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Farmacogenética Farmacogenômica
A promessa da medicia personalizada
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Farmacogenética
Estudo de como as diferenças genéticas de um único gene influenciam a variabilidade da resposta aos medicamentos. (eficácia e toxicidade)
Farmacogenômica
Estudo de como as diferenças genéticas de múltiplos genes (genoma) influenciam a variabilidade da resposta aos medicamentos. (eficácia e toxicidade)
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O Conceito de Farmacogenética
Pharmacogenomics: Challenges and Opportunities - © 2006 American College of Physicians - Ann Intern Med. 2006;145:749-757.
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Potencial da FarmacogenômicaPacientes com o mesmo diagnóstico
1
2 Respondedores ou não predispostos a toxicidade
Não respondedores ou resp. tóxicos
Tratamento com droga alternativa ou dose alternativa
Trat. com droga e dose convencionais
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O Fundamento de Farmacogenômica: Diferenças no código genético entre as pessoas
Mutação: diferença no código de DNA que ocorre em menos de 1% da população
Frequentemente associada com doenças raras.
- fibrose cística, anemia falciforme, doença de Huntington
Polimorfismo: diferença do código de DNA que ocorre em mais de 1% da população
Um polimorfismo único é menos provável de ser a principal causa de uma doença.
Polimorfismos muitas vezes não têm impacto visível na clínica
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Distribuição Normal
Fre
quên
cia
Fre
quên
cia
AtividadeAtividade
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Distribuição Polimórfica
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Eficácia
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• 56% das drogas que causam EC são metabolizados por enzimas de fase I (altamente polimórfica, dos quais 86% são P450 CYP.
• Apenas 20% dos fármacos associados com EC são substratos para as enzimas não polimórficas.
• EC causam ~100 000 mortes / ano nos EUA.• Até 7% de todas as internações hospitalares no
Reino Unido e Suécia são devido aos EC.• Os EC custam a sociedade americana 100 bilhões
dólares.
Reações Adversas – Efeitos Colaterais
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Alvos do medicamento
Transporta-dores
Enzimas metabolisadoras
Farmacodinâmica Farmacocinética
Variabilidade na eficácia ou toxicidade
Farmacogenética
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FarmacogenômicaFarmacogenômica
Afinidade do receptor Afinidade do receptor pela drogapela drogaAfinidade do receptor Afinidade do receptor pela drogapela droga
Droga atuando em produtos gênicosDroga atuando em produtos gênicosDroga atuando em produtos gênicosDroga atuando em produtos gênicos
ExcreçãoExcreçãoExcreçãoExcreçãoDistribuiçãoDistribuiçãoDistribuiçãoDistribuição
AbsorçãoAbsorçãoAbsorçãoAbsorção
Farmagenômica
Curr Probl Cardiol, May 2003
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Polimorfismos Genéticos
Farmacocinética Farmacodinâmica
•Transportadores•Ligação em proteínas plasmáticas•Metabolismo
•Receptores•Canal de íons•Enzimas•Anticorpos
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Reações de fase I e fase II
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Vias de metabolismo das drogas
Fase I: oxidação
redução
hidrólise
Fase II: glucuronidação (hidrosol.)
sulfatação (hidrosol.)
acetilação
metilação
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Reações de Fase I
Converte os xenobióticos a um produto mais polar (hidrosolúvel) e ou mais reativo por expor ou inserir um grupo polar como: radical hidroxila entre outros.Pode ativar drogas.
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Reações de Fase II
Aumenta a solubilidade por conjugação da molécula do xenobiótico com radicais tais como glucuronato, sulfato, acetato, glutationa, glicina e grupos metila. Costumam ser reações mais rápidas.Na sua maioria são reações para excreção não para ativação.
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Polimorfismos no metabolismo
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Enzimas do Citocromo P450 (CYP450)
• Sistema enzimático mais importante.• Biosíntese e degradação de compostos
endógenos ( esteróides, lipídios, vitaminas)• Degradação de compostos exógenos (dieta,
ambiente, medicação)• Altamente polimórfica.
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UDP-GLUCURONOSILTRANSFERASEPrevine o acúmulo de compostos lipofílicos e inicia a sua eliminação por meios mais hidrofilicos.Conjuga o radical hidrofílico glucurônico do UDPGADuas famílias: UGT1A1 e UGT2A/ 2BMembros do UGT1A são todos codificados pelo mesmo locus gênico.UGT2 são codificados por diversos genes duplicados.
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Tamoxifeno
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Câncer de Mama
É o mais comum entre as mulheres.Fatores de risco:- História Familiar- Nuliparidade- Menarca precoce- Envelhecimento- Histórico pessoalImpactos: -12% irão sofrer da doença.-3.5% irão morrer desse tipo de câncer.
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TAMOXIFENO
• Seletivo para o receptor de estrógeno
• Atua como anti-estrógeno no tecido mamário – agonista.
• Dose: 20mg/dia por 5 anos.
Tratamento do cancer hormônio dependente
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Perfil TAMOXIFENO
CYP2D6
ER
MTHFR
Leiden
Protrombina
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1. Gene Citocromo P450 2D6. Ativação da droga
2. Gene Receptor de Estrógeno (RE-Pvu e RE-Xba) – A presença destes polimorfismos no gene RE está associada com a menor disponibilidade de sua enzima, podendo estar associada com a absorção do Tamoxifeno.
3. Gene Metilenotetrahidrofolato Redutase (Ala222Val) – A presença do polimorfismo no gene MTHFR está associada com baixos níveis de folato, o que pode modificar a resposta tumoral ao tratamento com Tamoxifeno, uma vez que a atividade da droga é depende da interação com o metabolismo do folato.
4. Gene Fator V de Leiden (Arg506Gln) – A ocorrência deste polimorfismo está associada com o aumento do risco para trombose. Entretanto, o impacto desse risco pode diferir, dependendo da idade, consumo de certos medicamentos, hormônios, estilo de vida, etc.
5. Gene Protrombina (G20210A) – A presença do polimorfismo pode estar relacionada ao risco de embolia pulmonar e trombose venosa cerebral, sendo que alguns estudos sugerem também o risco de trombose arterial.
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Farmacogenética
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ESR1, ESR2
Perda do exon 5 = ERd5 Receptor mutado Não é reconhecido pelo tamoxifeno
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Alelo Normal
CYP2D6*1 enzima com atividade catalítica
Alelos mutantes
CYP2D6*2, *33,*35 NormalCYP2D6*4, *10 ReduzidoCYP2D6*3, *5, *6 Não funcionalCYP2D6 2X, Aumentada
CYP2D6
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Outras drogas alternativas
Anti-estrogênica de segunda geraçãoA.Não esteroidal: Raloxifeno.
Similar ao tamoxifeno.B. Esteroidal: Antiestrôgeno puro (goserelina).
Reduz os efeitos colaterais do tamoxifeno e aumenta a eficácia.
Segunda escolha.
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Outras drogas alternativas
Inibidores de aromataseo O Mais usado: anastrozol, letrozol,
formestano.o Ação: supressão química
o Bloqueia a síntese de estrógenos.o Pós-menopausa.
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5FU
DPD
TS
MTHFR
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Irinotecano
UGT
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platinas
GST
ERCC
XRCC
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metrotexato
MTHFR
TS
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raloxifeno
UGT
ER
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Inibidores de aromatase
CYP19A1
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Futuro da Farmacogenetica Farmacogenômica
SNP
……. G G T A A C T G …………. G G C A A C T G …...
Existe cerca de 3milhões de SNPs atualmente conhecidos
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Pcts com eficácia em clinical trials
Pcts sem eficácia em clinical trials
Preditivo de eficácia
Preditivo de não eficácia