UNIDADE DE PEDIATRIA – HRASDIP
ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
BRUNO VAZ DA COSTA THEREZA CHRISTINA RIBEIRO
MARÇO/2007www.paulomargotto.com.br
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
26/6/2008
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICASCLASSE DE ANTIFÚNGICOSCLASSE DE ANTIFÚNGICOS
Poliênicos
Azóis
Equinocandinas
Fluorcitosinas
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Heptaeno obtido a partir de culturas do Streptomyces nodosus Anfotericina A e B
Efeito fungistático e fungicida Ação imunoestimulante
Imunidade humoral – Imunidade celular
ANFOTERICINA BANFOTERICINA B
ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Espectro de ação – Espectro de ação
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Fungos Histoplasma capsulatum, Paracoccidiodes brasiliensis, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Sporotrichum schenkii, Torulopsis glabrata, Candida albicans e outras, Aspergillus fumigatus e outros, Mucor, Rhizopus, Rhodotorula, Microporum, Trichophyton
Protozoários
Leishmania donovani, Leishmania brasiliensis, Plasmodium falciparum, amebas de vida livre dos gêneros Hartmanella, Naegleria
Micobactéria
Mycobacterium leprae
ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Espectro de ação – Espectro de ação
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Não tem ação: Cladosporium Phialophora Paracoccidioides loboi
Atividade limitada: Pseudallescheria boydii Fusarium Thrichosporon beigelli Candida lusitaneae
CromomicoseCromomicose
ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Farmacocinética – Farmacocinética
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Absorção Não é absorvida por via oral – sofre inativação
no meio ácido do estômago IM – absorção mínima
- Irritação local - abscessos frios IV – diluída em SG 5% - 10mg/100ml
- infusão lenta – 3 a 6 horas Intratecal, em instilações em abscessos, ossos,
bexiga, pleura, articulações
POLIÊNICOSPOLIÊNICOS
ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Farmacocinética – Farmacocinética
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Organodepositária (fígado, pulmão, baço e rim)
Ligação protéica – 95% Meia vida: 15 dias Penetra no meio intracelular Distribui-se rapidamente pelos tecidos
orgânicos (MC colesterol) e líquidos serosos (2/3 da [ ] plasmática)
Atravessa barreira placentária [ ] fetal: 50% Não se concentra no líquido amniótico
ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Farmacocinética – Farmacocinética
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Humor vítreo, humor aquoso, secreção brônquica e parótida – [ ] 25%
Não atinge [ ] adequada em coágulos sanguíneos e fibrina – endocardite
Não atravessa bem a BHE
ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Farmacocinética – Farmacocinética
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Excreção Renal – 5% nas 1as horas e 40% em 7
dias Biliar – 20% Insuficiência renal e hepática não
causam retenção importante da droga – não há necessidade de ajuste da dose ou do intervalo
ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Interações – Interações medicamentosasmedicamentosas
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Precipita em soluções contendo eletrólitos Sinergismo
+ 5-flucitosina: C. albicans, C. neofornans, Aspergillus
+ Rifampicina: H. capsulatum, Blastomyces, Candida, P. brasiliensis, Aspergillus
Digitálicos, corticóides, curares, carbenicilina, diuréticos depletores de K+ : hipocalemia
Anfotericina + azóis: controverso AMG, cisplatina e ciclosporina: toxicidade
ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Efeitos Adversos – Efeitos Adversos
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Flebite Mal-estar, cefaléia, calafrios e febre Náuseas, vômitos, diarréia Erupção cutânea Nefrotoxicidade – vasoconstrição renal Cardiotoxidade Anemia – eritropoetina ou hemólise Hipopotassemia
AZÓIS ANTIFÚNGICOSAZÓIS ANTIFÚNGICOS
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Mecanismo de ação: Interferem na síntese
do ergosterol da MC alteração da permeabilidade e rompimento da MC
Inibem a enzima Citocromo P450
Altas [ ] bloqueiam a peroxidase acúmulo de H2O2
Síntese do ergosterol
AZÓIS ANTIFÚNGICOSAZÓIS ANTIFÚNGICOS
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Síntese do ergosterol
Imidazóis Cetoconazol Clotrimazol, miconazol,
econazol, isoconazol, tioconazol, oxiconazol
Triazóis 1ª geração: fluconazol,
itraconazol 2ª geração: terconazol,
saperconazol, electrazol 3ª geração: voriconazol,
posaconazol, ravuconazol
IMIDAZÓIS - CetoconazolIMIDAZÓIS - Cetoconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Absorção rápida por via oral Ligação protéica: 99% Níveis séricos máximos em 2 a 4
horas – mantém [ ] ativa por 11 horas Boa distribuição nos tecidos e
líquidos orgânicos Não atinge [ ] terapêutica no LCR, na
saliva e urina
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Metabolismo hepático Eliminação na forma de metabólitos
inativos na urina, na bile e nas fezes Não há necessidade de ajuste da
dose em pctes com IR
IMIDAZÓIS - CetoconazolIMIDAZÓIS - Cetoconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Espectro de ação Malassezia furfur Candida albicans Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidiodes immitis Blastomyces dermatitidis Pseudallecheria boydii Paracoccidiodes brasiliensis
IMIDAZÓIS - CetoconazolIMIDAZÓIS - Cetoconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Efeitos adversos Bem tolerado Náuseas, vômitos, desconforto abdominal Tonteira, cefaléia Alopécia Diminuição da libido Erupção maculopapular Hepatotoxicidade: transaminases, FA,
Bilirrubinas Ginecomastia Teratogênico – em animais
IMIDAZÓIS - CetoconazolIMIDAZÓIS - Cetoconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Interações medicamentosas Antiácidos orais e bloqueadores H2 - absorção Rifampicina – reduz em 50% [ ] do Cetoconazol
- aumenta o risco de hepatotoxicidade
Isoniazida e fenitoína – reduz [ ] cetoconazol Anticoagulantes cumarínicos – aumenta o efeito Ciclosporina – aumenta [ ] e risco de nefrotx Terfenadina – prolonga intervalo QT Ritonavir e saquinavir - [ ] e meia vida em 30%
- [ ] líquor em 200%
IMIDAZÓIS - CetoconazolIMIDAZÓIS - Cetoconazol
TRIAZÓIS - FluconazolTRIAZÓIS - Fluconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Substância hidrossolúvel – absorção por via oral e parenteral
Atinge elevada [ ] no fígado, intestino, baço, rim, cérebro, pele, olho, vagina, secreção brônquica e saliva
Atravessa a BHE – 50% -70 a 90% nas meningites
Ligação protéica: 12% Eliminação renal como droga inalterada – ajuste
da dose na IR. É removido por hemodiálise.
TRIAZÓIS - FluconazolTRIAZÓIS - Fluconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Espectro de açãoCandida albicans Candida tropicalisCandida Glabrata Cryptococcus
neoformansHistoplasma capsulatum
Coccidioides immitis
Paracoccidiodes brasilienses
Trichophyton
MycrosporumMalassezia furfurMurcor
TRIAZÓIS - FluconazolTRIAZÓIS - Fluconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Interações medicamentosas +flucitocina: meningites criptocócicas Produz elevação da [ ] de ciclosporina,
fenitoína,tolbutamida, warfarina Rifampicina – reduz [ ] do fluconazol
Efeitos adversos (8%) Náuseas, cefaléia, vômitos, dor abdominal,
elevação transitória de transaminases
TRIAZÓIS - ItraconazolTRIAZÓIS - Itraconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Pouco solúvel em água – absorvido por via oral quando formulado com polietilenoglicol Biodisponibilidade - jejum: 40%
- junto com alimento: 100% Muito lipofílico – deposita-se nos tecidos
da pele, fígado e mucosas Ligação protéica: 99% Meia vida: 17 a 21 horas
TRIAZÓIS - ItraconazolTRIAZÓIS - Itraconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Concentra-se na epiderme, epitélio vaginal, secreção sebácea e unhas
Penetra muito pouco na BHE Atinge [ ] terapêutica no tecido cerebral Metabolismo hepático Eliminação: bile e fezes (metabólitos
inativos) Não há necessidade de ajustes na IR
TRIAZÓIS - ItraconazolTRIAZÓIS - Itraconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Interações medicamentosas Antiácidos e beta-bloqueadores: absorção Rifampicina e Fenitoína: nível plasmático do
Itraconazol Aumenta o nível sérico da ciclosporina - nefrotx [ ] tolbutamida, aztemizol, terfenadina e
warfarina Efeitos Adversos (5 a 8%)
Náusea, dor abdominal, tonteira, cefaléia Elevação de transaminases Leucopenia
TRIAZÓIS - ItraconazolTRIAZÓIS - Itraconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Espectro de ação semelhante ao Fluconazol Aspergillus Pseudallescheria boydii
Resistência cruzada com o fluconazol ??
Oportunistas Oportunistas geralmente resistentes geralmente resistentes
a Anfotericina Ba Anfotericina B
TRIAZÓIS - VariconazolTRIAZÓIS - Variconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Derivado do fluconazol Absorvido por via oral com
biodisponibilidade > 80% Meia vida: 6 horas Ligação protéica: 65% Metabolismo hepático Eliminação renal – 80% sob a forma de
metabólitos
TRIAZÓIS - VariconazolTRIAZÓIS - Variconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Boa distribuição nos líquidos e tecidos orgânicos
Atinge [ ] terapêutica no LCR (50%) e no SNC (2x a [ ] sérica)
Interações medicamentosas [ ] variconazol: eritromicina, ritonavir, omeprazol [ ] variconazol: ciclosporina, rifampicina,
rifanbutina Variconazol nível sérico da ciclosporina,
warfarina
TRIAZÓIS - VariconazolTRIAZÓIS - Variconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Espectro de ação
Candida Aspergillus
Fusarium Penicillium
Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum
Coccidioides immitis Paracocidioides brasiliensis
Pseudallescheria boydii Dermatófitos
TRIAZÓIS - VariconazolTRIAZÓIS - Variconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Não tem boa ação sobre Sporothrix schenckii
Ativo contra Candida resistente ao fluconazol (C. glabrata e C. kruzei)
Efeitos adversos Alteração da visão (15%) - reversível Náuseas, vômitos, dor abdominal Elevação de transaminases e fosfatase
alcalina – altas concentrações
FluorcitocinasFluorcitocinas
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Mecanismo de ação Fluorcitocina 5-
fluoracil no fungo fosforilado e incorporado ao RNA
Bloqueia a síntese de ácido nucléico e de proteínas
Ácidos nucléicos e proteínas
FluorcitocinasFluorcitocinas
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Absorvida por via oral Não sofre acúmulo no organismo Difunde-se bem no LCR Excreção renal – maior parte na forma ativa Sinergismo de ação com anfotericina B – tto
da candidíase sistêmica e criptococose Emergência de cepas mutantes resistentes Não deve ser usada junto com AZT
(hematotx)
Equinocandinas - CaspofunginaEquinocandinas - Caspofungina
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Fungicida inibem a glucana
sintetase – bloqueiam a formação da glucana da parede celular
Lise osmótica
Síntese de Glucano da
Parede celularEQUINOCANDINA
S
Equinocandinas - CaspofunginaEquinocandinas - Caspofungina
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Pneumocandina semi-sintética solúvel em água Não é absorvida por via oral Administração IV na forma de acetato Ligação protéica: 80 a 96% Meia vida: 9 a 10 horas Eliminação hepática Bem tolerada – efeitos adversos mínimos Ação contra Candida, Aspergillus e Histoplasma
RESISTÊNCIA INTRÍNSECARESISTÊNCIA INTRÍNSECA
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Anfotericina B
Candida lusitaniae
FluconazolCandida kruzeiCandida glabrata
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
NOVOS ANTIFÚNGICOSNOVOS ANTIFÚNGICOS
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Equinocandinas Papulocandinas Muluncandinas Sordarinas Nicomicinas Triazóis de 3ª
geração Posaconazol Ravuconazol
Síntese de Glucano da
Parede celularEQUINOCANDINA
S
Síntese de protéica
SORDARINAS
Síntese de quitina da
Parede celularNICOMICINAS
NOVOS ANTIFÚNGICOSNOVOS ANTIFÚNGICOS
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Equinocandinas Papulocandinas Muluncandinas Sordarinas Nicomicinas Triazóis de 3ª
geração Posaconazol Ravuconazol
Síntese de Glucano da
Parede celularEQUINOCANDINA
S
Síntese de protéica
SORDARINAS
Síntese de quitina da
Parede celularNICOMICINAS