INTOXICAÇÕES POR MEDICAMENTOS
EPIDEMIOLOGIA
- Responsável por:
. 27% das intoxicações no Brasil.
. 31% das intoxicações no CCI (Centro de Controle de
Intoxicações).
. 47% das intoxicações em crianças.
- Distribuição:
. Benzodiazepínicos (13%).
. Anticonvulsivantes (7%).
. Antidepressivos tricíclicos (6%).
BENZODIAZEPÍNICOS
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA: ◦ Sedativos, hipnóticos, anticonvulsivantes, ansiolíticos,
relaxantes musculares, coadjuvante anestésico, etc
MECANISMO DE AÇÃO: ◦ Sítio de ação principal: sistema nervoso central ◦ Potencializam a inibição neural mediada pelo ácido -
aminobutírico (GABA), aumentando a freqüência de abertura dos canais de cloro
◦ Uso continuado: tolerância e dependência
GABA
+ + + + + + + + + + + + - - -
Cl-
BZD
Cl-
- - - - - - - - - - -
BENZODIAZEPÍNICOS: TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO ◦ Bem absorvidos no tubo gastrintestinal◦ Concentração máxima plasma: de 30 min a 2 h
DISTRIBUIÇÃO◦ A maioria se liga fortemente a proteínas plasmáticas
(Diazepam - 98 a 99%); podem acumular-se na gordura
BIOTRANSFORMAÇÃO ◦ Hepática, P450 (oxidação) - subprodutos ativos e
inativos. ◦ Conjugação glicurônica - subprodutos inativos.
EXCREÇÃO◦ Principalmente pela via urinária, como subprodutos
conjugados inativos ou livres (cerca de 2% inalterados)
BENZODIAZEPÍNICOS: EFEITOS CLÍNICOS
Sonolência, letargia, sedação, ataxia, confusão mental, dificuldade de fala, hipotonia, hiporreflexia e amnésia.
Ritmo e freqüência cardíaca; diâmetro e reflexo pupilar permanecem normais na ausência de hipóxia.
Raramente há coma profundo e depressão grave de funções vitais: hipotensão, hipotermia e depressão respiratória.
Excitabilidade paradoxal: alguns pacientes podem apresentar reações caracterizadas por agitação, ansiedade, nervosismo, hostilidade, agressão.
INTOXICAÇÃO AGUDA
BENZODIAZEPÍNICOS: TRATAMENTO
Assistência respiratória e manutenção dos sinais vitais Descontaminação em casos de ingestão:
◦não induzir vômitos (efeitos iniciam em 30 minutos);◦paciente consciente administrar carvão ativado e catárticos;◦paciente inconsciente: lavagem gástrica com prévia intubação
nasotraqueal. Tratamento de suporte:
◦hipotensão: fluidos endovenosos, vasopressores se necessário;◦manter equilíbrio hidroeletrolítico;◦hiperexcitabilidade paradoxal: não usar barbitúricos – exacerba
o quadro ou prolonga a depressão;◦abstinência: doses decrescentes de diazepínico de curta
duração.
Antídoto: FLUMAZENIL - reverte sedação dos benzodiazepínicos com melhora dos efeitos respiratórios (Inibição competitiva com o complexo benzodiazepínico-GABA nos receptores do sistema nervoso central)
* NÃO substitui a assistência respiratória.
Barbitúricos: Fenobarbital
DOSE HIPNÓTICA:– Adultos: 100 – 200 mg (máx. 400-600 mg/dia)
– Crianças: 5 a 8 mg/kg
DOSE LETAL ESTIMADA:
– Fenobarbital: 5 a 10 g
DOSE TÓXICA:
– Adultos: 18 – 36 mg/kg– Crianças: 10 mg/kg
BARBITÚRICOS: DISPOSIÇÃO CINÉTICA
Principalmente no intestino delgado
ABSORÇÃOABSORÇÃO
Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídicoLigação protéica variável: 5 a 88%
Níveis na circulação fetal ~ plasma materno
DISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃO
Hepática – sistema enzimático microssomal
metabólitos inativos(25% do fenobarbital são eliminados “in natura“)
BIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃO
Principalmente renal
EXCREÇÃOEXCREÇÃO
BARBITÚRICOS – TOXICODINÂMICA
Potencializam os efeitos do GABA nos canais de cloro. Altas doses: ação GABA-mimética.
SISTEMA NERVOSO CENTRAL SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Depressão seletiva ganglionar, diminuem a excitação nicotínica produzida pelos ésteres da colina, levando à hipotensão.
SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
Deprimem o impulso respiratório e os mecanismos responsáveis pelo ritmo da respiração, mas afetam pouco os reflexos protetores.
SISTEMA RESPIRATÓRIOSISTEMA RESPIRATÓRIO
SISTEMA CARDIOVASCULARSISTEMA CARDIOVASCULAR
SISTEMA DIGESTIVOSISTEMA DIGESTIVODiminuem o tônus da musculatura trato gastrintestinal, retardando o seu esvaziamento.
Doses hipnóticas afetam pouco a função cardíaca e a pressão arterial.Doses altas: diminuem a contração do miocárdio e deprimem a musculatura dos vasos.
BARBITÚRICOS
Sonolência – ataxiaconfusão mental – linguagem
incompreensívelalterações visuais subjetivas
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
INTOXICAÇÃO LEVE
INTOXICAÇÃO LEVE
Sono profundo ou torporpouca manifestação espontânea
INTOXICAÇÃO MODERADA
INTOXICAÇÃO MODERADA
Pupilas: normais, mióticas ou midriáticas
freqüentemente se alteram: miose midríase
reflexo à luz preservado ou pupilas fixas
INTOXICAÇÃO GRAVE
COMA
INTOXICAÇÃO GRAVE
COMA
BARBITÚRICOS: TRATAMENTO GERAL
Suporte para condições vitais e respiratóriasCOMA
Infusão de aminas vasoativas se necessário
HIPOTENSÃO - CHOQUE
Medidas físicasHIPOTERMIA - HIPERTERMIA
Lavagem gástricacarvão ativadocatárticos
DESCONTAMINAÇÃO GI
BARBITÚRICOS: TRATAMENTO ESPECÍFICOALCALINIZAÇÃO DE URINA (bicarbonato de sódio)
Indicada para fármacos com baixa ligação protéica (até 50%),baixo pKa e reabsorção tubular lenta
(fenobarbital: pKa = 7,3 LP = 50% Vd = 1 L/kg)
PARACETAMOL
N – acetil – p – aminofenol; paracetamol ou acetaminofeno
CARACTERÍSTICAS E USOS
P - aminofenol Paracetamol
Acetilação
Ácido acéticoanidrido acético
– USOS: Analgésico, antipirético, antiinflamatório
– DOSE TERAPÊUTICA: Adultos: 0,5 – 1,0 g VO, 4/4 ou 6/6 h. Máximo: 4
g/dia Crianças: 10 – 15 mg / kg / dose VO, 4/4 ou 6/6 h
PARACETAMOL: TOXICIDADE
USO TERAPÊUTICO: Efeitos nocivos raros
DOSES EXCESSIVAS Hepatotóxico e nefrotóxico
DOSES TÓXICAS: Adultos: 6 – 7,5 g Dano hepático após consumo diário de 5g Crianças: > 150 mg/kg de peso (> 200 mg/kg em
crianças até 6 anos) Óbitos: 15 g
PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO
Gastrintestinal rápida e quase completa Biodisponibilidade oral: 88%
DISTRIBUIÇÃO LP insignificante em doses de até 60 ng/mL
Em intoxicações agudas: LP = 20 – 50%
MEIA VIDA
T ½: 1 a 4 h em dose terapêutica 2,9 h na intoxicação sem dano hepático
7,6 h na intoxicação com dano hepático Tempo até o efeito máximo: 1 a 3 h Tempo de concentração máxima: 0,5 a 2 h
PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA
BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO
Fígado Rins
Ácido. glicurônico (60%)
Sulfato (30%)
Cisteína (3%)
Bioativação CIT. P 450 (4%)
90 – 100%conjugadosem 24 h
NAPQINAPQI GSHGSH
PARACETAMOL:TOXICODINÂMICA
EFEITO TERAPÊUTICO: Inibe a síntese de prostaglandinas no sistema
nervoso central e na periferia através da inibição da ciclo-oxigenase
Intensifica a ação do ADH pela inibição da síntese renal de prostaglandinas
O subproduto obtido através do sistema P450 oxidase é hepatotóxico (N-acetil-benzoquinoneimina - NAPQI)
NAPQI reage com os grupamentos ─SH da glutationa (GSH), produzindo o ácido mercaptúrico-cisteína
Em superdosagem, a produção do NAPQI excede a capacidade de conjugação com GSH (70%) e o NAPQI reage diretamente com as macromoléculas hepáticas, as proteínas tiólicas (PSH) (ligação covalente)
Oxidação de PSH e tióis não protéicos peroxidação lipídica e distúrbio da homeostase do íon cálcio intracelular (morte celular)
PARACETAMOL: TOXICODINÂMICA
FASE 1 (30 min a 24 h)
Sintomatologia inespecífica Anorexia, náusea, vômitos, palidez e diaforese Mal estar geral
FASE 2 (24 a 72 h)
Sintomatologia mais evidente e alterações laboratoriais
Dor no hipocôndrio direito Elevação de enzimas hepáticas e bilirrubinas Prolongamento do tempo de protrombina (TP) Trombocitopenia Função renal começa a alterar Manifestações cardíacas – morte súbita (?)
PARACETAMOL: CLÍNICA
FASE 3 (72 a 96 h) CARACTERIZADA PELAS SEQUELAS DA LESÃO HEPÁTICA
Alteração da coagulação sanguínea Icterícia, náusea e vômitos Insuficiência renal Alterações cardíacas Encefalopatia hepática Anúria Coma ÓBITO
FASE 4 (4 dias a 2 semanas)
DANO REVERSÍVEL RECUPERAÇÃO COMPLETA
PARACETAMOL: CLÍNICA
Nível de PC na 4ª hora pós-ingestão
PARACETAMOL - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Nomograma de Rumack – Matthew
Outras análises necessárias:
avaliação hepática, renal e hematológica
NOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEWNOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEW
concentrações terapêuticas de 10 – 20 µg/mL em 4 h
dano hepático mínimo ou ausente: 120 µg/mL em 4 h ou 30 µg/mL em 12 h
concentrações tóxicas/letais: 300 µg/mL em 4 h ou
45 µg/mL em 15 h
Se a relação nível de paracetamol / tempo indicar hepatotoxicidade: MANTER O PACIENTE INTERNADO
PARACETAMOLNÍVEIS DE PARACETAMOL NO PLASMA (NP)
DIMINUIR A EXPOSIÇÃO AO PC
– esvaziamento gástrico – lavagem gástrica– carvão ativado
PROTEGER O HEPATOCITO DA LESÃO PELO NAPQI: administração de N-acetilcisteína
REMOÇÃO EXTRACORPÓREA DO PC
– hemodiálise
PARACETAMOL - TRATAMENTO
N-ACETILCISTEÍNA - FLUIMUCIL®
MECANISMO DE AÇÃO Precursor de GSH: aumenta a síntese de
GSH hepática Doador de grupo sulfidrila: substituto de
GSH
ADMINISTRAÇÃO Níveis de paracetamol acima da linha de
toxicidade Maior benefício se iniciado até 8 h da exposição Casos graves: administrar o antídoto mesmo
depois de 24 h de evolução
PARACETAMOL: ANTÍDOTOPARACETAMOL: ANTÍDOTO
SALICILATOS USOS
Propriedades analgésicas, antitérmicas, antiinflamatórias– Inibe a agregação plaquetária
MECANISMOS DE AÇÃO – Inativação irreversível da enzima cicloxigenase– Inibição de prostaglandinas e tromboxanos– Pg estimulam fibras nociceptoras e diminuem o limiar
para dor, além de atuar junto a outras substâncias relacionadas a dor
– Inibe a formação de TxA2 efeito anti-agregante
SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO Difusão passiva no estômago e intestino delgado
alto Fatores limitantes: pH, alimentos e problemas
gástricos
PICO PLASMÁTICO: 0,5 a 2 h (dose única)
MEIA-VIDA AAS: 15 - 20 min (depois é encontrado como
salicilato)
SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA
DISTRIBUIÇÃO Todos os tecidos e líquidos Associação com lipoproteínas: 50 a 90%
»Concentração até 100 g/mL – LP 90%»Concentração acima 400 g/mL – LP 50%»Hipoalbuminemia – do fármaco livre e possível
intoxicação
BIOTRANSFORMAÇÃO Hidrolisados a ácido salicílico por esterases plasmáticas
e de outros tecidos por enzimas do retículo endoplasmático hepático e mitocôndrias
Posteriormente, o ácido salicílico sofre conjugação:»Com glicina ácido salicilúrico (75%)»Com ácido glicurônico salicilfenólico (10%) e
acilglicurônico (5%)
SALICILATOS - TOXICOCINÉTICA
EXCREÇÃO
Dependente do pH e dose absorvida
» urina alcalina (pH 8,0 80% de salicilato livre
» urina ácida (pH 4,0 10% de salicilato livre
dose maior excreção de fármaco livre
Dependente de associação com fármacos que se ligam à albumina
ESTÍMULO DIRETO DO CENTRO RESPIRATÓRIOHiperventilação (hiperpnéia e taquipnéia) alcalose
respiratória Como mecanismo compensatório, excreção renal de
bicarbonato Altas doses acidose respiratória
SALICILATOS - TOXICODINÂMICA
AUMENTO DO METABOLISMO LIPÍDICO Produção de corpos cetônicos, ácido beta-
hidroxibutírico, ácido acetoacético e acetona Produção de ácido láctico e pirúvico Estímulo da excreção renal de bicarbonato Acidose metabólica
ALTERAÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA tempo de protrombina e de sangramento a adesividade e o número de plaquetas Hipofibrinogenemia
Dose Ingerida (mg/Kg) Severidade estimada
> 150 Não são esperadas reações tóxicas
150 - 200 Intoxicação leve
200 - 300 Intoxicação moderada
300 - 500 Intoxicação grave
> 500 mg ou 20 a 30 g em adultos
Dose tóxica letal
SALICILATOS – DOSE / CLÍNICA
>>
SALICILATOS - EFEITOS CLÍNICOS
INTOXICAÇÃO AGUDACrianças de menos de 3 anos são especialmente suscetíveis aos salicilatos e a ingestão moderada requer hospitalização
INTOXICAÇÃO CRÔNICA (salicilismo) Apresentação clínica inespecífica:
Confusão, desidratação e acidose metabólica podem ser atribuídos a septicemia, pneumonia ou gastrenterite
Em idosos: febre, desorientação, diminuição da acuidade auditiva, queda, agitação, alucinação, alteração aguda do estado mental, letargia, déficit de memória, incapacidade de cuidar de si próprio
Edema cerebral e pulmonar são mais comuns na intoxicação aguda
Dosagem sérica de salicilatos após 6 h da ingestão: Nomograma de DONE
Gasometria arterial e pH urinário
Glicemia
Uréia, creatinina e eletrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+ e Cl-)
Hemograma completo com dosagem de plaquetas
Coagulograma completo
SALICILATOS - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
NOMOGRAMA DE DONE
Adaptado de Done A.K -Salicylate intoxication: significance of measurement of salicylate in blood in cases of acute ingestion. Pediatrics, v. 26, p. 800.
SALICILATOS - TRATAMENTO
MEDIDAS GERAIS DE DESCONTAMINAÇÃO Lavagem gástrica e/ou carvão ativado até 1 h da
ingestão Ingestão maciça: carvão ativado em doses repetidas
TRATAMENTO DE SUPORTE Manter vias aéreas livres e assistência ventilatória Tratar coma, convulsões e hipertermia Tratar acidose metabólica com carbonato de cálcio
IV, mantendo o pH sangüíneo em 7,45 Repor fluidos/eletrólitos c/ cuidado: edema
pulmonar Lesões gástricas bloqueadores H2
ANTÍDOTOS: não há antídoto específico
SALICILATOS - REMOÇÃO EXTRACORPÓREA
Alcalinização urinária: tratamento obrigatório!
Hemodiálise é efetiva inclusive na correção de distúrbios do equilíbrio acido - básico e de fluidos
Carvão ativado em doses repetidas reduz a meia-vida plasmática do AAS, mas de forma não tão rápida quanto a hemodiálise