eliezer 2015
Introdução à Química
Farmacêutica Medicinal
Introdução à Química
Farmacêutica Medicinal
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Eliezer J. BarreiroParte 1
http://www.evqfm.com.br
o FÁRMACO e o medicamento; DEFINIÇÃO de QUÍMICAMedicinal; o berço da Química Medicinal = Ernest forneau; a linha do TeMPO daQuímica Medicinal; Como nascem os fármacos? Os fármacos sintéticos; inovaçõesterapêuticas; O PROCESSO de descoberta/invenção de NOVOS fármacos; suainterdisciplinaridade; AS RAZÕES moleculares da ação dos Fármacos; PARADIGMAde Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; as Moléculas pioneiras;ALCALOALCALOALCALOALCALOIDESIDESIDESIDES; MORFINA; STREPTEASE molecular; Fleming; Ernest Chain;
Howard FLOREY = penicilina; A relação estrutura química e a atividade; bentSamuelsson; Sune bergstron; John VANE = AAS; dissecação molecular; TIPOS deinterações FÁRMACOS-biorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptores; CARACTERÍSTICASCARACTERÍSTICASCARACTERÍSTICASCARACTERÍSTICAS estruturais dos FÁRMACOS;
gruposgruposgruposgrupos funcionais; SIMILARIDADE MOLECULAR; efeitos conformacionais;quiralidade E os fármacos; tipos de isomeria; CONCEITO de conformação biativa; sutis
efeitos da ESTRUTURA na atividade: efeitoefeitoefeitoefeito-orto & METILA; sobre OS
biorreceptores; quantos são? GPCR; os ALFABETOS bioquímicos; As LIGAÇÕESfrágeis; ligações-H; TOPOGRAFIA 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICACOMPUTACIONAL; PDB; O ENCAIXE induzido; reconhecimento molecular =complementaridade; grupos & pontos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos;asasasas fasesfasesfasesfases DA ação dos FÁRMACOS: PD & PK; PlanejamentoPlanejamentoPlanejamentoPlanejamento RACIONAL:abordagem fisiológica; ETAPAS do desenvolvimento; Estratégias de desenhoMOLECULAR; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; série congênere; estratégias
ACADÊMICAS & industriais; FBDD; biososterismo; hibridação & simplificaçãomolecular; O FUTURO: FÁRMACOS do século 21; fÁRMACOS multi-alvos; Tinibes;epílogo; The end!
ácido acetilsalicílico
Fármaco…
…. & medicamento.
FormasFarmacêuticas
Princípio ativo
Farmoquímico
Pureza farmacopêica
Tecnologia Farmacêutica
IFA
IFA= insumofarmacêutico ativo
5
estuda os fatores moleculares relacionados ao
modo de ação dos fármacos,
incluindo a compreensão da relação
entre a estrutura química e a atividade (SAR),
além das propriedades que governam sua
absorção, distribuição,
metabolismo, eliminação (ADME)
e toxicidade.
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2011- ACS Award in Industrial Chemistry (ziprazidone)
“ ...medicinal chemists
today live in exciting times...
their work can have a beneficial effect on millions of
suffering patients – surely an important motivating
factor for any scientist...”
Joseph G. Lombardino & John A. Lowe, III
The Role of the Medicinal Chemist in Drug Discovery – Then and Now,
Nature Rev. Drug Disc. 2004, 3, 853.
O berço da Química MedicinalS to v a r s o l
C A S 9 7 -4 4 -9
Ernest Fourneau1872-1949
J-P Fourneau, Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française, Revue de l´Histoire de laPharmacie, 1987, 275, 335-355; A Oliverio, Daniel Bovet. 23 March 1907-8 April 1992, Biographical Memoirs ofFellows of the Royal Society 1994, 39, 60–26.
Institut Pasteur (1887)
1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique Institut Pasteur (Pierre Paul Emile Roux)
Sulfonamidas,anti-histamínicos.
1a publicação sobre SAR
Daniel Bovet 1907-1992
Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina
1957
AsO
OH
OH
NH
O
H3C
OH
Curare and Curare-like Agents.
Edunb, 1993
Biografia de Fourneau
Honoris Causa UFRJ, 18/08/1958
CON
F H
S Cl
N
CH3
NH
F
O
CH3
S
O
NH
CH3O
Cl
originalidade, inventividade, efetividade
N
CH3
NH
F
O
CH3
S
O
NH
CH3O
Cl
• Fármaco…– É uma substância orgânica (pureza > 98%) com propriedades
farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar, promover, manter ou preservar a Saúde;
– Com elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD);– Não tóxica (!); – Potente e com boa biodisponibilidade: ativo em baixas doses,
usado por via oral, se possível em dose-única ao dia;– Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):
• Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via oral: solubilidade, boa partição passiva biomembrana/água, peso molecular, ligações-H;
– Acessível sinteticamente em escala, a custos aceitáveis;– Protegido por patente para determinada(s) indicação(ões)
terapêutica(s);
• … as propriedades moleculares dos fármacos sãoobjeto do estudo da
O que é um fármaco ?
>> 85% do ar$enal terapêutico
$ão fármaco$ $intético$
= $ub$tância$ orgânica$
O mercado mundial foi de
US$ 901 bi em 2014!
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Inovações terapêuticas
ANVISA
O processo da descoberta de novo fármaco
Adaptado de J.G. Lombardino & J. A. Lowe III, 2004
ANVISA
O processo da descoberta de novo fármaco
Adaptado de J.G. Lombardino & J. A. Lowe III, 2004
Modelo Linear
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Nobel Prize,
Emil Fischer1852-1919
1902
macrobiomolécula
baseado no sítio dereconhecimento
SBDD
LBDD
Desenhobaseado no ligante/ análogo-ativo
micromolécula
Século XX
E. Fischer, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1890, 23, 799
Estratégias da
Química Medicinal
NovosFármacos
O paradigma de Fischer