Maria Stella FigueiredoDisciplina de Hematologia e Hemoterapia
UNIFESP
Declaração de Conflito de Interesse
Nada a declarar
Ferro
Crosta Terrestre 4º elemento 1º metal
Abundante no Universo Meteoritos
Heme
Não Heme
4–5gde Fe
Gozzelino & Arosio. Int J Mol Sci, 2016; 17:130
Funções metabólicas do Fe
Centers for Disease Control and Prevention. www.cdc.govGozzelino & Arosio. Int J Mol Sci, 2016; 17:130
Ferritina
Dieta1–20 mg Fe/dia
Transferrina
Descamação epitelial1–2 mg Fe/dia
Hemoglobina /eritropoese
Outros processos
Absorção1–2 mg Fe/dia
75% 10–20%5–15%
‘Balançodo Fe’
Distribuição normal do Fe
25-30mg/dia90% macrófagos
10% dieta
Regulação da liberação celular do Fe
Ferro plasmático
Nemeth & Ganz. Ann Rev Nutr, 2006; 26:323
Eritrócitose outros
consumidores
Reciclagem via eritrofagocitose
Hipóxia
SensorO2
Citocinas
Sensorinflamação
Saturaçãotransferrina?
SensorFe
Hepcidina
Hepatócito
Macrófago
Hepatócito
Célula duodenal Ferro dadieta
Ferroportina
Ferroportina
Ferroportina
IL-6
Excesso de Fe
Coates TD. Free Radic Biol Med, 2014: 72:23
Ferro
Ferro celular em excesso
Fe lábil pode catalisar a produção de radicais tóxicos
Radicais tóxicos → podem causar dano celular
ToxicidadeMorte celular
Cabantchik ZI. Front Pharmacol, 2014; 5:45
O2•- + H2O2 → O2 + OH- + OH•
Fe e toxicidade celular
peroxidação lipídica
morte celular
Cabantchik ZI. Front Pharmacol, 2014; 5:45
Lisossomos
Mitocôndria
Retículoendoplasmático
fragilidade cromossômica
DNA
alteração enzimática
TGF-β1
síntese de colágeno
fibrose
LPI
OH.
FeROS
Manifestações Clínicas
Fígado → cirrose, hepato-Ca Pâncreas → diabetes (50-60%) Tireoide → hipotireoidismo Coração → miocardiopatia Pituitária → déficit de crescimento,
distúrbio da maturação sexual Gônadas → hipogonadismo Articulações → artropatia (25-50%)
Pele → pigmentação Outros órgãos
SNC
Sobrecarga de ferro
Sobrecarga de ferro genética Sobrecarga de ferro adquirida
Não associada a anemia hemocromatose tipo1 (HFE) hemocromatose tipo 2 ou
juvenil (HAMP, HJV) hemocromatose tipo 3 (TFR2) hemocromatose tipo 4 (FPN)
Associada a anemia atransferrinemia deficiência de DMT1 aceruloplasminemia
Transfusões crônicas Anemias com sobrecarga de Fe
Congênitas β-talassemia intermédia ADC, anemia sideroblástica Anemias hemolíticas (DF,
PK, esferocitose) Adquiridas SMD (ARSA)
Terapia com ferro parenteral inadequada
Pietrangelo A. Hepatology, 2007; 46:1291
Sobrecarga de ferro genética
Sobrecarga transfusional de Fe
1 U 200 a 250mg de Fe acumula com repetidas infusões
Pacientes cronicamentedependentes de transfusões Excesso de Fe ≈ 0,4 a 0,5 mg/kg/d
(1 g/mês) Sinais de sobrecarga de ferro
após 10 a 20 transfusões
Avaliação do ferro corporal
Biópsia Hepática (LIC)
DESVANTAGENSProcedimento invasivo e doloroso complicações potencialmente gravesVariabilidade da amostra (cirrose 41%)Médicos treinadosTécnicas laboratoriais personalizadas
VANTAGENSParâmetros de referência validadosMedida direta do CHFQuantitativo, específico e sensívelMedida do estoque de ferro não-hemeAvaliação histológica/patológica do fígado
Espectrofotometria atômica para LICem biópsia hepática
Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003
Nancy F. Olivieri, and Gary M. Brittenham Blood 1997;89:739-761©1997 by American Society of Hematology
Fe hepático e complicações
http://anatpat.unicamp.br/tahemossid.html
Fe hepático
Siderose hepática (HH) Siderose células de Kupffer
Avaliação do ferro corporal
Ferritina sérica
DESVANTAGENSMedida indireta da carga de ferroExige medidas seriadas
VANTAGENSFácil de avaliarNão invasivoBaixo Custo
−15−10−5
05
1015
−2000−1500−1000−500 0 500 1000 1500 2000 2500 3000
Cha
nge
in L
IC
(mg
Fe/g
dw
per
yea
r)
Change in serum ferritin (ng/mL per year)
MDS
DBA
Other β-thal
Porter et al. Eur J Hematol, 2008; 80:168
Avaliação do ferro corporal
Susceptometria biomagnética de fígado - SQUID
DESVANTAGENSMedida indireta do CHFDisponibilidade limitadaAlto custoEquipamento altamente especializado, que requer um técnico exclusivo para operá-lo
VANTAGENSNão invasivoCorrelação linear com o CHF avaliado através da biópsiaPode ser repetido com frequência
Magnitude da resposta paramagnética ∞
quantidade de Fe em determinado volume de tecido
Avaliação do ferro corporal
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
DESVANTAGENSMedida indireta do CHFRequer um equipamento de RM com método de imagens dedicado ao procedimento
VANTAGENSNão invasivoAvalia o conteúdo do Fe de todo o fígadoAmplamente disponívelAvaliação do estado patológico do fígado em paralelo
Clark. Magn Reson Med. 2003; 49:572Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003
RM de fígado
Correlação entre R2 e LIC Aparelhos 1,5T
Aprovação do FDA
Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003
RM de fígado
Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003
Avaliação de tratamento com RM
Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003
RM cardíaca
Correlação com disfunção cardíaca pelo Eco T2* < 20ms
Anderson LJ. Eur Heart J, 2001; 22:2171
RM cardíaca / hepática
alto Fe cardíacobaixo Fe hepático
baixo Fe cardíacoalto Fe hepático
Anderson LJ. Eur Heart J, 2001; 22:2171
Classificação
Variável NormalSobrecarga de ferro
Leve Moderada Grave
Ferritina(ng/mL) < 300 ≥ 300 a < 1000 ≥ 1000 a < 2500 ≥ 2500
CHF(mg Fe/g ps) < 2 3 a 7 > 7 a < 15 ≥ 15
T2* (ms) ≥ 20 ≥ 14 a < 20 ≥ 8 a < 14 < 8
DoençaCardíaca e
Morte Precoce
Fibrose, CirroseHepática, DM, Miocardiopatia
Olivieri & Brittenham. Blood, 1997; 89:739.
www.radio.uni-rennes1.fr
mg/g = 0,05585 µmol/g
Quelação de Fe em pacientes dependentes de transfusão
Objetivo Excreção diária de 0,4 – 0,5 mg/kg de Fe
1ª alvo: LPI = catabolismo da ferritina e NTBI hepatócito (> célula de estoque de Fe) Fe mg/kg de peso = 10,6 x Fe hepático mg/g de peso
seco de fígado 2º alvo: NTBI (saturação de transferrina) Ind. nl: 20mg Fe liberado por macrófagos
Porter J. Hematology, 2001; 2001:47
Quelantes de Fe
OOH
HOOH
N N
N
Deferasirox - DFR (Exjade®,ICL670)Tridentado (2:1); baixo PM
Deferoxamine - DFO (Desferal®) Hexadentado (1:1); alto PM
H2N
O O
OOO
N N
OH
OH
OH
N N
H
H2N
O O
OOON
N N
OH OH
N N
H
H
CH3
Deferiprone - DFP (Ferriprox®)Bidentado (3:1); baixo PM
CH 3
CH 3
OH
N
O
Nick et al. Curr Med Chem, 2003; 10:1065
Agentes quelantes
DFO DFP DFX
Administração SC / IV VO VO
Meia-vida 30 min 2-3 hs 12-16 hs
Clearance Renal + hepático Renal Hepatobiliar
Preparação Ampola 500mg Cpr 500mg Cpr dispersível125, 250, 500mg
Dose usual 40-50 mg kg 75 mg kg 30 mg kg
Frequência Infusão lenta 8-12hs5 – 7 dias /sem 3 x /dia 1 x /dia
ComplicaçõesReações e alergias no
local de aplicação, ocular, auditivo
Náuseas, vômitosneutropenia,
agranulocitose
Náusea, rash, diarréia
Rim?
DFO DFP DFX
Administração SC / IV VO VO
Meia-vida 30 min 2-3 hs 12-16 hs
Clearance Renal + hepático Renal Hepatobiliar
Preparação Ampola 500mg Cpr 500mg Cpr dispersível125, 250, 500mg
Dose usual 40-50 mg kg 75 mg kg 30 mg kg
Frequência Infusão lenta 8-12hs5 – 7 dias /sem 3 x /dia 1 x /dia
ComplicaçõesReações e alergias no
local de aplicação, ocular, auditivo
Náuseas, vômitosneutropenia,
agranulocitose
Náusea, rash, diarréia
Rim?
Talassemia
Darshan et al. Exp Rev Mol Med, 2010; 12:e36
Talassemia
DFO DFP DFX
< 6 anos 1ª linha para TM Dados insuficientes 1ª linha USA2ª linha Europa
> 6 anos – adultos 1ª linha para TM Se outra quelação for não tolerada ou
inefetiva
1ª linha para TM1ª linha para TNDT
Uso combinado + + x
TIF. Guideline, 2013
DFO DFP DFX
< 6 anos 1ª linha para TM Dados insuficientes 1ª linha USA2ª linha Europa
> 6 anos – adultos 1ª linha para TM Se outra quelação for não tolerada ou
inefetiva
1ª linha para TM1ª linha para TNDT
Uso combinado + + x
A. Victor Hoffbrand et al. Blood 2012;120:3657-3669©2012 by American Society of Hematology
DFO + DFP
Sobrevida em Talassemia maior
Porter & Davis. Best Pract Res Clin Haematol, 2002; 15:329
Prob
alid
ade
de so
brev
ida
Ano de nascimento
(n=43)
(n=39)
(n=21)
Anemia Falciforme
DTC indicação de transfusão crônica na AF
ferritina com componente inflamatório necessidade de avaliação
cuidadosa para indicação de quelação
SMD Anemia aplástica
adquirida Falências medulares
hereditárias
transfusão tem papel central no suporte
Falências Medulares
Falências medulares
Estratégia transfusional ? Restritiva – somente após determinado valor (Ex.:
Hb<7,2g/dl) Liberal – valor de corte mais elevado (Ex.: Hb<9,6g/dl)
Evidência limitada para recomedar um tipo de Tto Avaliação de sobrecarga de Fe ausência de dados
Gu et al. Cochrane Database Syst Rev, 2015; 10
Quelação em falências medulares
SMD sobrecarga de Fe relacionada a Epoese ineficaz Transfusão
Benefícios ds quelação não provados
Trial controlado TELESTO em andamento, 5 anos de seguimento (recrutamento fechado) (set2016) Objetivo: papel da quelação de Fe em morbidades
específicas e mortalidade na SMD
Steensma DP. Curr Hematol Malig Rep, 2011; 6:136
UNIFESP