GENÉTICA E
CÂNCER
ESTIMATIVA DO CÂNCER NO BRASIL
É a segunda maior causa de morte por doenças(Fonte: Instituto Nacional do Câncer - INCA)
Óbitos ~10%
596.070
(2016)
Homens Mulheres
49% 51%
ESTIMATIVA DO CÂNCER NO BRASIL
Estimativas para o ano
2016 de número de
casos em homens,
segundo localização
primária(Fonte: Instituto Nacional do Câncer -
INCA)
Estimativas para o ano
2016 de número de casos
em mulheres, segundo
localização primária(Fonte: Instituto Nacional do Câncer -
INCA)
ESTIMATIVA DO CÂNCER NO BRASIL
ESTIMATIVA DO CÂNCER NO BRASIL
Tipos mais prevalentes de câncer derivados de
populações de células que se dividem ativamente:
células epiteliais no intestino, nos pulmões ou na
glândula prostática
Tipos mais raros populações celulares que
tipicamente não se dividem: células diferenciadas
musculares ou nervosas
•TÉCNICAS GENÉTICA MOLECULAR:
1) células cancerosas podem ser obtidas para estudo removendo-se o tumor e com
nutrientes apropriados podem ser cultivadas in vitro
2) células cancerosas também podem ser derivadas de células normais tratando-as
com agentes que induzem câncer (carcinogênicos: radiação, substâncias químicas e
vírus)
•Característica das células cancerosas crescimento
desregulado-células normais in vitro: única camada de células na superfície do meio de cultura
-células cancerosas in vitro: crescem umas por cima das outras, acumulando-se na
superfície do meio de cultura para formar massas (não respondem a sinais
químicos que inibem divisão celular e não podem formar associações estáveis com
células vizinhas)
O Que é o Câncer?Latim cancer : caranguejo
É um conjunto de mais de 100 doenças que têm em
comum a proliferação desordenada (maligno) de células
que invadem os tecidos e órgãos espalhando-se
(metástase) para outras regiões do corpo.
Etiologia muito discutida: notória a participação de fatores
genéticos pode haver influência ambiental
MULTIFATORIAL
Células normais: regulação muito precisa do
seu crescimento• órgãos aumentam até seu desenvolvimento adequado e então
param de crescer
• pele e outros epitélios: equilíbrio dinâmico (substituição das
células mortas da superfície por células novas)
Células que escapam do processo
regulador divisão descontrolada
NEOPLASIA
►NEOPLASIA: acúmulo anormal de células
desequilíbrio entre proliferação e morte celular
►Tumor: neoplasia maligna ou benigna.
1) Tumor benigno: massa localizada de células com taxa de proliferação
aumentada, se assemelha ao tecido adjacente. Crescimento lento. Não se
disseminam entre tecidos adjacentes podem causar problemas por
pressão mecânica.
2) Tumor maligno: maior taxa de proliferação do que o benigno
(crescimento ilimitado), diferenciação morfológica variável, capacidade de
invasão no tecido normal e metastatização (células neoplásicas na corrente
sanguínea que atingem outros órgãos, onde podem formar novo foco).
METÁSTASE
ADENOMA
nome genérico dado
aos tumores
benignos
ADENOCARCINOMA
câncer de pele
CARACTERÍSTICAS DE CÉLULAS
CANCEROSAS:
1) Crescimento e multiplicação descontrolados
2) Alterações morfológicas (menos adesivas,
membrana mais fluida)
3) Perda de inibição por contato (formação de
várias camadas celulares)
4) Perda de afinidade celular específica (células
normais possuem adesão preferencial entre
células com características semelhantes)
5) Propriedades imunológicas diferentes
6) Desdiferenciação (células menos
especializadas)
7) Invasividade (secretam substâncias químicas
que cortam caminho pelo tecido normal)
8) Maior captação de glicose
Câncer invasivo: células adquirem
estas 6 capacitações básicas
• Independência de sinais de crescimento externos
• Insensibilidade a sinais de anticrescimento externos
• Habilidade em evitar apoptose
• Habilidade de replicação indefinida
• Desencadeamento de angiogênese (induz
crescimento de vasos) e vascularização
• Habilidade de invasão de tecidos e estabelecimento
de novos tumores
Os tumores necessitam de recrutamento de vasos
para aumentar em massa:
-ausência de aporte sanguíneo tumor cresce até 106
células (2 mm diâmetro) – divisão de células da parte
externa da massa é equilibrada pela morte das células no
centro do tumor, devido ao fornecimento inadequado de
nutrientes
-angiogênese: formação de vasos para nutrição do
tumor e facilita processo de metástase
CÂNCER É
FUNDAMENTALMENTE
UMA DOENÇA
GENÉTICA!!!!!!
Todo câncer resulta em mutações no
DNA genes que controlam a
proliferação e morte celular
Aspectos genéticos do câncer:
• Embora raros, podem ter herança mendeliana (xeroderma
pigmentoso: autossômico recessivo)
• Predisposição familiar (sem indicação de transmissão
monogênica)
• Vários tipos de cânceres associados a anomalias cromossômicas
• Alguns tipos por defeitos no reparo do DNA (xeroderma
pigmentoso)
• Fatores genéticos parecem ter maior influência em cânceres de
aparecimento precoce
• Importância de fatores ambientais predisponentes: radiações,
tabaco, álcool, arsênio, corantes alimentícios
– Agentes químicos se ligam ao DNA ou causam danos à essa molécula
Lesão do DNA
Hereditária(linhagem
germinativa)
Adquirida (1 célula
somática)
BASE GENÉTICAAcúmulo de mutações
Transmitida da célula às suas descendentes
Câncer familiar
a) Uma mutação dominante
b) Duas mutações recessivas
Herdável: está presente em todas as células, mas só
se desenvolve se ocorrer uma segunda mutação
somática em qualquer célula do corpo
Câncer esporádico
Familiar
Esporádico
BASE GENÉTICAEvolução clonal
Aaaa
AA
Aaaa
• Muitos anos são necessários para acumular múltiplas mutações para formar um
tumor maior parte dos cânceres se desenvolve na idade adulta
• Várias mutações são necessárias para converter a célula normal do corpo em
uma célula maligna
• 1 célula sofre 1ª mutação: confere vantagem
de crescimento
• 1 célula da progênie sofre 2ª mutação:
permite um crescimento mais descontrolado
(formação de tumor benigno)
• 1 célula do tumor sofre 3ª mutação: permite
crescimento livre de outras células
• 4ª mutação: permite que uma célula escape
para a corrente sanguínea – metástase
Câncer: progride por acúmulo adicional de danos genéticos mutações
de genes que controlam a proliferação celular e reparo do DNA
• Uma única mutação, muitas vezes, não é o suficiente para
formação de um tumor.
• Agentes químicos produzem mudanças locais, radiações
ionizantes podem produzir mudanças nos cromossomos
(quebras e translocações) e os vírus introduzem DNA
estranho na célula.
• Em média, de 6 a 7 mutações sucessivas são necessárias
para converter um célula epitelial normal em um carcinoma
invasivo
• Uma mutação inicial aumenta a probabilidade de uma célula
adquirir mutações subsequentes
-maioria das células cancerosas perde sistemas de reparo ao
DNA devido às mutações, o que explica o grande número de mutações
adicionais no genoma
• Micro-ambiente mais comum para célula tumoral: células
inflamatórias com frequência o câncer surge em locais de
ferimento ou infecção crônica.
• 20% cânceres: relacionados às infecções crônicas
-infecção persistente de Helycobacter pylori: associado à câncer
gástrico.
• Células do sistema imune migram para locais de lesão
fatores de crescimento promovem melhora e reconstrução da
matriz contribuem para estabelecimento e crescimento do
tumor
EVOLUÇÃO DO CÂNCER
Fenótipo
Normal
Genótipo
Wild-type
Mutação no gene APC
Displasia
Adenoma primário(Displasia suave)
Adenoma intermediário(Displasia moderada)
Adenoma tardio(Displasia grave)
Carcinoma invasivo(câncer de colon)
Metástase
Mutação no gene K-ras
Mutação no gene DCC
Mutação no gene P53
Mutações adicionais
• Os cânceres diferem de acordo com o tipo celular
de onde foram originados
1) Carcinoma = originam de tecido epitelial
2) Sarcoma = osso, músculo, tecido conjuntivo, sistema
nervoso
3) Leucemias = Células do sistema hematopoiético
•A maioria dos tumores se origina de uma única célula.
•Quando os tumores são detectados já existem mais de 1
bilhão de células tumorais.
Câncer
Lesão gênica
Causas?
Hereditária
Vírus
Agentes químicos
Irradiações
CONSIDERAÇÕES GERAISO câncer como uma doença genética
Câncer e ciclo celular
• Ciclo celular: crescimento, síntese DNA e divisão
• Evolução no ciclo celular: integração de sinais químicos específicos e
respostas precisas a estes sinais
-sinais incorretamente percebidos ou célula não responsiva a sinais
célula pode se tornar cancerosa
• Pontos de controle (checkpoints): G1, S, G2 e M pára progressão de
ciclo até que problema (síntese DNA ou reparo) seja resolvido
• 2 proteínas importantes:
-CDK: regulam atividades de outras proteínas do ciclo transferindo grupos fosfato
para elas (desde que ligadas às ciclinas) ativação
-ciclinas: se ligam à CDK para que estas possam fosforilar outras proteínas
•START (em G1): importante ponto verificação, célula recebe sinais externos
e internos para determinar quando deve prosseguir à fase S CDK/ciclinas-Célula ativada por CDK/ciclina passa START replicação DNA
-problemas em G1: proteínas inibitórias detectam problemas em G1 (DNA danificado ou
baixos nutrientes na célula) e inibem CDK/ciclina não entrada em fase S
•Células tumorais: pontos de checagem
alterados defeitos genéticos
1) mutação em genes que codificam CDK ou
ciclina
2) mutação em genes que codificam proteínas
que respondem ao complexo CDK/ciclina
Controla entrada na
fase S
Células normais são programadas
para fazer pausa em START
garante que reparo ao DNA seja
completo antes da replicação
Câncer e morte celular programada
• Células supérfluas podem ser descartadas câncer envolve acúmulo de
células indesejadas
• Morte celular (apoptose) importante para evitar ocorrência de câncer
-Eventos que ativam morte celular não são completamente conhecidos
• CASPASES função na morte celular
-removem partes de outras proteínas cortando as ligações peptídicas
(proteínas ficam inativadas)
-células perdem integridade e começam encolher englobadas por
fagócitos e destruição
-mecanismo de apoptose mutado: célula que deveria ser morta sobrevive e
prolifera câncer
Telômeros X Câncer• Telômeros: pontas dos cromossomos, proteção contra quebras
repetição das sequências “TTAGGG”
• Repetições perdidas à medida que a célula amadurece (15-40 nts por
divisão celular) quanto mais especializada a célula, mais curtos
são seus telômeros (cromossomos da pele têm telômeros bem curtos)
• Cromossomos em gametas (espermatozoides e óvulos) têm telômeros
longos devem conservar capacidade de se dividir muitas vezes
• Telomerase: enzima que conserva telômero nos gametas (move-se
ao longo do cromossomo adicionando nts)
• Células normais telomerase desligada e telômeros diminuem
parada na divisão celular, quando atingem tamanho adequado
• Células cancerosas atividade da telomerase retomada
telômeros ampliados levando a divisão celular mais rápida quanto
maiores os telômeros, mais avançada está a doença
-expressão da telomerase – células tumoral torna-se imortal / inibidores
específicos foram sugeridos como agentes terapêuticos
A perda do controle
do tamanho do
telômero pode
contribuir para causar
câncer
GENÉTICA
MOLECULAR DO
CÂNCER
Oncogenes
X
Genes Supressores De Tumor
Oncogenes► PROTO-ONCOGENE: controlam crescimento,
proliferação e diferenciação celular FUNÇÃO NORMAL
NA CÉLULA.
Causas?
Hereditária
Vírus
Agentes químicos
Irradiações
Mutações pontuais
•Proto-oncogene ativado
•proliferação anormal das células
ou inibição de apoptose
•formação do tumor
PROTO-
ONCOGENEONCOGENE
• A maioria atua como MUTAÇÃO DOMINANTE de ganho de
função 1 único alelo mutante é dominante em sua capacidade
de causar câncer
• Poucos oncogenes herdados em câncer hereditário maioria
originada por mutação somática (durante divisões celulares)
• Um proto-oncogene pode ser transformado em oncogenepor vários mecanismos:
1) mutação de ponto
2) amplificação gênica
3) rearranjo cromossômico
4) por ativação retroviral
ONCOGENES
1) POR MUTAÇÃO PONTUAL
Proto-oncogene RAS: -única substituição de base: GGC GTC
-provoca ativação constitutiva do oncogene
-codifica proteínas de sinalização intracelular, que promove progressão no ciclo
celular: ativação/inibição de moléculas quando ligadas ao GTP
-carcinoma de bexiga, pulmões, cólon, mamas, próstata
Estimula crescimento de linhagem celular
continuamente
Atividade
normal de
Ras
Mutação
em Ras
2) POR AMPLIFICAÇÃO GÊNICA•Aumenta o número de cópias dos proto-oncogenes 50 a 100X super
expressão dos produtos
•existência de múltiplas cópias de um proto-oncogene, potencializando a
sua função
•Segmentos DNA amplificados: regiões altamente coradas (10% tumores
em estágios tardios)
•Duplos diminutos (cromossomo miniatura extra): pequenos fragmentos
cromossômicos acêntricos derivadas de regiões amplificadas
3) POR TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA
• alteração cromossômica leva a super expressão de um proto-oncogene
ou a formação de um gene quimérico produz proteínas de fusão
quimérica.
Linfoma De Burkitt t(8;14): -tumor de células B (afeta
as células dos gânglios
linfáticos - leucócitos
produtores de anticorpos)
-oncogene myc sob
influência de elementos
regulatórios que garantem
alta expressão de genes de
imunoglobulinas em células
B produtoras de anticorpos
-Desregulação de myc
super ativação
(crescimento celular
descontrolado)
Linfoma De Burkitt t(8;14)
3) POR TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA
Leucemia mielóide
crônica t(9;22)
Proteína quimérica
BCR/ABL
• oncogene ABL: ciclo celular (tirosina-
quinase: fosforilação de proteínas)
•BCR: função desconhecida
•BCR/ABL: se translocação ocorrer em
célula hematopoiética - proliferação
descontrolada dos leucócitos
•Liberação de células imaturas de medula
•Progressão: 50-80% pacientes com
alterações cromossômicas adicionais
•LEUCEMIA
Cromossomo
Philadelphia
Mapa da fusão gênica BCR-ABL em
Leucemia Mielóide Crônica. (Forma-se
um DNA quimérico que dará origem a
uma proteína quimérica de 210 kDa).
Marcações:
BCR 22
ABL 9
Philadelphia
BCR - ABL
Ativação da
mitose
Adesividade
alterada
Inibição da
apoptose
Fenótipo maligno
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICAt(9;22)(q34;q11)
•Reconhecimento da base molecular de
LMC: desenvolvimento de inibidor
específico de tirosina-quinase Bcr/Abl –
se liga ao sítio ativo de Abl
-MESILATO DE
IMATINIBE
•85% pacientes com resposta positiva
desaparecimento t(9;22)
•Transplante como única terapia curativa
•Sucesso de mesilato de imatinibe
limitou população de pacientes aos quais
transplantes é oferecido
4) POR ATIVAÇÃO RETROVIRAL
Alguns vírus levam genes que podem gerar tumores em animais
oncogenes
Retrovírus (vírus com RNA como material genético, com capacidade de
converter RNA em DNA): inserção dos seus genes na célula do hospedeiro
Peyton Rous em 1910: descobriu 1° vírus indutor de tumor no tecido
conjuntivo de galinhas sarcoma de Rous
Em uma novo ciclo viral, este oncogene pode ser inserido em uma nova
célula.
Cada oncogene viral codifica uma proteína que pode desempenhar papel
em regular expressão de genes celulares, incluindo os envolvidos no
processo de crescimento e divisão