Síndrome PFAPA e outras
Síndromes Febris Periódicas
Annie Mafra Oliveira
Estagiária do Serviço de Alergia e Imunologia Pediátrica do HBDF
Dezembro/2013
PFAPA
• Síndrome de Marshall (1987)
• Síndrome da febre periódica, estomatite aftosa, faringite e adenopatia.
• Crianças de 4-5 anos de idade, cujos sintomas podem começar nos primeiros meses de vida e durar até os 12 anos.
• Síndromes de febres recorrentes - episódios reincidentes de inflamação generalizada aos quais nenhum agente infeccioso ou causa imunológica podem ser associados.
PFAPA• Não hereditária?
• Etiologia desconhecida doença infecciosa ou disfunção
imunológica?
• Distúrbio da resposta imune, com ativação contínua de citocinas pró-inflamatórias e resposta antiinflamatória reduzida tanto durante como no intervalo dos episódios febris.
• Exames complementares - leucocitose moderada, imunoglobulina D aumentada (em 66% dos pacientes).
PFAPA
• Para o diagnóstico da síndrome, 2 características são consideradas fundamentais:
1 - Periodicidade dos episódios, com intervalos de 3-4 semanas, com febre alta, aparecimento súbito e persistência de 4-6 dias.
2 - Boa saúde da criança entre os episódios.
PFAPACritérios definidos por Marshall et al:
a) Apresentar febres recorrentes que começaram antes dos 5 anos de idade;
b) Ter pelo menos um dos seguintes sinais: estomatite aftosa, linfoadenopatia cervical, faringite;
c) Exclusão dos diagnósticos de neutropenia cíclica e síndrome da hiperimunoglobulinemia D (HIDS);
d) Ausência de sintomas entre os episódios; e) Desenvolvimento normal.
PFAPA
Diagnóstico diferencial
• Doença de Crohn;• Artrite Reumatóide Juvenil;• Deficiência de imunoglobulinas totais ou de IgG;• Disfunção ou deficiência de linfócitos T;• Neutropenia cíclica;• Infecção pelo HIV;• Febre Familiar do Mediterrâneo;• Síndrome de Hiperimunoglobulinemia D, etc.
PFAPATratamento:
• A administração de antibióticos não tem efeito benéfico;
• A maioria dos pacientes que recebe 1 ou 2 doses de corticosteróides apresenta resolução significativa da febre;
• A maioria das crises é interrompida na fase inicial com dose única de prednisona oral de 2 mg/kg;
• Cimetidina;• Amigdalectomia.
PFAPATratamento:
• A resposta acentuada à corticoterapia é única na síndrome PFAPA e pode ser usada como um critério diagnóstico;
• A síndrome PFAPA não está associada a sequelas a longo prazo.
• Se forem persistentes, os sintomas poderão requerer terapia imunossupressora de longo prazo.
Outras Síndromes Febris Periódicas
Febre Familiar do Mediterrâneo
• O primeiro paciente foi descrito em 1908, por Janeway e Mosenthal, e a primeira série de casos foi relatada em 1945, por Siegal;
• Autossômica recessiva; • Prevalente entre árabes, turcos, armênios e judeus
sefárdicos;• Predominância no sexo masculino;• Mutações no gene MEFV (M694V, M680I e V726A),
localizado no braço curto do cromossoma 16 (16p13.3);
• M694V - curso da doença mais grave e amiloidose;• Inicio dos sintomas após 5 anos.
Febre Familiar do Mediterrâneo
• Febre alta recorrente com duração de 1–3 dias, que desaparece espontaneamente.
• Dor abdominal (95%), rigidez dos músculos abdominais, prisão de ventre e diarreia; simula abdome agudo.
• Comprometimento pleural, dor torácica, dispneia.• Mialgia, artrite e/ou artralgia. • Amiloidose renal é a complicação mais significativa.• Ausência de faringite e aftas orais.• Causas: estresse, ciclo menstrual, exercício e
infecções subclínicas.
Febre Familiar do Mediterrâneo
Tratamento:
• AINES.• Colchicina:▫Adultos: 1 mg/dia. ▫Crianças < 5 anos: ≤ 0,5 mg/dia ▫Crianças de 5 -10 anos: 1 mg/dia ▫Crianças > 10 anos: 1,5 mg/dia ▫Dose máxima: 2 mg/dia.
• Sintomas não melhoram com dose única de corticóide.
Neutropenia Cíclica
• Doença autossômica dominante;• Mutação no gene ELA2, 19p13.3;• Febres regulares de 3-5 dias, ocorrendo em
intervalos de 21 dias, durante ou logo após o episódio de neutropenia.
• Úlceras orais profundas e dolorosas, gengivite, doença periodontal, adenopatia cervical, diarreia.
• Tratamento - fator estimulante de colônias de granulócitos - pacientes com complicações infecciosas significativas.
Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D (HIDS)
• Descrita pela primeira vez em 1984 em 6 pacientes com história de febre recorrente e elevação de IgD no soro.
• Doença autossômica recessiva;• Mutação gene MVK, no cromossoma 12q.24;• Codifica a mevalonato quinase (MVK) expressa em
peroxissomos, convertendo o ácido mevalônico em ácido 5-fosfomevalônico (precursor essencial de esteróis - colesterol, vitamina D, sais biliares e isoprenóides);
• Caucasianos Europa ocidental (60% dos casos em Holandeses ou Franceses)
Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D (HIDS)
• Crises agudas podem durar de 4-6 dias e retornar após 3 a 6 semanas; intervalos variáveis - 1x/semana a 2x/ano;
• Causas – estresse, infecção, trauma e vacinação;• Febre associada a linfadenopatia dolorosa, dor
abdominal, vômitos (56%) e diarreia aquosa ou sanguinolenta (82%).
• Faringite ou úlceras aftosas não encontram-se associados às febres;
• Hepatoesplenomegalia, exantema maculopapular(82%), artralgias (80%) e artrite não erosiva de grandes articulações podem estar presentes.
Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D (HIDS)
• IgD elevada (>100 U/mL);• Níveis elevados de IgA no soro e de ácido
mevalônico urinário podem ser encontrados durante a febre.
• Reagentes de fase aguda são elevados durante os episódios febris, e leucocitose com predominância de neutrófilos imaturos é vista;
• Tratamento – corticóide dose única (1 mg/kg)• Drogas biológicas – Etanercept (inibidor de TNF-α)
e Anakinra (inibidor de IL-1).
TRAPS (TNF-receptor-associated periodic syndrome)
• Doença multissistêmica autoinflamatória;• Autossômica dominante;• Mutações no gene TNFr1A, cromossoma 12p;• Diminuição do receptor solúvel de TNF aumento
da atividade de TNF;• 80 variantes de TNFr1A, 64 identificadas;• Mutações mais comuns - R92Q e P46L;
TRAPS (TNF-receptor-associated periodic syndrome)
• Febre - sem periodicidade regular, 21 dias, em média;
• Episódio típico dores musculares em uma extremidade associada a febre de 38-41ºC;
• Exantema sobrepõe a área de mialgia;• Edema periorbital doloroso e conjuntivite;• Dor abdominal grave, sintomas articulares,
serosite;• Amiloidose renal;• Biópsias de músculos - fasceíte monocítica;• Biópsias de pele - infiltrado intersticial de monócitos
e linfócitos, sem vasculite.
TRAPS (TNF-receptor-associated periodic syndrome)
• Os níveis do receptor solúvel de TNF são baixos, tanto durante como entre os episódios;
• Aumento de reagentes de fase aguda, neutrofilia e anemia hipocrômica;
• Sintomas não melhoram com dose única de corticóde;
• Ideal: corticóide 7-10 dias;• Drogas imunosupressoras – ineficazes;• Etanercept - eficaz na redução dos sintomas,
anormalidades laboratoriais e na melhora da síndrome nefrótica secundária à amiloidose renal.
Criopirinopatias
• Doenças caracterizadas por inflamação recorrente, episódios de febre, artralgias, erupções cutâneas, além de complicações como amiloidose renal, perda de visão, surdez e danos articulares;
• Criopirinas - complexo de proteínas responsável pela ativação das caspases 1 e a secreção de IL-1β;
• Três síndromes - mutação no gene CIAS1:▫Síndrome autoinflamatória familiar ao frio (FCAS);▫Síndrome de Muckle-Wells (MWS), 1962;▫Doença Inflamatória Multissistêmica de Início
Neonatal (NOMID) ou Síndrome neurológica , cutânea e articular crônica infantil (CINCA),1981.
Síndrome autoinflamatória familiar ao frio
• Rara - 20 famílias afetadas relatados desde quando foi descrita, em 1940;
• Qualquer idade - picos de febre de curta duração (inferior a 24 horas) associados à urticária, calafrios e artralgia/artrite desencadeados pelo frio.
• Início - 30 minutos a 6 horas após a exposição ao frio;
• Duração - 12 horas. • Amiloidose - nefropatia. • Tratamento - clima quente, corticosteróides,
colchicina, medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides e anakinra (antagonista de IL-1).
Síndrome de Muckle-Wells
• Início - infância;• Episódios recorrentes de febre baixa (38ºC), com
resolução espontânea entre 12 e 36 horas, associados à urticária, artrite, mialgias, dor abdominal, úlceras aftosas, e/ou conjuntivite.
• Estes episódios não estão associados à exposição ao frio.
• Complicações - perda auditiva neurossensorial e amiloidose.
CINCA / NOMID
• Rara (100 casos), fenótipo mais grave;• Período neonatal ou primeira infância;• Febre e exantema urticariforme persistente (ao
nascimento em 75% dos casos);• “Facies“ típica - proeminência frontal, nariz em sela
e hipoplasia facial;
CINCA / NOMID
• Deformidades dos joelhos, tornozelos, pulsos e cotovelos (50%);
• Meningite asséptica crônica, perda progressiva da audição, dores de cabeça crônicas, retardo mental, epilepsia.
• Uveíte anterior, papilite e atrofia do nervo óptico.• Não há remissão espontânea;• Resposta aos corticosteróides e outros
medicamentos anti-inflamatórios é minima;
CINCA / NOMID
• Boa resposta à injeções diárias de Anakinra (1 mg/kg /dia, SC) em pacientes com e sem mutações em CIAS1 identificáveis;
• Rilonacept e Canakinumabe – inibidores de IL-1 de longa ação, aprovados pelo FDA recentemente;
• Os inibidores de caspase-1 estão sendo estudados como agentes terapêuticos potenciais para a CIAS1.
Síndrome de Blau
• Doença autoinflamatória autossômica dominante, familial ou esporádica (1985);
• Mutação no domínio NACHT de CARD15 (NOD2), cromossomo 16 q12.1-13;
• Início nos primeiros anos de vida;• Lesões granulomatosas não caseosoas que afetam
as articulações (poliartrite simétrica), pele e olhos;• 50% - uveíte catarata e glaucoma secundário;• Tratamento - esteróides orais e imunossupressores
(metotrexato ou ciclosporina A). • Anti-TNF (infliximabe) e anti-IL1.
Síndrome PAPA
• Síndrome de artrite piogênica asséptica, pioderma gangrenoso e acne.
• Mutações no gene CD2BP1 ou PSTPIP1,15q22-24.• Início na primeira infância;• Artrite destrutiva - articulações não-axiais;• Acne cística e lesões cutâneas ulcerativas.• Culturas de pele e articulações estéreis com um
infiltrado neutrofílico;• Boa resposta aos glicocorticóides orais e produtos
biológicos, em pacientes esteróide-resistentes.
Síndrome de Majeed
• Osteomiletite Recorrente Crônica Multifocal;• Mutações no gene LPIN2, cromossomo 18 p11.31; • Febre, lesões ósseas, dores, anemia congênita e
manifestações dermatológicas (psoríase, pustulose, acne, palmoplantar).
• Diagnóstico baseado nos seguintes critérios:▫1. ≥ 2 lesões ósseas típicas (osteólise com
esclerose circundante em radiografias convencionais);
▫2. duração ≥ 6 meses;▫3. histológico típico na biópsia óssea;▫4. idade <18 anos no momento do diagnóstico.
Síndrome de Majeed
Tratamento
▫AINEs e esteróides orais - controle dos sintomas;▫Esplenectomia e transfusões de sangue - eficazes
no controle de manifestações hematológicas.
Resumindo
Obrigada!