC junto a CD, conforme discorrido

anteriormente, eles apresentam relação direta com várias outras afecções

colorretais, como podemos observar abaixo.

Em colonócitos isolados de paciente com colite ulcerativa(RCU), estudo

recente revelou ação inibitória na oxidação do butirato, atividade essa mais

acentuada no cólon distal77. Esses dados sugerem que a RCU pode ter sua

gênese na deficiência nutricional. Roediger et al.78 evidenciaram elevação

significativa na produção de sulforetos que podem interagir com coenzima A,

bloqueando a desidrogenase de AGCC, comprometendo o metabolismo do

butirato. Foi aventado que AGCC podem modificar a resposta imunológica e

inflamatória, em especial, a partir da ação do propionato que acarretaria a

ativação de leucócitos polimorfonucleares, podendo ter efeito sobre a

inflamação da RCU79. Estudos abertos avaliaram a utilização de enemas de

AGCC, em pacientes com tratamento refratário a 5-ASA e corticóide, ou sem

14

tratamento prévio para RCU, e obtiveram como resultado a melhora clínica,

endoscópica e histológica, desses pacientes80-82. No entanto, Breuer et al.83

analisaram o emprego de enemas de AGCC em 91 pacientes com RCU, a

partir de um ensaio clínico randomizado controlado multicêntrico e duplo-cego,

e observaram que, apesar da melhora clínica e histológica, não houve

diferenças estatisticamente significantes quando comparado ao grupo controle.

A reconstrução do trânsito intestinal tem, na fístula digestiva, o seu

maior entrave, visto que essa é a complicação que mais eleva a

morbi/mortalidade nos pacientes que necessitam ser submetidos a tal

procedimento. Pearce et al.84 evidenciaram maior incidência de fístulas quando

o intervalo de tempo, para se restabelecer o trânsito intestinal, foi maior que 06

meses. A infusão de AGCC, através de enemas, facilitou o processo cicatricial

e aumentou a resistência das anastomoses74,76. Possíveis mecanismos

responsáveis por esse efeito foram relatados por Jönsson et al.85: a

proliferação celular da mucosa colônica e a aceleração da maturação do

colágeno.

Pacientes submetidos a proctocolectomia total reconstroem o trânsito

através da confecção de bolsa ileal, que tende a apresentar processo

inflamatório, em até 44% dos casos86, denominado bolsite. Estudos publicados,

recentemente, verificaram concentrações menores de AGCC em pacientes

com inflamação ativa, que em pacientes assintomáticos87,88. Porém não há

evidência científica de que se recomende o uso de AGCC em pacientes com

bolsite.

Neut et al. referem que a atrofia da mucosa colônica com perda de sua

integridade, vista na CD, poderia predispor à translocação bacteriana ao

15

interferir na imunidade local, modificando, quantitativamente e qualitativamente,

a flora bacteriana autóctone24. Translocação bacteriana não foi observada nos

resultados apresentados por Pinto Jr. et al., tendo como provável fator de

prevenção, o espessamento do muco intestinal no segmento desfuncionalizado

dos animais colostomizados89.

Dietas ricas em fibra podem reduzir a incidência de câncer de cólon. O

mecanismo exato não está definido, mas acredita-se que seja através dos

AGCC66. McIntyre et al.90 constataram que a fermentação de farelo de trigo

proporciona uma maior concentração de butirato no cólon distal que fibras

solúveis (goma guar e farelo de aveia), apesar destas serem altamente

fermentáveis. Observaram, ainda, que o uso de carcinogênico dimetilhidrazine,

em ratos, proporcionou uma incidência maior de câncer de cólon naqueles

submetidos a dieta com fibras solúveis que naqueles que se alimentaram com

farelo de trigo, mostrando relação direta com a concentração do butirato no

cólon distal. Em pacientes com pólipos adenomatosos ou câncer, a relação

entre a concentração fecal de butirato/AGCC totais está diminuída em relação

a indivíduos normais, enquanto, entre acetato/AGCC totais a relação está

aumentada91. Os AGCC atuam na prevenção do câncer de cólon de forma

variada seja através da indução de apoptose92, da inibição da proliferação com

estímulo à diferenciação das células cancerosa93, ou alteração na adesão

celular94.

16

3. ANEXAÇÃO

Periódico: CLINICS

ISSN: 1807-5932

Qualis: B1

Fator de impacto: 1,591

23

4. COMENTÁRIOS, CRÍTICAS E SUGESTÕES

Diante das adversidades enfrentadas no exercício diário da profissão,

acreditamos ser de fundamental importância a observação clínica, evento que

proporciona ao profissional a sensibilidade de captar a informação e buscar na

literatura a melhor propedêutica a ser utilizada. E, fundamentalmente, quando

não houver resposta adequada, o profissional, nesse momento, deve se

inebriar da dúvida e aguçar a curiosidade em busca de um novo caminho,

usando como meio a pesquisa científica.

Foi imbuído desse espírito que, a partir da paciente, M.S.S. 26 anos,

colostomizada há aproximadamente 01 ano, devido obstrução intestinal, de

causa desconhecida, idealizamos uma linha de pesquisa, na busca de

respostas a uma doença pouco conhecida e de condutas imprecisas. A referida

paciente apresentou sangramento e tenesmo, durante o período de internação,

para reconstrução do trânsito intestinal, razão pela qual optamos por não o

reconstruir, e investigar melhor a doença de base. Colonoscopia foi realizada e

demonstrou processo inflamatório sem características específicas, com

resultado anátomo-patológico de colite inespecífica. Após análise na literatura

e revisão da lâmina, chegamos à conclusão de que se tratava de CD.

Inicialmente, procuramos criar um modelo experimental de CD, no intuito

de identificar as principais alterações anátomo-patológicas, bem como

estabelecer o tempo de surgimento dessas alterações, utilizando para tanto

ratos Wistar. A análise inicial serviu como defesa de dissertação de mestrado

do professor Dr. Francisco Edilson Leite Pinto Júnior, em 1998, de cujo

processo participamos. Geramos 02 artigos (‘Colite de derivação fecal’ e

24

‘Repercussões histopatológicas da colostomia no coto colônico distal

desfuncionalizado: estudo experimental em ratos’), publicados na Revista do

Colégio Brasileiro de Cirurgiões.

Posteriormente, em 2007, apresentamos, no Congresso Brasileiro de

Cirurgia, análise inicial do presente trabalho. Simultaneamente, publicamos

artigo na Acta Cirúrgica Brasileira “Bacterial translocation in rats nonfunctioning

diverted distal colon”. Trabalho que foi conclusão da Tese de Doutorado do

Prof. Francisco Edilson Leite, do qual participamos como co-autor.

O presente trabalho tem, pois, como modelo proposto um estudo

experimental prospectivo, analítico do tipo intervenção, tendo como perspectiva

final a precisão e posterior reprodutibilidade em ensaio clínico humano. O

animal utilizado, rato Wistar, mimetiza a anatomia e fisiologia do trato digestivo

humano, além de apresentar características ideais de uma cobaia: resistência,

fácil acomodação e baixo custo de manutenção.

Tínhamos como objetivos iniciais a avaliação da ação terapêutica dos

AGCC na reversão da CD, em bases microscópicas, analisando a espessura

da mucosa e a celularidade presente no lúmen e na parede intestinal, visto

que, na literatura, encontramos controvérsias e trabalhos realizados sem

metodologia adequada. Observamos, ainda, a ação profilática dos AGCC, fato

ainda não relatado na literatura, com exceção do trabalho publicado por Harig

et al. em 19899, que relata dois pacientes com CD, submetidos a tratamento

com AGCC, os quais, posteriormente à melhora, permaneceram com remissão

da doença, a partir do uso de AGCC 02 vezes por semana, fato que nos

motivou a utilizar essa mesma metodologia de avaliação quanto à profilaxia.

25

Algumas mudanças aconteceram no curso do trabalho. Começamos

com 02 grupos pilotos de 05 animais cada para melhor definir o método de

tratamento a ser empregado, se infusões únicas diárias por 14 dias ou duas

infusões diárias por período de 07 dias, e os resultados obtidos inicialmente

foram francamente favoráveis ao segundo grupo.

Houve morte de um animal, do grupo B1, causa desconhecida, antes de

iniciar a infusão da solução. Diante da limitação de cobaias e, após discussão

com estatística, tendo em visto não haver comprometimento nos resultados

finais, ficou decidida a não inclusão de novo animal.

Como foi alertado, certa vez, por um “Pequeno Príncipe”95 de que é

preciso duas ou três larvas, para vermos o vôo das borboletas, vale, portanto,

ressaltar as várias dificuldades encontradas na execução do trabalho que

interferiram no tempo, inicialmente, proposto para conclusão do presente

estudo. Dentre elas, podemos destacar a manipulação da solução de AGCC, a

falta de incentivos à pesquisa e a não integração entre as áreas temáticas

envolvidas, que dificultaram a dinâmica.

Inicialmente, buscamos a manipulação da solução na Faculdade de

Farmácia, mas não fomos atendidos em nossos anseios e muitas dificuldades

foram impostas, como: a falta de reagentes e a não disponibilidade de tempo.

Encontramos no laboratório de bioquímica, do Departamento de Biociências, o

devido acolhimento, porém faltavam componentes da solução e havia déficit

em outros insumos. Por falta de investimentos, tivemos que adquirir, com

recursos próprios, componentes da solução para dinamizar e viabilizar o

projeto. A falta de estímulo financeiro à pesquisa nos fez enfrentar dificuldades,

ainda, com os animais envolvidos. O biotério da Cirurgia Experimental Prof.

26

Travassos Sarinho não tinha cobaias suficientes, e o outro biotério do

Departamento de Biociências da UFRN não tinha como disponibilizá-los, pois

alguns animais haviam morrido por doença infecciosa questionável e os

poucos existentes estavam comprometidos com outro estudo. Tivemos que

aguardar a reprodução das matrizes do Biotério da Cirurgia Experimental. O

custo de manutenção dos animais, como alimentação, foi todo efetivado pelo

pesquisador.

Outro fato relevante foi a dificuldade para publicação em periódico no

exterior, além do destrato recebido, conforme relato a seguir. Sabemos que

nenhum programa de pós-graduação sobrevive sem publicações em periódicos

internacionais, no entanto, chegamos a passar 01 ano e 05 meses,

aguardando resposta de um periódico específico que, embora, inicialmente,

tenha demonstrado interesse, tendo inclusive solicitado o nome de dois

avaliadores externos, que participavam de nossa referência bibliográfica, para

analisarem o estudo em questão. Não obtivemos, porém, resposta, após várias

mensagens ao editor chefe. E como precisávamos dinamizar a publicação,

solicitamos o cancelamento da submissão. Qual não foi nossa surpresa, após a

solicitação desse cancelamento, recebemos notificação de que não haviam

respondido anteriormente por falhas na comunicação eletrônica, usando

argumentos equivocados e sem contextualização, em relação ao nosso

trabalho.

Acreditamos que, para o fortalecimento da pesquisa em nosso País,

precisamos qualificar todas as esferas da pesquisa, não apenas no estímulo

aos novos pesquisadores, na busca incessante por melhorias nos programas

de pós-graduação, na publicação em periódicos de qualidade, mas também na

27

ponta da pesquisa, que são os periódicos. Necessitamos de periódicos

nacionais que tenham melhor qualidade e, para isso, faz-se necessária a

publicação de bons artigos. Os programas nacionais de pós-graduação

deveriam ter em suas diretrizes a obrigatoriedade de que parte da publicação

qualificada fosse feita em periódicos nacionais e não, apenas, os projetos de

baixo padrão. Não podemos ser exportadores apenas de matéria prima,

nossos artigos qualificados; precisamos sim exportar o produto industrializado,

nossos excelentes artigos já publicados em periódicos nacionais de alto

impacto. Portanto, fica a sugestão de o programa de pós-graduação começar a

idealizar a criação de sua própria revista, talvez até em conjunto com outros

programas de pós-graduação do nosso país.

Ao longo desses últimos anos, tivemos a grata oportunidade de

presenciarmos a eficácia da multidisciplinaridade, implantada nas linhas de

pesquisa e moldadas durante as sessões de Ciclo de Debates do Programa,

reduzindo distâncias entre áreas distintas, porém com objetivos afins,

propiciando a congregação do conhecimento específico, transformando-o em

peça única, moldável ao desenvolvimento de uma pesquisa mais dinâmica,

sólida e compreensível em todas as suas esferas, tendo como objetivo o

crescimento pleno do saber. Mas acreditamos que uma maior aproximação do

PPGCSA aos alunos permitiria que, não apenas um orientador, mas um

colegiado auxiliasse no delineamento e na publicação da produção científica,

dando maior qualidade e agilidade ao estudo. Afinal, como diz Saint Exupéry:

“A grandeza de uma profissão talvez seja antes de tudo unir os homens; pois

só há um luxo verdadeiro, o das relações humanas96.

28

Acreditamos ser necessária uma maior abertura do meio científico

acadêmico ao profissional que lida no cotidiano da prática clínica, permitindo

uma adequada acessibilidade deste a programas de pós-graduação, inclusive

com políticas internas, nesses programas, intencionando atrair tais

profissionais, favorecendo não apenas o seu crescimento através da

compreensão de suas ações no cotidiano, com visão crítica apurada, mas,

fundamentalmente, permitindo-lhe trazer suas dúvidas e dificuldades diárias,

além de sua experiência no exercício da profissão, propiciando a busca por

respostas que, realmente, tenham empregabilidade na dinâmica diária da

prestação de serviços à comunidade. É preciso evitar o corriqueiro

direcionamento de vagas a profissionais que se encontram inseridos no meio

acadêmico, próximos aos seus mestres que, na sua grande maioria, são os

orientadores dos programas de pós-graduação e que, às vezes, por se

dedicarem ao mundo acadêmico não possuem a experiência prática

necessária para colher as reais necessidades da população.

Já no que se refere à pesquisa em questão, a sua grande relevância é

que o uso terapêutico dos AGCC exerceu um efeito significante na regressão

da atrofia e na redução de PNE na luz intestinal e na lâmina própria da mucosa

colônica, pouco interferindo na intensidade da hiperplasia do MALT, o que

beneficiaria a imunidade local do cólon desfuncionalizado. Este último fato não

havia sido citado, anteriormente, na literatura. Em contrapartida, os AGCC não

foram efetivos, quando empregados na profilaxia da CD, não impedindo a

atrofia da mucosa no 40º DPO. Vale salientar que a análise sobre a ação

profilática dos AGCC na CD, não havia sido registrada, ainda, na literatura.

29

Este é um artigo original que evidenciou a importância nutricional dos

AGCC para o cólon desfuncinalizado, podendo abreviar o tempo de internação

dos pacientes colostomizados que apresentam sintomatologia importante,

como também, reduzir potenciais complicações inerentes à reconstrução do

trânsito intestinal, propiciando um melhor manuseio pré-operatório desses

pacientes, o que seria de grande valia para a prática clínica e para a

comunidade científica.

Pretendemos estender a pesquisa a um ensaio clínico em pacientes

colostomizados e que necessitam reconstruir o trânsito, com o objetivo de

observarmos diferenças na incidência de complicações e no tempo de

internamento dos pacientes submetidos a tal metodologia de tratamento em

relação aos pacientes sem intervenção. Intencionamos, também, avaliar melhor

a ação profilática, com aplicações diárias, visando reduzir o tempo de

permanência desses pacientes com a colostomia.

Como aluno integrante do PPGCSA, obtive um crescimento exponencial

no meu conhecimento específico, na área proposta para o estudo em questão,

mas acredito que o mais importante foi a percepção dessa realidade e a

participação em um contexto científico, desde o início, através das disciplinas

cursadas em que aprendi a analisar um trabalho científico, encontrando seu

real valor e aplicabilidade, fato que, ao sair da graduação e posteriormente da

residência em Cirurgia Geral, não havia compreendido. Daí o grande valor de

trazer o profissional da prática para o mundo científico e não apenas levar

àquele o conhecimento trabalhado na pesquisa, visto que ele não tem potencial

de discernir sobre a qualidade e a aplicabilidade clínica do conteúdo científico.

Aprendi, também, o quanto a integração das idéias de várias áreas, em busca

30

de um objetivo comum, aperfeiçoa a idéia central, potencializando o

conhecimento, e tornando-o mais consistente e fácil de absorver.

Esperamos poder contribuir na orientação de projetos futuros, pois tem

razão quem disse: “ambição e conquista, sem contribuição, não tem

significado”, e inserir, gradualmente, o pensamento científico no meio em que

nos encontramos, o da prática clínica diária, acolhendo as dúvidas e

propiciando meios, no intuito de obtermos as devidas respostas.

31

5. APÊNDICE

37

6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Haque S, West AB. Diversion colitis – 20 years a-growing. J Clin

Gastorenterol 1992; 15:281-3.

2. Agarwal VP, Schimmel EM. Diversion colitis: a nutritional deficiency

syndrome? Nutr Rev 1989; 47:257-61.

3. Roe AM, Warren BF, Brodribb AJ, Brown C. Diversion colitis and

involution of the defunctioned anorectum. Gut 1993; 34:382-5.

4. Bosshardt RT, Abel ME. Proctitis following fecal diversion. Dis Colon

Rectum 1984; 27:605-7.

5. Cayla JM, Lab JP, Gouffier E. La colite de diversion. Gastroenterol Clin

Biol 1995; 19:685-8.

6. Haas PA, Fox TA, Szilagy EJ. Endoscopic examination of the colon and

rectum distal to a colostomy. Am J Gastroenterol 1990; 85:850-4.

7. Ferguson CM, Siegel RJ. A prospective evaluation of diversion colitis.

Am Surg 1991; 57:46-9.

8. Roediger WE. The starved colon - Diminished mucosal nutrition,

diminished absorption, and colitis. Dis Colon Rectum 1990; 33:858-62.

9. Harig JM, Soergel KH, Komorowski RA, Wood CM. Treatment of

diversion colitis with short-chain-fatty acid irrigation. N Engl J Med 1989;

320: 23-8.

10. Komorowski RA. Histologic spectrum of diversion colitis. Am J Surg Path

1990; 14:548-54.

38

11. Pinto Jr FEL, Oliveira AJF, Medeiros KF, Ramos AMO, Ramos CCO,

Medeiros AC. Repercussões histopatológicas da colostomia no coto

colônico distal desfuncionalizado: estudo experimental em ratos. Rev Col

Bras Cir. 1999; 26:327-33.

12. Kiely EM, Ajayi NA, Wheeler RA, Malone M. Diversion procto-colitis:

response to treatment with short-chain fatty acids. J Pediatr Surg 2001;

36:1514-7.

13. Guillemot F, Colombel JF, Neut C, Verplanck N, Lecomte M, Romond C,

Paris JC, Cortot A. Treatment of diversion colitis by short-chain fatty

acids. Dis Colon Rectum 1991; 34:861-4.

14. Schauber J, Bark T, Jaramillo E, Katouli M, Sandstedt B, Svenberg T.

Local short-chain fatty acids supplementation without beneficial effect on

inflammation in excluded rectum. Scand J Gastroenterol 2000; 35:184-9.

15. Morson BC, Dawson IMP. Gastrointestinal Pathology. 1st ed. London:

Blackwell Scientific; 1972. p. 485.

16. Glotzer DJ, Glick ME, Goldman H. Proctitis and colitis following diversion

of the fecal stream. Gastroenterology 1981; 80(3): 438-41.

17. Korelitz BI, Cheskin LJ, Sohn N, Sommers SC. Proctitis after fecal

diversion in crohn's disease and its elimination with reanastomosis:

implications for surgical management. Report of four cases.

Gastroenterology 1984; 87:710-3.

18. Murray FE, O’Brien MJ, Birkett DH, Kennedy SM, LaMont JT. Diversion

colitis. Pathologic findings in a resected sigmoid colon and rectum.


39

19. Ona FV, Boger JN. Rectal bleeding due to diversion colitis. Am J

Gastroenterol 1985; 80:40-1.

20. Bories C, Miazza B, Galian A, Hautefeuille P, Madesclaire G, Lavergne

A, et al. Idiopathic chronic watery diarrhea from excluded rectosigmoid

with goblet cell hyperplasia cured by restoration of large bowel continuity.

Dig Dis Sci 1986; 31:769-72.

21. Ma CK, Gottlieb C, Haas PA. Diversion colitis: a clinicopathologic study

of 21 cases. Hum Pathol 1990; 21:429-36.

22. Ferguson CM, Siegel RJ - A prospective evaluation of diversion colitis.

Am Surg 1991; 57:46-9.

23. Edwards CM, George B, Warren B. Diversion colitis: new light through

old windows. Histopathology 1999; 34:1-5.

24. Neut C, Colombel JF, Guillemot F, Cortot A, Gower P, Quandalle P, et al.

Impaired bacterial flora in human excluded colon. Gut 1989; 30:1094-8.

25. Lu ES, Lin T, Harms BL, Gaumnitz EA, Singaram C. A severe case of

diversion colitis with large ulcerations. Am J Gastroenterol 1995;

90:1508-10.

26. Scott RL, Pinstein ML. Diversion colitis demonstrated by double-contrast

barium enema. Am J Roentgenol 1984; 143:767-8.

27. Lechner GL, Frank W, Jantsch H, Pichler W, Hall DA, Waneck R, et al.

Lymphoid follicular hyperplasia in excluded colonic segments: a

radiologic sign of diversion colitis. Radiology 1990; 176:135-6.

40

28. Stein DT, Paldi JH, Goodwin DA. In-111 leukocyte scan in "diversion

colitis". Clinical Nuclear Medicine 1983; 8:1-2.

29. Korelitz BI, Cheskin LJ, Sohn N, Sommers SC. The fate of the rectal

segment after diversion of the fecal stream in crohn's diseases: its

implications for surgical management. J Clin Gastroenterol 1985; 7:37-

43.

30. Yeong ML, Bethwaite PB, Prasad J, Isbister WH. Lymphoid follicular

hyperplasia - a distinctive feature of diversion colitis. Histopathology

1991; 19:55-61.

31. Geraghty JM, Talbot IC. Diversion colitis: histological features in the

colon and rectum after defunctioning colostomy. Gut 1991; 32:1020-3.

32. Haque S, Eisen RN, West AB. The morphologic features of diversion

colitis: studies of a pediatric population with no other disease of the

intestinal mucosa. Hum Pathol 1993; 24:211-9.

33. Geraghty JM, Charles AK. Aphthoid ulceration in diversion colitis.

Histopathology 1994; 24:395-7.

34. Keli E, Bouchoucha M, Devroede G, Carnot F, Ohrant T, Cugnenc PH.

Diversion-related experimental colitis in rats. Dis Colon Rectum 1997;

40:222-8.

35. Yantiss RK, Odze RD. Diagnostic difficulties in inflammatory bowel

disease pathology. Histopathology 2006; 48:116-32.

36. Lim AG, Langmead FL, Feakins RM, Rampton DS. Diversion colitis: a

trigger for ulcerative colitis in the in-stream colon? Gut 1999; 44:279-82.

41

37. Triantafillidis JK, Nicolakis D, Mountaneas G, Pomonis E. Treatment of

diversion colitis with 5-aminosalicylic acid enemas: comparison with

betamethasone enemas. Am J Gastroenterol 1991; 86:1552-3.

38. Tripodi J; Gorcey S; Burakoff R. A case of diversion colitis treated with 5-

aminosalicylic acid enemas. Am J Gastroenterol 1992; 87:645-7.

39. Sengupta S, Tang CL, Wong CS, Tjandra JJ, Gibson PR. Colonic

epithelial atrophy induced by a fiber-free diet in rats is reversed by

minimal amounts of luminal butyrate, but only in the short term. ANZ J

Surg 2002; 72:871-6.

40. Oliveira-Neto JP, Aguilar-Nascimento JE. Intraluminal irrigation with

fibers improves mucosal inflammation and atrophy in diversion colitis.

Nutrition 2004; 20:197-9.

41. Rowe WA, Bayless TM. Colonic short-chain fatty acids: fuel from the

lumen? Gastroenterology 1992; 103: 336-8.

42. Cummings JH. Fermentation in the human large intestine: evidence and

implications for health. Lancet 1983; 1:1206-9.

43. Ambroze WL, Pemberton JH, Phillips SF, Bell AM, Haddad AC. Fecal

short-chain fatty acid concentrations and effect on ileal pouch function.

Dis Colon Rectum 1993; 36: 235-9.

44. Brieger L. Ueber die fluchtigen Bestandtheile der menschlichen

Excremente. J Prakt Chem 1878; 17:124-38.

45. Bahrdt H, Bamberg K. Untersuchungen uber die Pathogenese der

Verdauungstorung im Sauglingsalter. Tierversuche uber die Wirkung

42

nieder organischer Sauren auf die Peristaltik. Z Kinderheil 1912; 3:322-

49.

46. Grove EW, Olmsted WH, Koenig K. The effect of diet and catharsis on

the lower volatile fatty acids in stools of normal men. J Biol Chem 1929;

85:115-26.

47. Leegwater DC, de Groot AP, van Kalmthout-Kuyper M. The aetiology of

caecal enlargement in the rat. Fd Cosmet Toxicol 1974; 12:687-97.

48. Roediger WE. Role of anaerobic bacteria in the metabolic welfare of the

colonic mucosa in man. Gut 1980; 21:793-8.

49. Roediger WE. The colonic epithelium in ulcerative colitis: an energy-

deficiency disease? Lancet 1980; 2:712-5.

50. Ruppin H, Bar-Meir S, Soergel KH, Wood CM, Schmitt MG. Absorption of

short-chain fatty acids by the colon. Gastroenterology 1980; 78:1500-7.

51. Argenzio RA, Southworth M, Stevens CE. Sites of organic acid

production and absorption in gastrointestinal tract of the pig. Am J

Physiol 1975; 228:454-60.

52. Cook SI, Sellin JH. Review article: short chain fatty acids in health and

disease. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12:499-507.

53. Macfarlane GT, Gibson GR, Cummings JH. Comparison of fermentation

reactions in different regions of the human colon. J Appl Bacteriol 1992;

72:57-64.

43

54. Topping DL, Clifton PM. Short-chain fatty acids and human colonic

function: roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides. Physiol

Rev 2001; 81:1031-64.

55. Mcneil NI, Cummings JH, James WP. Short chain fatty acid absorption

by the human large intestine. Gut 1978; 19:819-22.

56. Fleming SE, Choi SY, Fitch MD. Absorption of short-chain fatty acids

from the rat cecum in vivo. J Nutr 1991; 121:1787-97.

57. Wolever TM, Josse RG, Leiter LA, Chiasson JL. Time of day and glucose

tolerance status affect serum short-chain fatty acid concentrations in

humans. Metabolism 1997; 46:805-11.

58. Salleh M, Ardawi M, Newsholme EA. Fuel utilization in colonocytes of the

rat. Biochem J 1985; 231:713-9.

59. Fleming LL, Floch MH. Digestion and absorption of

the colon. Am J Gastroenterol 1986; 81:507-11.

60. Soergel KH. Colonic fermentation: metabolic and clinical implications.

Clin Invest 1994; 72:742-8.

61. Reilly KJ, Rombeau JL. Metabolism and potencial clinical applications of

short-chain fatty acids. Clin Nutrition 1993; 12(Suppl. 1):S97-105.

62. Jenkins DJ. Editorial. Am J Gastroenterol 1989; 84:1362-4.

63. Venter CS, Vorster HH, Cummings JH. Effects of dietary propionate on

carbohydrate and lipid metabolism in healthy volunteers. Am J

Gastroenterol 1990; 85:549-53.

44

64. Friedel D, Levine GM. Effect of short-chain fatty acids on colonic function

and structure. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1992; 16:1-4.

65. Hove H, Mortensen PB. Influence of intestinal inflamation (IBD) and

small and large bowel length on fecal short-chain fatty acids and lactate.

Dig Dis Sci 1995; 40:1372-80.

66. Scheppach W, Bartran HP, Richter F. Role of short-chain fatty acids in

the prevention of colorectal cancer. Eur J Cancer 1995; 31A:1077-80.

67. Frankel WL, Zhang W, Singh A, Klurfeld DM, Don S, Sakata T, et al.

Mediation of the trophic effects of short-chain fatty acids on the rat

jejunum and colon. Gastroenterology 1994; 106:375-80.

68. Mortensen FV, Nielsen H, Mulvany MJ, Hessov I. Short chain fatty acids

dilate isolated human colonic resistance arteries. Gut 1990; 31:1391-4.

69. Mortensen FV, Hessov I, Birke H, Korsgaard N, Nielsen H.

Microcirculatory and trophic effects of short chain fatty acids in the

human rectum after Hartmann’s procedure. Br J Surg 1991; 78:1208-11.

70. Vince A, Killingley M, Wrong OM. Effect of lactulose on ammonia

production in a fecal incubation system. Gastroenterology 1978; 74:544-

9.

71. Ramakrishna BS, Mathan VI. Colonic dysfunction in acute diarrhea: the

role of luminal short-chain fatty acids. Gut 1993; 34:1215-8.

72. Bowling TE, Raimundo AH, Grimble GK, Silk DBA. Reversal by short-

chain fatty acids of colonic fluid secretion induced by enteral feeding.

Lancet 1993; 342:1266-8.

45

73. Nightingale JMD, Lennard-Jones JE, Gertner DJ, Wood SR, Bartram CI.

Colonic preservation reduces need for parenteral therapy, increases

incidence of renal Stones, but does not change high prevalence of gall

Stones in patients with short-bowel. Gut 1992; 33:1493-7.

74. Rolandelli RH, Koruda MJ, Settle RG, Rombeau JL. Effects of

intraluminal infusion of short-chain fatty acids on the healing of colonic

anastomosis in the rat. Surgery 1986; 100:198-204.

75. Rolandelli RH, Koruda MJ, Settle RG, Rombeau JL. The effect of enteral

feedings supplemented with pectin on the healing of colonic

anastomoses in the rat. Surgery 1986; 99:703-7.

76. Aguilar-Nascimento JE, Mathie RT, Man WK, Williamson RCN.

Enhanced intra-anastomotic healing by operative lavage with nutrient

solutions in experimental left-sided colonic obstruction. BR J Surg 1995;

82: 461-4.

77. Roediger WE, Nance S. Metabolic induction of experimental ulcerative

colitis by inhibition of fatty acid oxidation. Br J Exp Pathol 1986; 67:773-

82.

78. Roediger WE, Duncan A, Kapaniris O, Millard S. Reducing sulfur

compounds of the colon impair colonocyte nutrition: implications for

ulcerative colitis. Gastroenterology 1993; 104:802-9.

79. Brunkhorst BA, Kraus E, Coppi M, Budnick M, Niederman R. Propionate

induces polymorphonuclear leukocyte activation and inhibits

formylmethionyl-leucyl-phenylalanine-stimulated activation. Infect Immun

1992; 60:2957-68.

46

80. Breuer RI, Buto SK, Christ ML, Bean J, Vernia P, Paoluzi P, et al. Rectal

irrigation with short-chain fatty acids for distal ulcerative colitis.

Preliminary report. Dig Dis Sci 1991; 36:185-7.

81. Scheppach W, Sommer H, Kirchner T, Paganelli GM, Bartram P, Christl

S, et al. Effect of butyrate enemas on the colonic mucosa in distal

ulcerative colitis. Gastroenterology 1992; 103:51-6.

82. Vernia P, Cittadini M, Caprilli R, Torsoli A. Topical treatment of refractory

distal ulcerative colitis with 5-ASA and sodium butyrate. Dig Dis Sci

1995; 40:305-7.

83. Breuer RI, Soergel KH, Lashner BA, Christ ML, Hanauer SB, Vanagunas

A, et al. Short chain fatty acid rectal irrigation for left-sided ulcerative

colitis: a randomized, placebo controlled trial. Gut 1997; 40:485-91.

84. Pearce NW, Scott SD, Karran SJ. Timing and method of reversal of

Hartmann’s procedure. Br J Surg 1992; 79:839-41.

85. Jönsson K, Jiborn H, Zederfeldt B. Comparison of healing in the left

colon and ileum. Changes in collagen content and collagen synthesis in

the intestinal wall after ileal and colonic anastomoses in the rat. Acta Chir

Scand 1985; 151:537-41 .

86. Salemans JM, Nagengast FM, Lubbers EJ, Kuijpers JH. Postoperative

and long-term results of ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative

colitis and familial polyposis coli. Dig Dis Sci 1992; 37:1882-9.

87. Clausen MR, Tvede M, Mortensen PB. Short-chain fatty acids in pouch

contents from patients with and without pouchitis after ileal pouch-anal

anastomosis. Gastroenterology 1992; 103:1144-53.

47

88. Wischmeyer P, Pemberton JH, Phillips SF. Chronic pouchitis after ileal

pouch-anal anastomosis: responses to butyrate and glutamine

suppositories in a pilot study. Mayo Clin Proc 1993; 68:978-81.

89. Pinto Jr. FEL, Brandt CT, Medeiros AC, Oliveira AJF, Jerônimo SMB,

Brito HMF. Bacterial translocation in rats nonfunctioning diverted distal

colon. Acta Cir Bras 2007; 22:195-201.

90. McIntyre A, Gibson PR, Young GP. Butyrate production from dietary fibre

and protection against large bowel cancer in a rat model. Gut 1993;

34:386-91.

91. Weaver GA, Krause JA, Miller TL, Wolin MJ. Short chain fatty acid

distributions of enema samples from a sigmoidoscopy population: an

association of high acetate and low butyrate ratios with adenomatous

polyps and colon cancer. Gut 1988; 29:1539-43.

92. Hague A, Manning AM, Hanlon KA, Huschtscha LI, Hart D, Paraskeva C.

Sodium butyrate induces apoptosis in human colonic tumour cell lines in

a p53-independent pathway: implications for the possible role of dietary

fibre in the prevention of large-bowel cancer. Int J Cancer 1993; 55:498-

505.

93. Kim YS, Tsao D, Siddiqui B, Whitehead JS, Arnstein P, Bennett J, et al.

Effects of sodium butyrate and dimethylsulfoxide on biochemical

properties of human colon cancer cells. Cancer 1980; 45(5 Suppl):1185-

92.

48

94. Gibson PR, Rosella O, Rosella G, Young GP. Butyrate is a potent

inhibitor of urokinase secretion by normal colonic epithelium in vitro.


95. Saint-Exupéry, A. O Pequeno Príncipe. Rio de Janeiro: AGIR, 2000. 96p.

96. Saint- Exupéry, A. Terra dos Homens. Rio de Janeiro: Editora Nova

Fronteira, 2001. 168p.

49

7. ABSTRACT

Diversion colitis is a chronic inflammatory process affecting the dysfunctional

colon, after a colostomy. It is postulated that nutritional deficiency of the colonic

epithelium by the absence of short-chain fatty acids (SCFA) is one of the factors

responsible for the appearance of DC and that their employment could reverse

the morphological changes of the mucosa. The treatment of choice for fecal

diversion colitis (DC) is the reconstruction of the intestinal tract, although they

suggested therapeutic options using enemas. This study evaluates the effect of

SCFA in atrophy and inflammation in excluded colonic segments before and

after the installation DC. Forty Wistar rats were divided into four groups (n = 10

for each group), submitted colostomy with distal colon exclusion. Two control

groups (A1 and B1) received rectally administered physiological saline, whereas

two experimental groups (A2 and B2) received rectally administered short-chain

fatty-acids. The A groups were prophylactically treated (5th to 40th days

postoperatively), whereas the B groups were therapeutically treated (after post-

operative day 40), for 07 days. Histological sections stained with HE were used

for histological analysis of the thickness of the colonic mucosa excluded (t-

Student p Inflammatory reaction of the lamina propria and mucosa were

measured with scores previously established (Mann Whitney p There

was a significant thickness recovery of the colonic mucosa in group B2 animals

(p = 0.0001), which also exhibited a significant reduction in the number of

eosinophilic polymorphonuclear cells in the lamina propria (p = 0.0126) and in

the intestinal lumen (p = 0.0256). Group A2 did not prevent the mucosal atrophy

and significant increases in the numbers of lymphocytes (p=0.0006) and

50

eosinophilic polymorphonuclear cells in the lamina propria of the mucosa (p =

0.0022). Therapeutic use of short-chain fatty-acids significantly reduced

eosinophilic polymorphonuclear cell numbers in the intestinal wall and in the

colonic lumen; it also reversed the atrophy of the colonic mucosa. Prophylactic

use did not impede the development of mucosal atrophy.

KEYWORDS: Colostomy; Short-Chain Fatty Acids; Diversion colitis; Treatment;

Prophylactic.

emprego dos Ácidos graxos de cadeia curta na … · agcc via retal em 04 pacientes com...

Documents